狼疮性肾的规范治疗课件

1、狼疮性肾炎的规范治疗1狼疮性肾炎的1概 念 系统性红斑狼疮是一种多系统、多器官受累的全身性自身免疫病。 * 临床表现复杂，多系统损害。 * 血清中有多种自身抗体。 * 患病率为4070/10万人，男女之比 为1:913。发病高峰为生育期。2概 念 系统性红斑狼疮是一种多系统、多器系统性红斑狼疮的发病机制免疫系统基因外源性因素内源性因素雌激素体液免疫自身耐受缺陷抗原雄激素细胞免疫T抑制细胞辅助细胞“失能”“亢进”细胞因子B细胞自身抗体产生免疫复合物形成SLE发病3系统性红斑狼疮的发病机制免疫系统基因外源性因素内源性因素雌激关节炎肌痛胸膜炎胸腔积液低WBC/PLT/HB蛋白尿血尿心包炎积液系统性红

2、斑狼疮自身抗体 蝶形红斑腹痛腹泻临床表现复杂4关节炎胸膜炎低WBC/蛋白尿心包炎系统性红自身蝶形腹痛临床表系统性红斑狼疮的临床表现(1)疲劳发热消瘦关节炎关节痛皮肤损害光过敏黏膜损害脱发胸膜炎肺损害心包炎症 状 发病时 (%) 病程中(%)65362044775329212716713908060638578585271301423Toronto, 750 pats (Medicine, 1993 )5系统性红斑狼疮的临床表现(1)疲劳症 状 雷诺现象血小板减少心肌炎血管炎肾损害肾病综合征中枢神经受损胃肠道病变胰腺炎淋巴结肿大肌炎系统性红斑狼疮的临床表现(2)症 状 发病时 (%) 病程中(%

3、)33212338524181163606356741154452323Toronto, 750 pats (Medicine, 1993 )6雷诺现象系统性红斑狼疮的临床表现(2)症 状 狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮是因免疫失调产生一系列自身抗体导致的自身免疫性疾病。肾脏是SLE侵袭的主要器官之一。7狼疮性肾炎 系统性红斑狼疮是因免疫失调产生一系发病机理以肾原位与自身抗体结合、沉积是出现LN炎症反应所必需的条件。循环免疫复合物，包括循环免疫复合物与抗IgG抗体相结合后的沉积起了一个为以后自身抗体直接与肾组织结合的准备。肾源性抗体的直接沉积和循环免疫复合物的后沉积都是形成LN炎症反应的途径，只是

4、前者更为重要。8发病机理以肾原位与自身抗体结合、沉积是出现LN炎症反应所必需狼疮性肾炎患者肾组织各部分都可以发生病变。肾小球肾小管肾间质肾血管9狼疮性肾炎患者肾组织各部分都可以发生病变。92019年WHO改良分类肾小球正常单纯系膜病变局灶节段性肾小球肾炎弥漫增殖性肾小球肾炎弥漫膜性肾小球肾炎进行性硬化性肾小球肾炎102019年WHO改良分类肾小球正常10狼疮性肾炎分型(国际肾脏病学会肾脏病理学会, 2019年)型微小系膜性光镜正常，但免疫荧光和电镜可见系膜区免疫复合物沉积 II型系膜增殖性光镜下单纯的系膜区细胞或基质增殖，伴系膜区免疫复合物沉积；免疫荧光或电镜可有少量上皮下或内皮下沉积，但光镜

5、下上述区域无异常发现 III型局灶性III(A)III(A/C)III(C) 活动性或非活动性之局灶性，节段性或球性血管内皮或血管外肾小球肾炎（50%的小球受累）活动性病变：弥漫性节段性增殖性LN活动性病变：弥漫性球性增殖性LN活动性慢性病变：弥漫性节段性增殖性硬化性LN活动性慢性病变：弥漫性球性增殖性硬化性LN慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕：弥漫性节段性硬化性LN 慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕：弥漫性球性硬化性LN V型膜性 球性或节段性上皮下免疫复合物沉积的光镜、及免疫荧光或电镜表现，伴或不伴系膜改变。V型LN可合并于III型或IV型LN，应予分别诊断；V型LN可有严重的硬化表现。 VI型晚

6、期硬化性 90%的小球表现为球性硬化，且不伴残余的活动性病变 11狼疮性肾炎分型(国际肾脏病学会肾脏病理学会, 2019年临床50-70，活检几乎100%。各种肾脏病变的临床类型原发性肾小球疾病隐匿性肾小球肾炎，单纯血尿、蛋白尿慢性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎肾病综合征间质小管病变与病程呈正比，同预后相关。肾衰竭是主要死亡原因。SLE临床表现LN12临床50-70，活检几乎100%。SLE临床表现LN12活动性病变肾小球细胞增生毛细血管壁断裂细胞新月体透明血栓间质炎症血管透明沉积物13活动性病变肾小球细胞增生13硬化性病变肾小球硬化纤维新月体小管萎缩间质纤维化血管硬化14硬化性病变肾小球硬化14

7、免疫复合物沉积部位系膜 系膜增殖型 无症状蛋白尿内皮下弥漫增殖型急进性肾炎上皮下和基底膜膜型肾综15免疫复合物沉积部位系膜 系膜增殖型 无症状蛋白尿15病理型：肾小球病变仅限于系膜区。小管、间质病变轻。临床可见血尿、蛋白尿，肾功能正常。型和型患者肾脏形态学病变只有量而无质的不同。16病理型：肾小球病变仅限于系膜区。小管、间质病变轻。临床可见型LN的病理与临床肾小球病变仅限于系膜区系膜区存在不同程度细胞增生，肾小球毛细血管袢无明确病变。小管-间质病变轻，多为灶状分布。17型LN的病理与临床肾小球病变仅限于系膜区17型LN的病理与临床轻度肾脏损害的临床及实验室改变可出现血尿、蛋白尿（少于1g）和白

8、细胞尿，肾功能正常，罕见肾病范围的蛋白尿。18型LN的病理与临床轻度肾脏损害的临床及实验室改变18型LN的病理与临床局灶、节段分布毛细血管内增生性肾小球肾炎内皮细胞和系膜细胞增生，单核和中性粒细胞浸润，毛细血管袢腔狭窄内皮下存在免疫复合物节段坏死性病变为主，可见基底膜断裂、新月体小管-间质病变呈局灶性，炎症、水肿、萎缩、纤维化19型LN的病理与临床局灶、节段分布19型LN的病理与临床RBC和WBC尿、管型尿常见25%50%出现肾病范围蛋白尿10%25%出现肾功能不全高血压常见20型LN的病理与临床RBC和WBC尿、管型尿常见20型LN的病理与临床与型只有量而无质的不同弥漫增殖性病变型LN中所有

9、病变均可出现系膜增生、膜增生、毛细血管内或毛细血管外增生小管-间质病变严重21型LN的病理与临床与型只有量而无质的不同21型LN的病理与临床活动性尿沉渣改变均存在蛋白尿，50%为肾病范围蛋白尿，肾功能不全发生率高（50%）静止的型LN：缺乏肾脏病变的临床表现，血清学指标阴性，但病理提示严重的肾小球病变22型LN的病理与临床活动性尿沉渣改变22V型LN的病理与临床V型：无毛细血管内增生，存在上皮下免疫复合物沉积，基底膜增厚，钉突形成Va：无系膜病变Vb：存在系膜病变V+ ， V+ ：伴有毛细血管内增生病变23V型LN的病理与临床V型：无毛细血管内增生，存在上皮下免疫复V型LN的病理与临床蛋白尿，

10、90%存在肾病综合征单纯V型LN仅10%发生肾功能不全血清学检查通常无狼疮活动的证据常发生肾静脉血栓24V型LN的病理与临床蛋白尿，90%存在肾病综合征24特殊情况无临床表现，病理符合LN临床可确诊LN，病理不符合一些V型LN病理极易与特发性膜性肾病混淆，往往若干年后出现SLE的临床表现后，才能明确诊断25特殊情况无临床表现，病理符合LN25狼疮性肾炎的治疗原则1、病人教育2、早期治疗3、联合治疗4、方案及剂量个体化26狼疮性肾炎的治疗原则1、病人教育26狼疮性肾炎的治疗一般治疗对症治疗：降压、抗凝、纠正贫血等激素免疫抑制剂免疫净化生物制剂27狼疮性肾炎的治疗一般治疗27LN的治疗根据病理类型

11、，选择治疗方案诱导缓解维持巩固延缓慢性化病变的形成和进展：ACEI、EPO等。28LN的治疗根据病理类型，选择治疗方案28LN的治疗方案轻型狼疮性肾炎重型狼疮性肾炎难治性病例V型狼疮性肾炎29LN的治疗方案轻型狼疮性肾炎29免疫抑制剂环磷酰胺环孢素A霉酚酸酯爱诺华普乐可复硫唑 嘌呤30免疫抑制剂环磷酰胺30LN治疗中环磷酰胺的应用NIH用法： 800-1200mg静滴，4周一次 6个月 100mg，口服，1次/日。小冲击（mini-pulse） ： CTX 400 - 500mg 静脉点滴或注射 (1) 出血性膀胱炎很少发生（1%），而国外达5-10%。 (2) 致癌：不肯定。 (3) 恶心，

12、脱发，白细胞减少。每2周一次 3个月每月一次 3个月每2 3个月一次 6个月31LN治疗中环磷酰胺的应用NIH用法： (1) 出血性膀胱炎很小剂量冲击的疗效评价 研究者期 刊时间方 式结 论 Martin（43例）Ann Rheum Dis2019对照随访27周症状明显改善。Houssin(90例）A & R2019随机，开放，对照 (ELNT)肾炎的疗效与大剂量冲击无明显差别。 Stojanovi（60例）Lupus2019随机开放治疗 NPSLE的效果优于仅用激素和羟氯喹治疗。北大人民医院（70例）2019回顾性分析可使患者的临床症状/试验室指标明显改善。 32小剂量冲击的疗效评价 研究者

13、期 刊时间方 式结 大剂量CTX（0.5-1g/m2)小剂量CTX（500-400mg/次）Austin (1986)Boumpas （1992） Illei (2019)Danie (2019)Contrera (2019)Yee (2019)Houssia (2019)Martin（2019）本研究感染352551.831.37738.511.43.684.29死亡91.7004.50恶性肿瘤051.73.850白内障27.6性腺抑制4527.66021.4327.06.808.75CTX冲击治疗的不良反应比较33大剂量CTX（0.5-1g/m2)小剂量CTX（500-40大剂量CTX（0

14、.5-1g/m2)小剂量CTX（500-400g/次）Austin (1986)Boumpas （1992） Illei (2019)Danieli (2019)Contrera (2019)Yee(2019)Houssia (2019)Martin（2019）北大人民医院恶心6523.17.14呕吐550腹泻120WBC减少6.2107.711.42.334.29PLT减低02.86CTX冲击治疗的不良反应比较?34大剂量CTX（0.5-1g/m2)小剂量CTX（500-40骁悉（霉酚酸酯）作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷形成， 而影响DNA的合成。临床应用：SLE、狼疮性肾炎、

15、 IgA肾病、器官移植用 法：1.5g/d，2-3个月后改1.0g/d，连续3-6个 月后可改维持量（0.75-1.0g/d）。 疗效评价：可能与环磷酰胺相仿，但不良反应相对较少。 骁悉(1-1.5g/d) +甲强龙(1g/d) CTX （0.75-1g/m2）+甲强龙 骁悉对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。 35骁悉（霉酚酸酯）作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷MMF免疫抑制作用：抑制鸟嘌呤核苷酸合成，选择性抑制T和B细胞的增生及细胞因子和抗体的产生。抑制血管炎性病变和增生性血管病变抗炎作用：抑制炎性因子的释放延缓肾脏慢性化病变的进展

16、36MMF免疫抑制作用：抑制鸟嘌呤核苷酸合成，选择性抑制T和B细MMF治疗LN国内大规模临床实验，与环磷酰胺比较，疗程6个月，重复肾活检。结论：血尿、蛋白尿减少，抗dsDNA抗体滴度下降，免疫球蛋白水平下降，肾小球免疫复合物沉积减少，肾小球坏死减少，微血栓减少，新月体形成减少。37MMF治疗LN国内大规模临床实验，与环磷酰胺比较，疗程6个月来氟米特活性代谢产物：A771726通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，阻断嘧啶的从头合成，抑制细胞增殖。抑制络氨酸激酶的活性和细胞黏附，影响细胞间的信息传导。38来氟米特活性代谢产物：A77172638来氟米特用量：20mg/d，疗程1年以上，以后减量维持。副

17、作用：胃肠道反应、皮疹、脱发、一过性转氨酶升高和白细胞下降。39来氟米特用量：20mg/d，疗程1年以上，以后减量维持。39普乐可复治疗LN的前瞻研究FK506：新型免疫抑制剂，选择性抑制IL-2产生，抑制T细胞活化与增生。FK506：抑制Th2细胞IL-10的表达。IL-10能诱导B细胞产生大量Ig。FK506：下调T细胞高亲和力IL-7受体的表达，阻断IL-2、IL-7等细胞因子刺激T细胞的增生。40普乐可复治疗LN的前瞻研究FK506：新型免疫抑制剂，选择性FK506起始剂量0.1mg/kg/d，分2次，疗程6-12月。显著疗效，重复肾穿肾组织活动性病变消失，获完全缓解时间25个月.41

18、FK506起始剂量0.1mg/kg/d，分2次，疗程6-12FK506结论；尿蛋白减少，ANA滴度下降，抗dsDNA抗体滴度下降，CIC在肾小球沉积减少。副作用：血肌酐可逆性升高，血糖升高，高血压，继发感染。42FK506结论；尿蛋白减少，ANA滴度下降，抗dsDNA抗体免 疫 净 化误区(1980s): *免疫清除滥用 (适应症及方法)。 *忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解, 但不能控制SLE的发展。 (1) 血浆置换: 部分血浆清除。 (2) 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白, 巨噬细胞, 单核细胞， 或单个核细胞。 *(4) 选

19、择性细胞清除: 选择性去除单个核细胞等。 43免 疫 净 化误区(0.05），两组的安全性比较亦无显著性差异。47biologic therapiesR.Furie等:利妥biologic therapiesA.Ramanathan等进行了Rituximab联合CTX治疗SLE的研究，该研究入组了14例患者（10例LN），0、14天给Rituximab750mg/m2；1、15天给CTX750mg/m2。6个月后重复第二疗程，18个月后第三疗程。结果显示患者SLEDAI评分、ESR、Ig明显降低；C3明显上升；血色素及肌酐稳定；部分患者血尿、蛋白尿消失，且无严重副作用。利妥息单抗在治疗难治性LN方面显示了优势48biologic therapiesA.Ramanathabiologic therapiesG.A.Karpouzas等对35例经正规激素联合免疫抑制剂疗效不佳的患者给予Rituximab每周1次，共4次；每次375mg/m2，9个月后大部分患者有效，表现在关节炎消失、24小时尿蛋白明显减少、补体上升、SLEDAI明显下降。49biologic therapiesG.A.Karpouzbiologic therapiesJ.T.Merrill等进行了利妥息单抗治疗SLE为