AOP临床治疗探讨课件

1、AOP临床治疗探讨-咖啡因中国治疗经验AOP临床治疗探讨早产儿呼吸暂停（AOP）： 呼吸停止20s或不足20秒但伴有心动过缓(心率 100 次/分)及发绀(SpO280%)，持续4s，目前主要通过 心电监护/血氧仪作出诊断周期性呼吸： 呼吸形式的变化，呼吸及呼吸停止交替出现且呼吸 停止次/分，持续时间3s，一般无心率和皮肤 颜色的改变2.2.AOP的类型中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止 10-25%阻塞性呼吸暂停：存在呼吸运动，但气流停止 10-25%混合性呼吸暂停：在同一次呼吸暂停发作中，出现中枢性和阻塞性呼吸暂停的表现；或者在一段时间内，多导睡眠图先后记录到中枢性呼吸暂停发作和阻塞性呼

2、吸暂停发作 50-75% Apnea of prematurity: from cause to treatment Eur J Pediatr (2011) 170:10971105 3.AOP的类型中枢性呼吸暂停：呼吸运动和气流均停止3.4.4.AOP的发生率与胎龄密切相关国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85% ，胎龄越小发生比例越高国内近年来报告AOP发病率约为23%，在极低出生体重儿发病率高达90%胎龄越小,，AOP消失需要的时间越长 Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm

3、infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;3. 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。 临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-2945.AOP的发生率与胎龄密切相关国外报告胎龄34周以下的早产儿发胎龄越小的AOP发生率越高.不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率6.胎龄越小的AOP发生率越高.不同胎龄早产儿呼吸暂停发生率6.AOP的终止时间与胎龄呈负相关 Scott A. Lorch ,et al.Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics.

4、 2011;128(2): e366-e373胎龄34周 呼吸暂停足月时消失（37-40周）胎龄28周 纠正胎龄足月后仍可持续（43周）n=14037.AOP的终止时间与胎龄呈负相关 Scott A. Lorc反复发作的AOP的不良预后 毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 .孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2反复发作的AOP反复间隙性缺氧早产儿视网膜病变神经发育障碍严重反复发作的AOP缺血缺氧脑瘫脑室周围白质软化耳聋婴儿猝死综合正8.反复发作的AOP的不良预后 毛健, 早产儿呼吸暂停与内容目录

5、呼吸中枢发育和AOP的相关性AOP的监测和治疗咖啡因在AOP治疗中的更多获益咖啡因中国上市临床问题总结9.内容目录呼吸中枢发育和AOP的相关性9.中枢神经是产生和调节呼吸运动的核心延髓：自主无意识的呼吸基本节律脑桥：呼吸调节中枢, 调节呼吸的频率和时间机体的多种感受器的传入冲动可以通过反射影响呼吸运动，如条件性反射和化学性反射 丁东杰, 呼吸中枢与呼吸调节。中华结核和呼吸杂志 ,2000；23（9）：527-53010.中枢神经是产生和调节呼吸运动的核心延髓：自主无意识的呼吸基本神经系统发育的过程胎龄 神经发育3-4周 起始10-20周 胚胎生发层基质（GM）神经细胞发源地， 分化为各种功能神

6、经元24周 逐渐出现成熟少突胶质细胞24-32周 胚胎生发层基质提供成胶质细胞，并分化 成少胶质细胞、星形胶质细胞11.神经系统发育的过程胎龄 神经发育11.早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿中枢神经系统结构和功能发育不全，中枢化学感受器敏感性低，对CO2 升高的反应性降低，并抑制肺牵张反射低氧下外周化学感受器对呼吸中枢的兴奋作用不足以克服低氧对中枢的直接抑制作用 田欣等, 早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389.延髓的中枢化学感受器12.早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿中枢神经系统结构和功能发育不早产儿呼吸特点呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动

7、腹式呼吸快速动眼睡眠(REM)时，呼吸不规则加重对低氧的反应表现为双期性，短暂通气频率增加后出现较长时间的通气下降对高碳酸血症的反应表现为延长呼气时间，而非增加呼吸频率或潮气量，最终使每分通气量下降存在喉黏膜反射，刺激早产儿喉粘膜会导致呼吸暂停、心动过缓及低血压 赵婧等, 早产儿呼吸暂停诊治进展。临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-29413.早产儿呼吸特点呼吸浅快且节律不规则，主要是膈肌运动腹式呼吸 兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心AOP发生的中枢机制主要包括：中枢化学敏感性降低缺氧对通气反应的抑制抑制性神经递质上调(GABA，腺苷)及星形胶质发育不成熟等 毛健, 早产儿呼吸暂停与间

8、歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621刺激呼吸中枢是AOP治疗的基础环节14.兴奋呼吸中枢是控制AOP的核心AOP发生的中枢机制主要包括：内容目录呼吸中枢发育和AOP的相关性AOP的监测和治疗咖啡因在AOP治疗中的更多获益咖啡因中国上市临床问题总结15.内容目录呼吸中枢发育和AOP的相关性15.AOP监测心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓脉搏血氧仪：单纯呼吸暂停不伴有SpO2下降和心动过缓难以监测 Steven MS,Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 24 (2010) 323336过滤胸阻抗技术：

9、监测中枢性呼吸暂停，更早发现AOP Hoshik Lee，et al. A new algorithm for detecting central apnea in neonates. IOP Publishing.2012 33:1-1716.AOP监测心肺监护仪：梗阻性AOP表现心动过缓16.传统的监测方式与过滤胸阻抗技术 Hoshik Lee，et al. A new algorithm for detecting central apnea in neonates. IOP Publishing.2012 33:1-17ABD：伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOPAOP的临床监测中，心

10、率、氧饱和度等指标可能存在滞后于AOP的实际发生时间国外研究利用胸部阻抗技术(CI) 来监测AOP，过滤胸阻抗(filtered CI)消除心脏血流信号的影响，监测更精确17.传统的监测方式与过滤胸阻抗技术 AOP的治疗 CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 0803525318.AOP的治疗 单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显CPAP对于存在呼吸道阻塞的早产儿具有一定缓解AOP的作用，但对中枢性效果并不是十分有效CPAP可以在药物治疗效果不够理想的时候联合使用 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and manage

11、ment strategies, Journal of Perinatology .2011,31:302310 G. Moriette ,et al.Apnea of prematurity: whats new? Archives de pdiatrie ,2010,17:186190药物治疗是基础，单纯的辅助通气不能代替药物19.单纯的CPAP对中枢刺激作用不明显CPAP对于存在呼吸道阻塞药物治疗AOP治疗的基础甲基黄嘌呤类药物的作用机制为：透过血脑屏障，与腺苷受体A1、A2、A2a、A2b和A3结合发挥作用 增加中枢对CO2的敏感性，刺激呼吸 AOP 增加膈肌收缩力 降低由低氧引起的呼

12、吸抑制 毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 OP Mathew .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies, Journal of Perinatology .2011,31:30231020.药物治疗AOP治疗的基础甲基黄嘌呤类药物的作用机制为： AOP严重度评分及治疗指针 CF Poets，Acta Pdiatrica ISSN 0803525321.AOP严重度评分及治疗指针 CF PoeAOP根据严重程度采取分级治疗推荐 CF Poets. Inte

13、rventions for apnoea of prematurity: a personal view, Acta Pediatrica 2010 99:172177体位改变、物理刺激、吸氧咖啡因治疗咖啡因+CPAP咖啡因 +机械通气症状如未缓解症状持续存在，在药物的基础上联合CPAP 症状持续存在，在药物的基础上联合机械通气 22.AOP根据严重程度采取分级治疗推荐 内容目录呼吸中枢发育和AOP的相关性AOP的监测和治疗咖啡因在AOP治疗中的更多获益咖啡因中国上市临床问题总结23.内容目录呼吸中枢发育和AOP的相关性23.2006年短期研究结果发表2007年中期研究结果发表1821个月20

14、12年长期研究结果发表5年2010年亚组分析结果 Barbara Schmidt, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121. Barbara Schmidt ,et al . Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2007:1893-1902 Peter G. Davis

15、, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387 Barbara Schmidt, et al . Survival Without Disability to Age 5 Years After Neonatal Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. JAMA,January, 2012;307(3):275-282里程碑研究 CAP研究发现

16、咖啡因治疗的更多获益CAP研究对入组的同一批AOP患儿追踪5年，获得一系列咖啡因治疗的获益24.2006年2007年2012年2010年 Barbara入排条件入选标准：出生体重在5001250g年龄在生后110天应用指针：治疗或预防AOP、辅助撤离呼吸机排除标准：有可能对预期寿命或神经发育产生负面影响的先天性畸形或疾病很可能无法接受长期随访的入选前曾接受过甲基黄嘌呤类药物治疗Schmidt B. et al. NEJM.2006;354:2112-212125.入排条件入选标准：Schmidt B. et al. NEJ体重1250g同意出生10天内接受咖啡因治疗N2006 Barbara

17、Schmidt, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121. Barbara Schmidt ,et al . Long-Term Effects of Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2007:1893-1902CAP研究试验设计主要研究终点为出生后18-21个月时，死亡率、脑瘫、认知功能发育迟缓、耳聋以及

18、失明发生率；次要研究终点为BPD、PDA、超声提示脑损伤、NEC、ROP及出生后5年，死亡率、1项或多项运动障碍 、认知功能障碍 、健康状况不佳、耳聋以及失明发生率枸橼酸咖啡因组N1006安慰剂N1000在10天内接受治疗如AOP反复,可以采用非药物治疗的手段进行干预,出生10天后进入开放试验阶段26.体重1250g Barbara Schmidt, e27.27.28.28.CAP研究的亚组分析CAP研究中不同亚组：治疗组、预防组以及上机（拔管）组三个不同亚组分析吸氧、CPAP和MV三个不同辅助通气组分析早期治疗（3天）和延迟治疗（3天）分析 Peter G. Davis, et al .

19、Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38729.CAP研究的亚组分析CAP研究中不同亚组： Pete Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387上机组采用咖啡因治疗全面

20、获益ACaffeinen/NPlacebon/NOR (fixed)95% CIOR (fixed)95% CI死亡或残疾AOP治疗141/400153/3670.76 0.57, 1.02AOP预防94/21988/2040.99 0.67, 1.46上机(拔管)141/316189/3600.73 0.54, 0.990.80 0.66, 0.96Test for heterogeneity: P = 0.44认知延迟AOP治疗110/374117/3410.80 0.58, 1.09AOP预防78/20766/1891.13 0.75, 1.70上机(拔管)105/285145/3270

21、.73 0.53, 1.010.84 0.69, 1.02Test for heterogeneity: P = 0.25脑瘫AOP治疗11/38818/3610.56 0.26, 1.19AOP预防10/2159/2001.04 0.41, 2.60上机(拔管)19/30539/3390.51 0.29, 0.910.60 0.40, 0.90Test for heterogeneity: P = 0.43支持咖啡因支持安慰剂30. Peter G. Davis, et al . Caf22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Pre

22、maturity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387咖啡因CPAP组、上机组所有终点均获益支持咖啡因支持安慰剂31.22. Peter G. Davis, et al . Ca预防组BPD和PDA风险降低BPDAOP治疗107/413141/3920.62 0.46, 0.84AOP预防84/22694/2110.74 0.50, 1.08上机(拔管)158/322212/3500.63 0.46, 0.850.65 0.54, 0.78Test for hete

23、rogeneity: P = 0.76PDAAOP治疗16/42740/4000.35 0.19, 0.64AOP预防10/23323/2200.38 0.18, 0.83上机(拔管)19/33966/3780.28 0.16, 0.480.32 0.23, 0.46Test for heterogeneity: P = 0.770.10.20.512510支持咖啡因支持安慰剂 Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal

24、of pediatrics,2010,56(3):382-38732.预防组BPD和PDA风险降低BPDAOP治疗107/4131BPD的降低可能源于撤机时间的提前BNCaffeineMean(SD)NPlaceboMean(SD)MD (fixed)95% CIOR (fixed)95% CI吸氧时间AOP治疗41033.1(4.9)38734.0(4.3)-0.84 -1.48, -0.19AOP预防22334.4(5.8)20835.0(4.4)-0.61 -1.66, 0.37上机(拔管)31935.3(4.5)34736.8(5.4)-1.53 -2.29, -0.77-1.02 -

25、1.45, -0.58Test for heterogeneity: P = 0.24插管时间AOP治疗41029.8(3.1)38730.4(3.1)-0.61 -1.04, -0.19AOP预防22430.0(3.3)20830.6(3.4)-0.64 -1.28, -0.09上机(拔管)31930.3(3.3)34931.2(3.6)-0.88 -1.41, -0.34-0.69 -0.99, -0.40Test for heterogeneity: P = 0.72正压通气时间AOP治疗41031.3(3.0)38732.2(3.1)-0.86 -1.29, -0.43AOP预防224

26、31.5(3.2)20832.5(3.4)-1.02 -1.63, -0.40上机(拔管)31931.9(3.5)34833.0(3.6)-1.03 -1.57, -0.49-0.98 -1.28, -0.69Test for heterogeneity: P = 0.86-4-2024支持咖啡因支持安慰剂22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-3873

27、3.BPD的降低可能源于撤机时间的提前BNCaffeineMe34.34.3天内早期治疗组优势更明显支持咖啡因支持安慰剂脑瘫22. Peter G. Davis, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-38735.3天内早期治疗组优势更明显支持咖啡因支持安慰剂脑瘫22. PCAP研究总结平均3天开始接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用辅助通气，3天内早期治疗组优势更明显两组用药停止时间平均为纠

28、正胎龄34周，平均使用咖啡因时间为37天咖啡因显著降低BPD、PDA，BPD的降低可能源于撤机时间的提前咖啡因对神经发育具有保护功能，远期获益CPAP组、上机组使用咖啡因同样全面获益咖啡因治疗AOP安全有效36.CAP研究总结平均3天开始接受咖啡因治疗，如AOP反复可采用内容目录呼吸中枢发育和AOP的相关性AOP的监测和治疗咖啡因在AOP治疗中的更多获益咖啡因中国上市临床问题总结37.内容目录呼吸中枢发育和AOP的相关性37.咖啡因临床问题总结咖啡因使用适应症治疗方案疗效判断使用时间使用注意事项及副作用38.咖啡因临床问题总结咖啡因使用适应症38.早产儿咖啡因使用适应症早产儿呼吸暂停 频繁发作（每小时发作23次以上者） 每次发作需皮囊加压呼吸才能恢复者，必需 立即开始治疗 孙眉月, 极低出生体重儿并发呼吸暂停。小儿急救医学，2002；9(1)：1-2帮助早产儿撤离呼吸机（撤机前应用）早期应用（生后3天内）降低早产儿并发症39.早产儿咖啡因使用