精神分裂症遗传学研究进展课件

1、精神分裂症遗传学研究进展中南大学湘雅二医院赵靖平精神分裂症遗传学研究进展中南大学湘雅二医院内 容概述、临床表现临床诊断遗传学研究进展遗传咨询与伦理内 容概述、临床表现精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神病多起病于青壮年(16-25岁），常缓慢起病具有思维、情感、行为等多方面障碍，及精神活动不协调认知功能损害患病率占1%的人口精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神病精神分裂症遗传学研究进展课件精神分裂症遗传学研究进展课件精神分裂症的诊断（DSM5） 295.90（F20.9）C.这种紊乱的持续性表现至少持续6个月。此6个月应包括至少1个月（如经有效治疗，则时间可以更短）符合诊断标准A的症状

2、（即症状活动期），可包括前驱期或残留期症状。D.排除分裂情感性障碍和伴精神病性特征的抑郁或双相障碍。E.这种紊乱并非是某种物质的生理效应（例如，毒品滥用、某种药物）或另一种医学状况所致。F.如果有孤独症谱系障碍或儿童期起病的交流障碍的病史，除了精神分裂症的其他症状外，还需有显著的妄想或幻觉，且存在至少1个月，才能做出精神分裂症的附加诊断。精神分裂症的诊断（DSM5） 295.90（F20.9）精神障碍是神经发育性疾病 孤独症注意缺陷和多动障碍 焦虑障碍抑郁品行障碍反社会行为强迫障碍 药物滥用和药物成瘾进食障碍双相障碍惊恐障碍社交恐惧障碍精神分裂症年龄神经发育性疾病精神障碍是神经发育性疾病 孤独

3、症注意缺陷和多动障碍 精神障碍是神经发育性疾病The genetics of mental illness may really be the genetics of brain development, with different outcomes possible, depending on the biological and environmental context.Thomas R. Insel, MD, Director of the National Institute of Mental Health.Insel, T. R. and P. S. Wang JAMA 201

4、0;303(19): 1970-1971.精神障碍是神经发育性疾病The genetics of me精神分裂症遗传学新进展精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个基因或数个基因组与环境相互作用的结果.精神分裂症致病基因最终被发现后，将会为临床基因诊断、基因治疗和研发提供依据，从而最终改变精神分裂症的治疗策略和预防措施。精神分裂症遗传学新进展精神分裂症不是单基因遗传疾病，而是数个精神分裂症的遗传流行病学研究精神分裂症家系调查、双生子研究结果显示，精神分裂症具有一定的遗传倾向。(血缘越近，风险越高）精神分裂症患者亲属的发病风险： 普通人群 1% 三级亲属 2% 二级亲属 2-6% 一级亲属 6-4

5、8% 其中， 双亲中有一人患病，子女患病的风险为 17%； 双亲都患病，子女患病的风险为 46%； 双卵双生子，患病的风险为 17%； 单卵双生子，患病的风险为 48%。精神分裂症的遗传流行病学研究精神分裂症家系调查、双生子研究结一、精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度约为81% (7390%) （乳腺癌30%， 二型糖尿病26%）多个中效或微效基因与环境因素共同作用的结果一、精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度约为81% (7390二、细胞遗传学分析采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者大片段染色体的异常（3Mb)22q11.2 微缺失综合症： 在一般人群中， 22q11.2微缺失综合征的风险是

6、1/2000；患22q11.2微缺失综合征的人在青春期及成年早期出现精神疾病的风险显著增加；患22q11.2 微缺失综合征的人出现精神分裂症的风险是一般人群的30倍。 22q11.2 微重复可以减低精神分裂症患病风险J Autism Dev Disord 2013； Mol Psychiatry 2014 二、细胞遗传学分析采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者连锁区域与基因与精神分裂密切相关的染色体区域用蓝色竖线标注。缺失的染色体用红色竖线标注。红色箭头指向与精神分裂有关的染色体异常部位。黄色箭头和圆圈与精神分裂有关的基因。红色圆圈为易感基因。精神分裂症染色体区域定位研究发现Owen,

7、M.J., Craddock, N., and ODonovan, M.C. (2005). Schizophrenia: genes at last? Trends Genet. 21, 518525.连锁区域与基因精神分裂症Owen, M.J., Craddo三、基因连锁定位研究利用遗传标记在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传标记在家系中是否与疾病产生共分离。定位的基因区域： 22q12q13, 8p22p21, 6p24p22, 13q14q32, 6q21q22。三、基因连锁定位研究利用遗传标记在家系中进行分型，再利用数学精神分裂症候选基因和证据强度候选的精神分裂易感基因以及有关证

8、据在四个方面的证明力证据的证明力（0-5个+）与精神分裂的关联与基因座的连锁生物学上的合理性精神病患者体内的异常表达改变Straub, R.E., and Weinberger, D.R. (2006). Schizophrenia genes famine to feast. Biol Psychiatry, 60, 8183.精神分裂症候选基因和证据强度候选的精神分裂易感基因以及有关证四、候选基因关联研究基于假说的方法选择候选基因进行分析神经发育假说精神药理学假说（起效机制与通路）基因连锁定位重要候选基因：AKT1, CHRNA7, COMT, DAO, DAOA, DISC1, DTNB

9、P1, ERBB4, GRM3, GSK3B, NOS1AP, NRG1, PAFAH1B1, PPP3CC, PRODH, RELN, RGS4 . 四、候选基因关联研究基于假说的方法选择候选基因进行分析基于内表型的候选基因关联研究plos one 2012基于内表型的候选基因关联研究plos one 2012五、全基因组关联分析(1)全基因组关联分析(GWAS)是采用高通量的基因分型技术，对覆盖全基因组的遗传标志进行基因分型，通过病例对照研究或基于核心家系的关联分析来寻找全基因组中与疾病（性状）相关的基因。GWAS的理论基础:连锁不平衡和常见疾病-常见变异（common-disease c

10、ommon-variant， CDCV）模型。五、全基因组关联分析(1)全基因组关联分析(GWAS)是采用全基因组关联分析(2) Mah (2006)年报道了第一个精神分裂症GWAS，分析了2万5千个SNPs，320例患者和325对照，以及另外三组的重复样本研究，发现PLXNA2与精神分裂症相关。Mol Psychiatry. 2006全基因组关联分析(2) Mah (2006)年报道了第一个精全基因组关联分析(2)：中国样本 Yue et al. Nat Genet. 2011 11p11.2( rs11038167 P = 1.09 1011)6p21-p22 (rs1233710, 4.

11、76 1011 ) stage 1: 746 individuals with schizophrenia and 1,599 healthy controls; validation: 4,027 individuals with schizophrenia and 5,603 healthy controls. 全基因组关联分析(2)：中国样本 Yue et al. Na全基因组关联分析(3)：中国样本1q24.2 (rs10489202, P=9.50109)8p12 (rs16887244, P=1.271010) Shi et al. Nat Genet. 2011 The disc

12、overy sample set consisted of 3,750 patients and 6,468 healthy controls; and the followed up the top association signals in an additional independent cohort of 4,383 cases and 4,539 全基因组关联分析(3)：中国样本1q24.2 (rs1048全基因组关联分析(4)Multi-stage GWAS beginning with a Swedish sample (5,001 cases and 6,243 contr

13、ols) followed by meta-analysis with previous GWAS (8,832 cases and 12,067 controls) and finally by replication of SNPs in 168 genomic regions in independent samples (7,413 cases, 19,762 controls and 581 parent-offspring trios)Ripke et al. Nat Genet. 2013全基因组关联分析(4)Multi-stage GWAS be全基因组关联分析(5)Ripke

14、 et al. Nat Genet. 2013发现了13新位点与精神分裂症相关Manhattan plot of the Swedish and PGC schizophrenia meta-analysis results 全基因组关联分析(5)Ripke et al. Nat Ge全基因组关联分析(5)药物基因组学：采用GWAS方法寻找药物治疗反应与遗传基因的关系。方法： CATIE 的738 个病人， Affymetrix 500K 芯片Mol Psychiatry. 2011 全基因组关联分析(5)药物基因组学：采用GWAS方法寻找药物六、拷贝数变异分析（1）拷贝数变异（CNVs)是指

15、在基因组中拷贝数目与参考基因组相比存在变异的，长度大于1kb的DNA片段。人群间CNVs的变异大于SNP.六、拷贝数变异分析（1）拷贝数变异（CNVs)是指在基因组中拷贝数变异分析（2）拷贝数变异分析方法：拷贝数变异分析（2）拷贝数变异分析方法：拷贝数变异分析（3）拷贝数变异分析（3）拷贝数变异分析（4） Am J Psychiatry 2010 拷贝数变异分析（4）拷贝数变异分析（5）Walsh等发现精神分裂症患者中稀有CNVs的发生率高于普通人群，而且可影响神经发育环路的基因。Science, 2008拷贝数变异分析（5）Walsh等发现精神分裂症患者中稀有CN拷贝数变异分析（6）CNV对

16、ERBB4, SKP2 和 SLC1A3基因的影响。Science, 2008拷贝数变异分析（6）CNV对ERBB4, SKP2 和 SL七、外显子测序和基因组重测序（1）外显子测序：全基因组外显子测序是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。基因组重测序：对基因组序列已知的不同个体进行全基因组测序，并在个体或群体水平上进行差异性分析的方法。全基因组测序可检测到全基因组范围内的各种类型变异，包括SNV , InDel , SV以及CNV等，可全面发掘新的和稀有的遗传变异，真实反应样本基因组信息。七、外显子测序和基因组重测序（1）外显子测序：全基因

17、组外显子外显子测序和基因组重测序（2）Girard等人对14个散发分裂症核心家系进行全基因组外显子测序，发现了14个新发突变，其中11个为错义突变，精神分裂症患者的新发突变率明显高于健康对照者。精神分裂症患者的新发突变率与普通健康人群的比较Girard ,Nat Genet 2011外显子测序和基因组重测序（2）Girard等人对14个散发分外显子测序和基因组重测序（3）Xu等人对53个散发精神分裂症核心家系和22个健康对照核心家系进行全外显子测序，结果在27个病例中发现并验证了40个新的致病突变。稀有新发的非同义突变率高于遗传的突变。Xu, Nat Genet 2011外显子测序和基因组重测

18、序（3）Xu等人对53个散发精神分裂症外显子测序和基因组重测序（4）Fromer等人对623个分裂症核心家系进行全基因组外显子测序，发现了637个新生突变（482个为错义突变，64个为功能缺失变异），并发现精神分裂症患者的新发突变率和其父母亲的生育年龄存在很强的相关性。（父亲生育年龄45岁，是子女发病的独立危险因素）Fromer ，Nature 2014突变基因在突触网络中富集外显子测序和基因组重测序（4）Fromer等人对623个分裂外显子测序和基因组重测序（5） Purcell 等人对2536例精神分裂症患者和2543例健康对照进行全外显子测序，发现破坏性突变在患者中的发生频率明显高于在对

19、照，提示精神分裂症的多基因遗传负荷主要来源于分布于大量基因中罕见的破坏性突变。Purcell，Nature 2014外显子测序和基因组重测序（5） Purcell 等人对253精神分裂症遗传基因分布Current Opinion in Genetics & Development, 2012, 238 - 244精神分裂症遗传基因分布Current Opinion in 精神分裂症表观遗传学新进展DNA甲基化组蛋白修饰组蛋白甲基化组蛋白乙酰化组蛋白磷酸化精神分裂症表观遗传学新进展DNA甲基化DNA 甲基化DNA在DNA甲基转移酶(DNMT) 的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。 调节基因表达、染色体稳定性、遗传印迹。DNA methyltransferaseDNA 甲基化DNA在DNA甲基转移酶(DNMT) 的催化下精神分裂症DNA甲基化（1）Aberg 等对759 个精神分裂症患者和738对照组进行了首个DNA甲基化组关联分析（MWAS）。25个位点 Bonferroni 纠正 P 0.01. 139个位点 FDR纠正后 P0.01. Aberg , JAMA Psychiatry，2014精神分裂症DNA甲