癌痛治疗我们该何去何从课件

1、癌症疼痛的机制肿瘤本身引起的疼痛：癌症治疗导致的疼痛完全与癌症无关的疼痛癌症疼痛的机制肿瘤本身引起的疼痛：癌症疼痛的评估治疗前评估治疗中评估治疗后评估癌症疼痛的评估治疗前评估疼痛记忆评测卡疼痛记忆评测卡治疗计划开始使用提出的三阶梯方法，可以有效控制，随后定时使用麻醉或非麻醉药物神经阻滞法低温疗法破坏神经性阻滞各种轴索刺激装置的置入外科姑息治疗放射治疗理疗心理学治疗镇痛药物辅助应用临终关怀治疗计划开始使用提出的三阶梯方法，可以有效口服吗啡的地位(1)是WHO推荐的重度癌症疼痛的首选药物吗啡有多种给药方式：口服、静脉注射、皮下注射、脊髓硬膜外给药、直肠给药等现有的循证研究提示：应用口服吗啡治疗中重

2、度癌痛，其中70%-90%的患者可以达到理想镇痛口服吗啡的地位(1)是WHO推荐的重度癌症疼痛的首选药物口服吗啡的地位(2)根据世界卫生组织（WHO）制定的指南，吗啡是治疗中到重度癌性疼痛的强效阿片类药物，并且是其他新镇痛药疗效对比的金标准。World Health Organisation. Cancer pain relief. 2nd ed. Geneva, Switzerland: World Health Organisation, 1996.McQuay H. Opioids in pain management. Review 29 refs. Lancet 1999;353(9

3、171):22292232.口服吗啡的地位(2)根据世界卫生组织（WHO）制定的指南，吗癌症疼痛治疗应遵循的几个原则口服给药按阶梯给药：阿斯匹林可待因吗啡按时给药，而不是按需给药剂量个体化注意具体细节癌症疼痛治疗应遵循的几个原则口服给药口服吗啡应注意的几项原则初始剂量要个体化合理滴定剂量按时给药而不是按需给药剂量需要增加时，其幅度为整片吞服，不可粉碎口服口服吗啡应注意的几项原则初始剂量要个体化控释吗啡的初始剂量及合适规格开始时q12h*所需剂量60mg60-120mg120-300mg有些病人需要或喜欢每8小时服用一次，所以也可将日 总剂量除以3，按每8小时服用。开始时美施康定的调整剂量 用1

4、mg用30mg用mg控释吗啡的初始剂量及合适规格开始时q12h*开始时美施康定的推荐逐级滴定推荐逐级滴定美施康定有效的每日服用剂量数据来源于美国的个剂量滴定研究KaikoRF et al: Cancer 1989;63:2350.美施康定有效的每日服用剂量数据来源于美国的个剂量滴定研究K癌症疼痛控制不好的原因阿片类药物理想控制癌痛，要求：既要达到足够的镇痛剂量而又没有不可接受的不良反应在用口服吗啡治疗的患者中有10-30%未达理想镇痛原因：出现了不可接受的不良反应剂量不足前两者的结合癌症疼痛控制不好的原因阿片类药物理想控制癌痛，要求：上海市癌痛调研结果 影响疼痛控制因素上海市癌痛调研结果 影响

5、疼痛控制因素阿片类药物不良反应发生的相关因素分析一 药物因素二 患者个体因素阿片类药物不良反应发生的相关因素分析一 药物因素药物因素频繁换药能解决问题吗?轻易互换影响疗效1 剂量换算难易准确2 血药浓度重叠、空白3 不了解不良反应的可耐受规律4 目前几乎没有可重复的证据表明某一种阿片类药物的不良反应情况好于另一种阿片类药物药物因素频繁换药能解决问题吗?轻易互换影响疗效药物因素给药途径改变能减少 不良反应吗?现在只有非常有限的证据表明不同给药途径之间不良反应发生率存在差异很少的研究提示：与口服吗啡相比，经直肠和皮下注射吗啡，恶心、呕吐发生的少一些Ref: 1， Babul N, et al. C

6、lin Pharmacol，1998,38:74-81 2， McDonald P, et al. Palliat Med，1991, 5:323-329药物因素给药途径改变能减少 不良反应吗由口服吗啡向其他阿片类药物转换之前的几个问题明确为什么需要转换？转换是病人需要还是医生需要？如何转换？转换为什么更合适？是需要进行药物转换还是给药途径的转换？由口服吗啡向其他阿片类药物转换之前的几个问题吗啡不能缓解疼痛？ 癌症患者对于吗啡敏感性的个体差异和转换其他阿片类药物的需要吗啡不能缓解疼痛？ 癌症患者对于吗啡敏感性的个体差异和转换变异性的可能机理生理性精神性遗传性环境性变异性的可能机理生理性临床实践

7、与WHO的不同 逐步增加个体阿片类剂量直至达到满意的镇痛效果（WHO）或者 直至副作用使剂量无法增加为止。这些不良反应限制了临床医生通过合理药物治疗达到满意的镇痛效果的能力。临床实践与WHO的不同 逐步增加个体阿片类剂量直至达目前可选用的阿片类药物目前可用于治疗癌性疼痛的阿片类药物在很多方面都存在不同之处，包括：给药途径可选用的剂量范围起效时间作用机制（例如受体活性）代谢途径活性代谢产物的出现目前可选用的阿片类药物目前可用于治疗癌性疼痛的阿片类药物在转换（Switching) 某些药物副作用限制了医生（使患者）达到充分镇痛疗效，但这一点往往可以通过转换成其他的阿片类药物加以克服。 转换（Swi

8、tching) 某些药物副作用限制了医生（使患“药物转换”对前瞻性研究的系统回顾在这份综述中：无随机对照临床试验共有52份研究报告，其中14份为前瞻性试验，15份为回顾性研究或者审核认证后报告大多数研究都为小型研究对于药物转换存在不同的定义绝大多数的研究报告都使用吗啡作为一线阿片类药物，而最常使用的二线阿片类药物为美沙酮总体而言，证据可靠性很低。然而，除其中一份报告外的其他所有研究报告的结论都指出，就改善疼痛治疗的效果和/或减小阿片类相关副作用而言，阿片类药物转换是一种有效的临床策略。Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and

9、drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004847.“药物转换”对前瞻性研究的系统回顾在这份综述中：Quig涉及“转换”的回顾性研究的文献下述15篇文章表明阿片类药物的转换使用可以改善临床结局Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004847.涉及“转换”的回顾性研究的文献下述15篇文章表明阿片类药物的术语 药物间转换应用的阿片类药物的

10、转换/轮替转换是指由于缺乏镇痛效果或难以耐受的副作用而换用其他可供选择的阿片类药物轮替则包括转换在内的以下所有情况：改变给药途径医生的个人偏好患者要求术语 药物间转换应用的阿片类药物的转换/轮替研究目标前瞻性评价癌症患者中吗啡转换成其他可选用阿片类药物后的临床获益情况，可选用奥施康定 为一线阿片类药物通过两所医院间的比较，评价转换用药之临床决定的前后一致性评价是否存在有助于确定吗啡治疗无效者（这部分患者需要转换成其他可选用阿片类药物）的客观预测指标，并据此建立一个可用于预测转换药物需要的临床模型研究目标前瞻性评价癌症患者中吗啡转换成其他可选用阿片类药物后为什么选用奥施康定？有效性和副反应制剂代

11、谢受体遗传学？为什么选用奥施康定？有效性和副反应疗效和副作用在癌症患者中进行了三项比较控释奥施康定 和控释吗啡间差异的随机对照试验：共有178位患者入组上述试验，其中139位（78%）完成试验所有三项试验均表明，对于中至重度癌性疼痛，控释奥施康定 和控释吗啡均可以起到满意的镇痛作用同等镇痛效果时的奥施康定 ：吗啡剂量比变动于3:4至1:2患者报告的不良反应是典型的阿片类副作用，不同小组间不存在明显差异 Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997

12、;73(1):3745.Mucci-LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, Citron ML, Bressler L, Weinstein SM et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: a randomized, double-blind, parallel-group study. Eur J Pain 1998;2(3):239249.Bruera E, Belzile M

13、, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16(10):32223229.疗效和副作用在癌症患者中进行了三项比较控释奥施康定 和控释制剂奥施康定 和控

14、释吗啡使癌性疼痛的稳定缓解变得相对轻松而简单。在合适剂量时，奥施康定 和控释吗啡均可使疼痛缓解达12小时使用控释奥施康定 时达到无痛状态所需时间更短。Reder RF, Oshlack B, Miotto JB, Benziger DD, Kaiko RF. Steady-state bioavailability of controlled-release oxycodone in normal subjects. Clin Ther 1996;18(1):95105.Curtis GB, Johnson GH, Clark P, Taylor R, Brown J, OCallaghan

15、R et al. Relative potency of controlled-release oxycodone and controlled-release morphine in a postoperative pain model. Eur J Clin Pharmacol 1999;55(6):425429. 制剂奥施康定 和控释吗啡使癌性疼痛的稳定缓解变得相对轻松而代谢吗啡UGT代谢吗啡UGT羟考酮 去甲羟考酮 3A4 2D6 2D63A4羟吗啡酮 去甲羟吗啡酮 药效是奥施康定 的4倍，10%代谢产物镇痛效果具有争议 和受体的亲和力很低，90%的奥施康定 代谢物 活性？脑组织中含量

16、很低其亲脂性很低 代谢奥施康定 CYP450羟考酮 去甲羟考酮 药效是奥施康定受 体奥施康定 的镇痛效果比吗啡高1.5-2倍，尽管其和-阿片类受体的结合力要弱于吗啡 动物实验表明奥施康定 的抗疼痛反射作用是由-阿片类受体所介导，这可能是其在人体中镇痛效果存在差异的部分原因Poyhia R, Vainio A, Kalso E. A review of oxycodones clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pain Symptom Manage 1993;8(2):6367.Ross FB, Smith MT. The intr

17、insic antinociceptive effects of oxycodone appear to be kappa- opioid receptor mediated. Pain 1997;73(2):151157.受 体奥施康定 的镇痛效果比吗啡高1.5-2倍，尽管结果228名患者参加研究 164名有效64名药物转换者57名成功转换药物6名失败1名未知48名患者转换了一次5名转换了两次4名转换了三次结果228名患者参加研究 164名有效64名药物转换者57名需转换成其他可选用阿片类药物的最常见原因 2 P疼痛缓解百分率 30.52.4 x 10-6 平均疼痛评分 25.72.7 x

18、0-6较差疼痛评分 246.1 x 10-6 精神混乱和嗜睡 47.75 x 0-12 夜惊16.55 x 0-5恶心 7.27.3 x 0-3 需转换成其他可选用阿片类药物的最常见原因 2 P疼痛缓解不同研究中心间转换决策的比较 如果不同单位的研究人员使用相同的指南，那么结果具有可重复性其中一个研究单位的患者相对年轻（55.512.9 vs 62.611.8，t=-3.49 P0.001）另一研究单位，少数种族患者所占的百分比相对较高（4/54 vs 20/112，2 8.7 P0.05）另一研究单位的肺癌和血液系统肿瘤的肿瘤调查分析不一致（分别为25/112 vs 1/54， 2 11.6

19、，P0.001，9/112 vs 11/542 27.5，P0.05，3/112 vs 8/542 9.7 P0.05）某一研究单位对乙酰氨基酚的使用相对较少，反映了临床医生的个人偏好（7/54 vs 57/112，2 13.4 P0.001）不同研究中心间转换决策的比较 如果不同单位的研究人员使用相同转换成奥施康定和吗啡有效者之间短效和长效阿片类药物使用的差异 对于药物转换者，医生更有可能选用短效吗啡制剂而不是缓释制剂治疗（27/48 vs 16/138，2 40.0，P0.0001）转换成奥施康定和吗啡有效者之间短效和长效阿片类药物使用的差异药物转换之前和转换后阿片类剂量的比较。44名对二

20、线阿片类药物奥施康定 治疗有效的药物转换者中吗啡剂量（mg/24hr）与奥施康定 最终剂量（mg/hr）的比较。吗啡：奥施康定 剂量比的中位数（范围）为1.7（0.25-12）。图2：药物转换之前和转换后阿片类剂量的比较。44名对二线阿片类药物奥施康定 治疗有效的药物转换者中吗啡剂量（mg/24hr）与奥施康定 最终剂量（mg/hr）的比较。吗啡：奥施康定 剂量比的中位数（范围）为1.7（0.25-12）。 吗啡奥施康定 050100150200250300350400450阿片类药物剂量 (mg/24hr)药物转换之前和转换后阿片类剂量的比较。44名对二线阿片类药物认识芬太尼最早被推荐用于外

21、科手术后的镇疼治疗，因数名患者引起通气不足（发生率4%）死亡而停止应用年修改药物说明书并开始应用于癌症疼痛治疗尽管此种给药途径的方便性好于其它途径，但是透皮吸收的药物动力学特点导致其潜在危险性，甚至危及生命。认识芬太尼最早被推荐用于外科手术后的镇疼治疗，因数名患者引起芬太尼的禁忌症急性疼痛或术后疼轻微疼痛或间断性疼痛，非甾体类药物或短小阿片类药物有效者初始剂量超过25ug/h者12岁以下儿童以及18岁以下体重抵于50kg者慎用：年龄大于60岁者；肝肾功能异常者芬太尼的禁忌症急性疼痛或术后疼芬太尼说明书列举的禁忌症芬太尼说明书列举的禁忌症芬太尼说明书列举的注意事项芬太尼说明书列举的注意事项芬太尼

22、的剂量调整和药物动力学特点透皮吸收率和体内清除率个体之间差异很大，因此其血浆浓度具有较大个体差异峰浓度在使用1-3d后才能达到，稳态血浆浓度需在6天甚至更长时间即连续使用2-3贴后。说明剂量调整的间隔应该不低于6d体温升高在38.88oC时，皮肤渗透性增加导致吸收加快平均清除半衰期为17h或更长按照每日90mg相当于25ug/h剂量增加，高于25ug/h的贴剂只适用于阿片类耐受患者芬太尼的剂量调整和药物动力学特点透皮吸收率和体内清除率个体关于口服吗啡和使用芬太尼的效果、副作用和药物经济学比较关于口服吗啡和使用芬太尼的效果、副作用和药物经济学比较上述研究的结论需要注明的是：具体到“芬太尼贴剂”便秘较少的问题，没有得到公认（目前虽有一些研究提示这点，但没有得到多中心的大样本的临床观察的验证，故这一点并没有得到公认