性早熟的临床诊断及治疗课件

1、性早熟的临床诊断及治疗（附病例解读）华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科教研室 林汉华性早熟的临床诊断及治疗林汉华1性早熟的临床诊断及治疗（附病例解读）华中科技大学同济医学院 性早熟是指性发育启动年龄显著提前（较正常儿童性发育年龄提前二个标准差以上） 女孩8岁前，男孩9岁（或10岁）前出现第二性征的发育。性早熟的临床诊断及治疗林汉华2 性早熟是指性发育启动年龄显著提前 青春发育年龄提前的年代趋势初潮年龄 19世纪20世纪中期 美国和西欧 从17岁提前至14岁 北欧 0.3岁/10年， 法国 0.17岁/10年 20世纪中期之后，增势减缓，有的反而后移。 美国 0.14岁/10年，法、德、俄国

2、 0.12岁/10年 英国 0.14岁/10年，瑞士 0.12岁/10年 但东欧、中国仍有提前趋势，其中关系最大的与BMI相关，提示发育与营养的关系。性早熟的临床诊断及治疗林汉华3青春发育年龄提前的年代趋势初潮年龄 2000年，中国平均初潮年龄（汉族）城市为13.08岁 乡村为13.43岁上海：0.5岁/10年 天津：0.420.72岁/10年 广州：19592000年（40年间）从14.38岁提前至 12.33岁前25年0.61岁/10年 后15年提前趋势锐降至0.12岁/10年 性早熟的临床诊断及治疗林汉华42000年，中国平均初潮年龄（汉族）城市为13.08岁上海：乳房发育年龄 乳房发育

3、年龄与初潮提前趋势不完全一致美国34个州312岁女孩的国家调查（PROS） 白人 平均 9.96 1.82岁 2SD年龄 6.3岁 黑人 平均 8.87 1.93岁 2SD年龄 5岁上海2001年调查 平均 10.2 1.8岁 2SD年龄 6.6岁对女孩性早熟界介年龄（8岁）的经典标准提出挑战。性早熟的临床诊断及治疗林汉华5乳房发育年龄 乳房发育年龄与初潮提前趋势不完全一致美国性早熟诊断界定年龄的争议美国弗吉尼亚公共事业大学医学院Kaptowtz教授1999年提出修改建议：白人女孩7岁前，黑人女孩6岁前呈现第二性征（乳房/阴毛）视为早发育。白人女孩78岁，黑人女孩68岁发育，有以下情况需进一步

4、随访和评估：骨龄超过年龄2年，预测FAH低于靶身高2SD或低于150厘米，伴有CNS症状。男孩早熟年龄仍定为9岁，因器质性病变多，需详细评估。性早熟的临床诊断及治疗林汉华6性早熟诊断界定年龄的争议美国弗吉尼亚公共事业大学医学院K 对第一条争议较多 是否适合其他西方国家？ 是否适合世界其他国家？ 乳房发育年龄提前与初潮年龄的分离 刺激乳房发育的因素可以是外周的，不一定代表下丘脑垂体卵巢轴的成熟。 女孩68岁发育并非都是“良性” Midyett 2003年212例第二性征早现女孩（68岁），其中26例（12.3）有内分泌疾病。性早熟的临床诊断及治疗林汉华7 对第一条争议较多性早熟的临床诊断及治疗林

5、汉华7一、下丘脑垂体性腺轴（HPG轴）的功能 下丘脑促性腺素释放激素GnRH 促滤泡生成素FSH 垂体促性腺激素（Gn） 促黄体激素LH 卵巢雌二醇（E2）、孕激素（P） 或 睾丸睾丸酮（T）性早熟的临床诊断及治疗林汉华8一、下丘脑垂体性腺轴（HPG轴）的功能 下丘脑促性早熟的临床诊断及治疗林汉华9性早熟的临床诊断及治疗林汉华9二、青春期的发动青春期前小儿的HPG轴对性激素的敏感性较高，少量性激素已足以通过负反馈使Gn的释放处于较低的水平，HPG轴处于静止期。临近青春发育期，敏感性降低，性激素的负反馈作用随之减弱，下丘脑GnRH分泌开始增加。HPG轴功能发动的迟早与种族、营养代谢和心理状况等有

6、关。相关的代谢信号有胰岛素生长因子-I（IGF-I）、转化上皮因子、瘦素（leptin）和兴奋性氨基酸，青春期发动是GnRH神经元呈多种细胞因子网络性激活的结果。性早熟的临床诊断及治疗林汉华10二、青春期的发动青春期前小儿的HPG轴对性激素的敏感性较高， 初潮的出现与必要的体重（脂肪含量）相关； 生殖中枢弓状核有Leptin受体mRNA的高度表达； 子宫卵巢亦有Leptin受体mRNA的高度表达； 动物实验表明：正常鼠Leptin灌注可促进青春期发育；Leptin刺激离体大鼠下丘脑可释放GnRH，垂体释放FSH和LH。Leptin可能是青春期发育的启动因子性早熟的临床诊断及治疗林汉华11Lep

7、tin可能是青春期发育的启动因子性早熟的临床诊断及治疗 GHIGF1轴对卵巢功能有促进作用 GHIGF1 卵泡增大IGF1可能是青春期发动的代谢信号性早熟的临床诊断及治疗林汉华12 IGF1可能是青春期发动的代谢信号性早熟的临床诊青春发育启动的关键基因GPR54 该基因定位于19号染色体 GPR54基因缺陷家系原发性性腺发育不全（沙特阿拉伯）性早熟的临床诊断及治疗林汉华13青春发育启动的关键基因GPR54 该基因定位于19号染三、性早熟的分类和病因真性性早熟 中枢性性早熟（CPP）或 GnRH依赖性性早熟假性性早熟 外周性性早熟或非GnRH 依赖性性早熟部分性性早熟或不完全性性早熟性早熟的临床

8、诊断及治疗林汉华14三、性早熟的分类和病因真性性早熟 中枢性性早熟（CP真性（GnRH依赖性、中枢性）性早熟1、特发性2、中枢神经系统异常 感染、损伤（外伤、手术、化疗） 肿瘤（星形细胞瘤、胶质瘤） 先天畸形（脑积水、中隔神经发育不良、错构瘤、鞍上囊肿等）3、特殊疾病：先天性甲低等性早熟的临床诊断及治疗林汉华15真性（GnRH依赖性、中枢性）性早熟1、特发性性早熟的临床诊假性（非GnRH依赖性、外周性）性早熟1、性腺肿瘤（卵巢、睾丸肿瘤）2、肾上腺肿瘤3、先天性肾上腺皮质增生4、外源性雌激素（误服避孕药、外用药）5、特殊疾病：McCune-Albight综合征（多发性骨纤维发育异常性早熟的临床

9、诊断及治疗林汉华16假性（非GnRH依赖性、外周性）性早熟1、性腺肿瘤（卵巢、睾部分性（不完全性）性早熟单纯性乳房早发育： 非进行性，多发生于6m2岁，有“小青春期”一说。单纯性阴毛早发育： 又称单纯性肾上腺早发育。单纯性月经早现： 确切病因不明，可以是MAS综合征和儿童期甲低发生性早熟的首发症状性早熟的临床诊断及治疗林汉华17部分性（不完全性）性早熟单纯性乳房早发育：性早熟的临床诊断及四、性早熟的诊断（一）临床表现：CPP的性发育遵循正常的规律；女孩：卵巢小滤泡乳房发育阴毛、 外生殖器发育初潮、腋毛；男孩：睾丸增大阴囊变大阴茎增 长、增粗，阴毛遗精、腋毛；身高和体重增长加速，骨骼成熟过快和骨

10、骺提前融合。性早熟的临床诊断及治疗林汉华18四、性早熟的诊断（一）临床表现：性早熟的临床诊断及治疗林汉华（二）相关的检查1、骨龄2、影像学检查女孩盆腔B超：多个滤泡直径4mm， 提示卵巢已开始发育；CT或MRI检查：对年龄较小或发育进展快的女孩以及性早熟的男孩均需进行下 丘脑、垂体MRI检查。性早熟的临床诊断及治疗林汉华19（二）相关的检查性早熟的临床诊断及治疗林汉华193、HPG轴激素检查LH、FSH的测定：LH水平增高是CPP的重要诊断依据，需用超敏感的免疫化学发光法（ICMAS）测定。LH在0.1 0.3 IU / L提示进入青春期。GnRH激发试验：仍是CPP诊断的重要手段，GnRH

11、2.53 g / kg+NS 2ml 静脉注射（戈拉瑞林100ug/支）0,30,60分钟测LH,FSHLH峰值15 IU / L（女），或25 IU / L（男），LH/FSH 0.7或峰值/基值3时，其性腺轴功能已经启动。性早熟的临床诊断及治疗林汉华203、HPG轴激素检查性早熟的临床诊断及治疗林汉华20 4、肾上腺皮质激素测定 皮质醇 尿17-OH，17-KS 血17-OHP等性早熟的临床诊断及治疗林汉华21 4、肾上腺皮质激素测定性早熟的临床诊断及治疗林五、性早熟的治疗真性性早熟的治疗ICPP的治疗 目的：改善成人最终身向；控制和减缓第二性征的成熟度和速度；预防初潮早现；恢复相应年龄应

12、有的心理行为。 药物： 甲孕酮：一般1030 mg / d； GnRH类似物（GnRHa）：天然的GnRH 第6位上的L-甘氨酸用另一氨基酸人工置换（如色氨酸、丝氨酸或亮氨酸），剂量5060g / kg， 每4周一次。 对生长速率，联合使用r-hGH：刺激GH-IGF轴的活性，促进生长。 r-hGH 推荐剂量：0.15-0.20 IU / kg.d 性早熟的临床诊断及治疗林汉华22五、性早熟的治疗真性性早熟的治疗性早熟的临床诊断及治疗林汉华的临床应用药物曲谱瑞林（达菲林、达必佳） D-色氨酸 亮丙瑞林（抑那通） D-亮氨酸 剂量 30kg 3.75mg 肌肉注射或皮下注射，每4W一次 30kg

13、 1.87mg 肌肉注射或皮下注射，每4W一次 首剂加倍 首剂100ug/kg，2W后重复60-80ug/kg性早熟的临床诊断及治疗林汉华23的临床应用性早熟的临床诊断及治疗林汉华23目前尚有3个月缓释剂 亮丙瑞林、曲谱瑞林： 剂量 11.25mg 肌肉注射 每3m一次 另 戈舍瑞林 D-丝氨酸 剂量 10.8mg 皮下埋植 每3m一次 12个月缓释剂 组氨瑞林 50mg 皮下埋植 每12m一次性早熟的临床诊断及治疗林汉华24目前尚有3个月缓释剂 性早熟的临床诊断及治疗林汉华24疗程： 疗程与改善成人身高疗效正相关 2年的疗程可使成人Ht提高5cm左右 目前主张 女孩BA12.012.5岁 男

14、孩BA13.013.5岁 时停药 或 BA=CA 对于开始治疗时年龄较小者性早熟的临床诊断及治疗林汉华25疗程：性早熟的临床诊断及治疗林汉华25疗效： 能有效改善CPP的成人身高 637例CPP女童Meta分析：75%的CPP达遗传靶身高范围；中山一院报道：96.6%（30个月）达遗传靶身高。 性早熟的临床诊断及治疗林汉华26疗效：性早熟的临床诊断及治疗林汉华26不良反应 一过性HPGA轴兴奋，首剂后可发生撤退性阴道出血 ； 头痛、潮热，持续短，不影响治疗； 骨矿物质密度（BMD）减少或不变。安全性 不会导致体质量增加，不增加多囊卵巢综合征的发生； 停药后HPGA轴功能恢复，月经于停药后224

15、个月出现。性早熟的临床诊断及治疗林汉华27不良反应性早熟的临床诊断及治疗林汉华27GH 与GnRHa联合治疗（一）GnRHa临床应用结果其使垂体促性腺激素分泌得到有效抑制，从而使性早熟临床症状得到控制。由于性激素水平降低，生长速率亦随之降低，防止了骨骺过早愈合。由于其使性激素水平降低，同时可能存在GHIGFI轴的抑制。部分患者生长速率下降，其结果使最终身高仍得不到满意的改善。 性早熟的临床诊断及治疗林汉华28GH 与GnRHa联合治疗（一）GnRHa临床应用结果其使 GH 与GnRHa联合治疗（二）联合应用的临床意义 ：（1） 可有效地抑制其垂体性腺轴的功能， 控制性早熟的症状发展，骨骺成熟速

16、 率减缓。（2） 刺激GH-IGF1轴的活性。（3） 弥补由于雌激素分泌过多引起的内源 GH的分泌不足。 GH推荐剂量：0.15-0.20 IU / kg / d 随诊：观测身高、B超、骨龄、性激素等。性早熟的临床诊断及治疗林汉华29 GH 与GnRHa联合治疗（二）联合应用的临床意义 ：性GH 与GnRHa联合治疗（三）已有人观察在用GnRH类似物与hGH联合治疗前，及治疗6个月和治疗12个月时的效果显示： 1生长速率显著升高：治疗6个月时年均升高 6.0cm1.3cm年，而联合治疗前年均升高为4cm （P1, BA:11岁诊断：CPP处理：1、查子宫、卵巢B超 2、下丘脑、垂体MRI检查性

17、早熟的临床诊断及治疗林汉华33查体：身高：137.5cm按9岁(=75th) 按10岁2008年3月10日 复诊 B超：左右卵巢分别为2.7x2.1、1.4x1.1，左侧可见卵泡为1.0 x1.1垂体MRI示：垂体腺体稍增大，不排除垂体腺瘤。诊断：CPP处理：GnRHa干预治疗 3.75mg 肌肉注射 Q4w性早熟的临床诊断及治疗林汉华342008年3月10日 复诊 2008年6月9日复诊 一般情况可。 CA:10岁已用GnRHa 3针，未来例假辅助检查：B超： 卵巢： 左 2.3x1.1 右 1.9x1.0 双侧卵巢可见卵泡，并可见陶氏腔积液查体：心、肺、腹正常。双乳B4期 身高：139.2

18、cm（25th-50th） H:1.7cm/3m 处理：1、继用GnRHa 3.75mg 肌肉注射 Q4w 2、三个月后复查BA性早熟的临床诊断及治疗林汉华352008年6月9日复诊 一般情况可。 C2008年9月15日复诊 已用GnRHa 6针 CA=1O岁4个月 BA=1112岁体检：身高：139.5cm (50th) H:0.3cm/3m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B4期 处理：1、继用GnRHa 3.75mg 肌肉注射 Q4w 2、善存片 1# po Qd 3、建议r-hGh干预性早熟的临床诊断及治疗林汉华362008年9月15日复诊 已用GnRHa 6针 CA2008年10月1

19、3日复诊 已用GnRHa 7针垂体MRI会诊意见：未见明显异常信号源，垂体隆起、增高，考虑垂体增生体检：身高：139.5cm (50th) 体重：34.5kg 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B4期 处理：1、继用GnRHa 3.75mg+善存片 2、加用r-hGh 5U 皮下注射 Qd 3、定期复查垂体MRI性早熟的临床诊断及治疗林汉华372008年10月13日复诊 已用GnRHa 7针性早熟的2008年12月19日 CPP复诊 已用GnRHa 8针，加用r-hGh整2个月，期间无自觉不适，一般情况可。 CA：10岁半体检：身高：141.3cm H:1.8cm/2m 心、肺、腹正常。双乳B3

20、B4期处理：1、继用GnRHa 3.75mg+善存片 2、加用r-hGh 5U 皮下注射 Qd性早熟的临床诊断及治疗林汉华382008年12月19日 CPP复诊 已用GnRHa 8针，2009年2月23日CPP复诊 已用GnRHa 12针，一般情况可。 CA：10岁8个月 BA：12岁体检：身高：142cm（25th，按10半计算）H:0.5cm/1m 体重：35kg 心、肺、腹正常。双乳B3B4期处理：1、建议停用GnRHa 2、善存片 1# po Qd 3、继续r-hGh干预治疗，方案同前性早熟的临床诊断及治疗林汉华392009年2月23日CPP复诊 已用GnRHa 12针，一般患者，高*

21、，女， 就诊时间：2009年10月8号年龄：9岁10个月 骨龄：11岁诊断：CPP治疗中GnRHa治疗6针后因为生长速率比较低，建议联合GH一起使用，剂量：6.6IU/d,治疗后平均1cm/1m病例二性早熟的临床诊断及治疗林汉华40病例二性早熟的临床诊断及治疗林汉华402009年10月8日双乳增大2年余父：165cm 母：160cm 靶：156.54cm体检： 身高：135.5cm （按9岁50th-75th；按10岁25th-50th） 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3B4期 LHRH刺激试验 LH 49.1（30分钟 峰值） FSH 16.50（60分钟 峰值） 盆腔B超：滤泡0.8*

22、0.6cm BA=11岁 R：建议GnRHa 3.75mg 性早熟的临床诊断及治疗林汉华412009年10月8日性早熟的临床诊断及治疗林汉华412009年11月12日 CPP复诊 体检： 身高：136cm H：0.5cm/1m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期 R: 1、继用GnRHa 3.75mg 2、2个月复查性早熟的临床诊断及治疗林汉华422009年11月12日 CPP复诊性早熟的临床诊断及治疗2010年1月14日 CPP复诊 用GnRHa 3针 体检： 身高：136.6cm H：0.6cm/2m 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期（较前缩小） R： 1、盆腔B超：未见滤泡 2、查FSH：1.49 LH：0.14 E2：129.78 3、继用GnRHa 3.75mg 性早熟的临床诊断及治疗林汉华432010年1月14日 CPP复诊 用GnRHa 2010年3月18日 用GnRHa 5针 体检： 身高：137cm （25th-50th） H：0.7cm/2m wt:38kg 一般情况可。心、肺、腹正常。双乳B3期 R: 1、继用GnRHa 3.75mg