思瑞康作用机制与临床使用的安全性培训课件

1、思瑞康作用机制与临床使用的安全性思瑞康作用机制与临床使用的安全性（优选）思瑞康作用机制与临床使用的安全性（优选）思瑞康作用机制与临床使用的安全性思瑞康的药理作用机制 思瑞康是一种非典型抗精神病药，目前已被批准用于治疗精神分裂症、双相躁狂和双相抑郁（双相抑郁目前在中国还未获得批准）思瑞康的广谱临床疗效主要归因于喹硫平及其主要活性代谢产物-去甲喹硫平的药理作用临床前研究证明喹硫平和去甲喹硫与多个神经靶点发生相互作用思瑞康的药理作用机制 思瑞康是一种非典型抗精神病药，目前已被喹硫平和去甲喹硫平(活性代谢产物)喹硫平去甲喹硫平N-去甲基化CYP3A4DeVane, CL et al 2001喹硫平和去

2、甲喹硫平(活性代谢产物)喹硫平去甲喹硫平N-去甲基去甲喹硫平的血药浓度 思瑞康即释片400 mg 思瑞康缓释片400 mg AstraZeneca Data on file0500100015002000250004812162024时间(h)血浆浓度 纳摩 喹硫平 去甲喹硫平 0500100015002000250004812162024时间(h)血浆浓度 纳摩 喹硫平去甲喹硫平 去甲喹硫平的血药浓度 思瑞康即释片400思瑞康的单胺作用机制多巴胺去甲肾上腺素5-羟色胺思瑞康的单胺作用机制多巴胺去甲肾上腺素5-羟色胺喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较AstraZeneca D

3、ata on File亲和指数Ki (nM)喹硫平去甲喹硫平奥氮平利培酮齐拉西酮阿立哌唑D256591.30.160.160.03NET10,0002910,00036003401200SERT10,00010,00010,00010,00010,00014005-HT2A2950.511.50.320.745-HT2C280076128.90.33335-HT1A180057010,0001506.2125-HT1A Emax8990447365喹硫平和去甲喹硫平与其它抗精神病药对受体的亲和力比较Astr喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较AstraZeneca Data on F

4、ile亲和指数Ki (nM)i 去甲喹硫平度洛西汀 米帕明地昔帕明米安舍林D2565925014010035NET10,0002924580.12150SERT10,00010,0000.020.364210,0005-HT2A29510,0003504801.35-HT2C28007630003306301.45-HT1A180057010,00076073023005-HT1A Emax899044498喹硫平喹硫平和去甲喹硫平与抗抑郁药对受体的亲和力比较AstraZe多巴胺介导作用D2受体拮抗已被证明是抗精神病作用和抗躁狂作用的主要作用机制喹硫平和去甲喹硫平在体外对D2受体有中度亲和力（

5、分别为 Kis=56 nM 和 59 nM ）喹硫平通过对5HT1A受体的部分激动作用，促进前额叶皮质的多巴胺释放Freedman 2003; Bloom 1995; Ichikawa 2003; Yatham 2005; Kapur 2000; Farde 1992; AstraZeneca Data on File多巴胺介导作用D2受体拮抗已被证明是抗精神病作用和抗躁狂作用多巴胺介导作用去甲喹硫平通过阻断去甲肾上腺素转运体（NET），促进前额叶皮质的多巴胺释放PET研究证明喹硫平400-800mg/d对D2受体有低到中度的占有人体临床研究证明喹硫平对D2受体占有率较低，这也支持其EPS发生

6、率极低和对催乳素的影响极少的临床特点Freedman 2003; Bloom 1995; Ichikawa 2003; Yatham 2005; Kapur 2000; Farde 1992; AstraZeneca Data on File多巴胺介导作用去甲喹硫平通过阻断去甲肾上腺素转运体（NET）DA受体药理学特点McIntyre et al 2007; Nyberg et al 2007.对D2受体的占有呈剂量依赖关系(猴; 纹状体; 喹硫平 0.5, 1.5, 3.0, and 9.0 mg/kg)多巴胺D2受体的拮抗作用DA受体药理学特点McIntyre et al 2007; 40

7、0 mg喹硫平9 小时后3 小时后2 小时后64%D2 占有率57%D2 占有率24 小时后20%D2 占有率0%D2 占有率喹硫平短暂结合D2 受体Kapur et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:553.450 mg喹硫平400 mg9 小时后3 小时后2 小时后64%57%24 喹硫平中度占有D2受体020406080100传统抗精神病药利培酮奥氮平氯氮平喹硫平D2 受体占有率%Farde et al. 1992; Nyberg et al. 1995, 1996; Nordstrm et al. 1995; Kapur et al. 1998, 200

8、0. 喹硫平中度占有D2受体020406080100传统抗精神病药在迎接客户的时候，通常应该说“您好，欢迎光临，里边请”等话语。在引导顾客的时候有一系列细微的肢体语言礼仪。礼貌的服务和明确的引导手势，会让顾客感觉到更贴心。迎宾与引导有标准的礼仪手势，手不是完全张开的，虎口微微并拢，平时手放在腰间。第4条 设备材料采购6、设备与构筑物年义勇或季度检查小结；19 索赔24.1 本合同应按照中华人民共和国的现行法律进行解释。一种产品不能满足所有的需求，一种服务标准不能满足所有的顾客，这就是区隔化贴心服务的理论基础。企业在服务过程中要注意因人而异的服务技巧，即了解顾客的不同需求，针对每个顾客要求和标准

9、为其提供差异化的服务。因人而异的服务是企业吸引客户尤其是重要客户的必要策略。企业在实际的服务规划中要对此加以重视。（8）“质量保证期”系指本合同项下的货物从最终验收合格后至 本标书第二章“前附表”中规定的时间。3. 标准与计量由于客户对银行的贡献度高，而且还有理财、投资、外汇等各方面的业务，会给银行带来巨大的收益，因此银行给予特殊的服务，以便把客户固定下来。这种服务的深度和广度是为了切合顾客的身份和地位，与重要的顾客建立很好的关联性。3、营销战术，工作监控：5S活动需要公司最高管理者给予积极的支持及明确的方针，因为5S的推行顺利与否，取决于全员一致的行动，而员工的态度，很大程度上取决于管理者的

10、重视程度，如果管理者不能身先士卒，甚至公司总经理在活动其间从不去现场了解，也不过问活动推行情况，这样的5S从活动开始即可能宣告失败。每天各中心药店人员要在早晚开晨会和晚会，把昨天的情况，今天的工作安排，明天的工作计划，详细研讨。会议要有详细的记录。部分激动5-HT1A调节多巴胺和5-HT去甲喹硫平和喹硫平都能拮抗5-HT1A 受体（亲和力分别为570 nM 和 1800 nM去甲喹硫平和喹硫平对5-HT受体有部分拮抗作用，突触前膜5-HT自身受体脱敏，抑制作用减弱，激活5-HT1A 受体激活5-HT1A 受体是前额叶皮质多巴胺释放的作用机制之一AstraZeneca Data on File;

11、 Yatham et al 2005.在迎接客户的时候，通常应该说“您好，欢迎光临，里边请”等话语5-羟色胺介导作用5HT2A 受体拮抗喹硫平和去甲喹硫平都是5HT2A受体强拮抗剂（Kis=29 和 5 nM）5-HT2A 拮抗与睡眠节律、认知和增强额叶的多巴胺神经传递有关PET 研究证明喹硫平在治疗剂量时对5-HT2A受体占有率较高AstraZeneca Data on File, Levsen 2004, Kapur 2000, Dekeyne et al 20085-羟色胺介导作用5HT2A 受体拮抗AstraZeneca与5-HT2A受体结合可能有助于改善心境和认知功能5-HT 可以通

12、过与5-HT2A受体结合抑制DA及NE的释放 5-HT2A 受体的拮抗使得大脑皮质的DA及NE的释放脱抑制，从而导致NA及DA的功能增强5-HT2A 拮抗作用:DA, dopamine; NA, noradrenaline; GABA, -aminobutyric acid与5-HT2A受体结合可能有助于改善心境和认知功能5-HT5-羟色胺介导作用5HT2C 受体拮抗去甲喹硫平是一种5HT2C受体中度抑制剂（Ki=76 nM）而喹硫平对5HT2C受体仅有低亲和力（Ki=2800 nM）研究5HT2A受体的PET结果也同时发现喹硫平在治疗剂量范围内对5HT2C受体占有率较高在动物模型研究中，选择

13、性拮抗5HT2C证明有抗抑郁和抗焦虑作用AstraZeneca Data on File, Levsen 2004, Kapur 2000, Dekeyne et al 20085-羟色胺介导作用5HT2C 受体拮抗AstraZeneca去甲肾上腺素的介导作用思瑞康通过抑制NE再摄取，增强NE的传递大鼠前额叶皮质的微透析研究表明：去甲喹硫平提高细胞外DA和NE水平，但不提高5-HT水平去甲喹硫平对NE 转运体有高度亲和力(Ki=29nM)，功能性抑制NET，抑制NE的再摄取PET研究证明喹硫平300mg/d能抑制NET功能其它抗精神病药并未证明在治疗剂量时抑制NE再摄取，但抗抑郁药和喹硫平相仿

14、，在治疗剂量时抑制NE再摄取AstraZeneca Data on File去甲肾上腺素的介导作用思瑞康通过抑制NE再摄取，增强NE的传去甲喹硫平:独特的NET抑制作用 与三环类抗抑郁药相似，去甲喹硫平对NET有高度亲和力，可抑制NE再摄取 临床应用剂量范围内，其他非典型抗精神病药不能对NET产生功能性抑制Goldstein et al 2007;2.Rogoz et al 2002;3.Goldstein et al 2000;4.Grossman et al 1999;5.Elhwuegi et al 2004;6.Tarzi et al 2002;7.Yatham et al 1999;

15、8.Idzikowski et al 1986;9.Marek et al 2003;10.Bymaster et al.2002;11.Kinney et al 2000;12.Yatham et al 2005;13.Sprouse et al 2001.去甲喹硫平:独特的NET抑制作用 与三环类抗抑郁药相似，去D2NET去甲喹硫平与其他非典型抗精神病药对NET的亲和力比较AstraZeneca data on file0.010.111010010001041055HT2A对D2受体亲和力（Ki)喹硫平去甲喹硫平奥氮平氯氮平利培酮齐拉西酮阿立哌唑齐哌西酮对NET的绝对亲和力高(Ki=44

16、 nM)，但是它在最高的临床剂量，对多巴胺2受体有最高亲和力时，对NET的亲和力可忽略，所以不会产生功能性抑制。D2NET去甲喹硫平与其他非典型抗精神病药对NET的亲和力思瑞康：广谱的临床药理学特性喹硫平和去甲喹硫平的药理学作用不仅限于对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的作用喹硫平与其他神经递质的相互作用可能也有助于思瑞康的临床疗效 喹硫平有可能影响谷氨酸，-氨基丁酸，组胺和毒蕈碱样胆碱能受体通路喹硫平有可能影响炎性因子和氧化应激网络及其他细胞内信号传导通路McIntyre 2007; Jensen 2007思瑞康：广谱的临床药理学特性喹硫平和去甲喹硫平的药理学作用不较低的迟发性运动障碍风险较

17、少的运动功能不良反应 较少心境恶劣认知功能改善阴性症状改善锥体外系症状低风险的优势依从性改善Jibson & Tandon 1998 锥体外系症状的低风险较低的迟发性运动较少的运动功能 较少心境恶劣认知功能阴性症状纹状体D2受体占有率预测锥体外系风险Kasper et al 1999氯氮平“思瑞康”利培酮 3 mg (n=5) 奥氮平 18 mg (n=6) 利培酮 8 mg (n=6) 氟哌啶醇 13 mg (n=6) 020406080100D2 受体结合率 (%)锥体外系症状(n=3)(n=4) 600 mg475 mg纹状体D2受体占有率预测锥体外系风险Kasper et al锥体外系

18、症状长期治疗的变化Kasper et al 2004*p0.001 相比基线时，从第4周到第4年；第0个星期n=674；平均“思瑞康”剂量472.4 毫克/日-5-4-3-2-10时间（年）12304*短期的锥体外系症状优势 长期的锥体外系症状优势 相比基线时的SAS评分的平均改变改善锥体外系症状长期治疗的变化Kasper et al 2004*p=0.001“思瑞康”比利培酮的锥体外系症状更少第 8周时LSM改变（LOCF）AIMS0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6SAS0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5BARS0-0.02-0.04-0.06-0.08-0.10*Z

19、hong et al 2003“思瑞康” (n=328)利培酮 (n=320)*p=0.001“思瑞康”比利培酮的锥体外系症状更少第 2 向每位员工传达满足顾客和法律法规要求的重要性，为员工提供必要的劳动保护和劳动条件，以人为本，安全第一。1飞机服务：经济舱商务舱（1）“合同”系指买方和卖方签署的、合同格式中载明的买卖双方所达成的协议，包括所有的附件、附录和上述文件所提到的构成合同的所有文件。【案例】1、推荐青年骨干上生产一线关键岗位，4.3气瓶要专瓶专用。不要擅自改装它类气体，瓶内气体不得用尽，必须留有余压。9.1 卖方应提供下列服务中的任一种或所有的服务：7.l 竞争性磋商响应报价为竞争性

20、磋商响应总价。必须包括所提供服务、税金及其他不可预见费等全部费用。6.1单位要将安全教育列入员工年度培训计划中，各种技术培训、业务培训都应安排一定的安全课程，保证安全生产教育培训所需的人员设施。中型、小型、微型企业报价的，应符合以下条件：(14)有权对承包方根据情况及考核标准进行奖励和处罚。奥氮平处方信息, 1998*p0.05 相比安慰剂05101520253035静坐不能帕金森综合征任何锥体外系症状患者百分比（）*安慰剂 (n=68)奥氮平 2.5-7.5 毫克/日 (n=65)奥氮平 7.5-12.5 毫克/日 (n=64)奥氮平 12.5-17.5 毫克/日 (n=69)*奥氮平的锥体

21、外系症状与剂量相关2 向每位员工传达满足顾客和法律法规要求的重要性，为员工提ESRS评分平均最大改变01231 mg(n=229) 4 mg(n=227)8 mg(n=230)12 mg(n=226)16 mg(n=224)10 mg(n=226)利培酮氟哌啶醇*Owens 1994; Peuskens 1995 *p0.05 相比1 or 4 毫克/日 利培酮p0.05 相比1, 4, 8 or 12 毫克/日 利培酮利培酮的锥体外系症状与剂量相关ESRS评分平均最大改变01231 mg(n=229) 4“思瑞康”的低锥体外系症状肌张力障碍静坐不能帕金森综合征所有的锥体外系症状发生锥体外系不

22、良反应的患者百分比（）Hellewell et al 1998p=不显著四项为期6周的急性精神分裂症患者临床试验的合并数据“思瑞康” (n=510) 安慰剂 (n=206)“思瑞康”的低锥体外系症状肌张力障碍静坐不能帕金森综合征乳腺癌催乳素升高的不良后果生育能力低下骨质疏松乳房增大闭经乳漏催乳素水平升高心血管疾病性功能障碍Halbreich et al 2003乳腺癌催乳素升高的不良后果生育能力低下骨质疏松乳房增大闭经乳“思瑞康” (毫克/日)Arvanitis et al 1997安慰剂75150300600750氟哌啶醇12 毫克/日*p0.01 相比安慰剂从基线至终点时的催乳素水平(g/L)的平均改变“思瑞康”对催乳素的影响与安慰剂相当50-5201510*“思瑞康” (毫克/日)Arvanitis et al 19治疗差异: p 0.001抗精神病药对体重的影响基线起至研究结束的平均体重改变（磅）Lieberman 2005治疗差异: p 0.001抗精神病药对体重的影响基线起至抗精神病药物引起的性功能障碍*p0.05; *p0.001 相比“思瑞康”结构式问卷；精神分裂症病人的6周转归Knegtering et al 2002患者百分比（）*传统抗精神病药氯氮平利培酮奥氮平“思瑞康”抗精神病药物引起的性功能障碍*p0.05; *p0.奉茶有个“左下右上”的口诀，即：