不宁腿综合征发病机制以及诊疗进展

1、关于不宁腿综合征发病机制及诊疗进展第1页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四不宁腿综合征的定义发病机制尚不明确，没有明确定义是一种主观症状，从字面看，是一种一刻不得安宁的腿部症状。病人常抱怨有一种难以抑制的内在冲动想要移动患肢，通常是腿部，88%病人同时有难以言喻的不舒服感觉（如麻、胀、紧、酸、痒、灼热、蚂蚁爬感等）特点：静息时明显，夜间睡眠时加重，活动下肢后可暂时缓解。第2页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四Restless Legs Syndrome，RLSRSL是一种常见的感觉运动障碍性疾病夜间睡眠或安静时出现双下肢难以名状的不适感，迫使捶打、活

2、动双腿、下床走动以缓解症状，是导致睡眠障碍最常见的原因之一。第3页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS的医学史1685年，最早的描述，由Thomas Willis以拉丁文记载了相关症状：当这些人躺在床上准备睡眠的时候，上下肢的肌腱跳跃抽动，肢体的每一部分都不安的抖动，就像他们处在巨大的痛苦之中一样。 （The London Practice of Physick，1st edn） 19世纪，Wittmaack进一步认为该病症与焦虑症密切相关。第4页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS的医学史1945年，Carl Ekbom提出了“Restle

3、ss Legs Syndrome，RLS”这一名称，并清楚界定了这一症候群的临床症状。1995年，国际不宁腿综合征研究组发表了诊断不宁腿综合征的基本要素。2003年，美国国立卫生研究院和国际不宁腿综合征研究组对诊断标准进行了修订。第5页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS的医学史2006年，在European Journal of Neurology杂志EFNS发表了RLS和周期性睡眠性肢动症的诊治指南2009年，在中华神经科杂志发表了中国的不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南第6页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS任何年龄段均可起病，随年龄增

4、加患病率升高女性多于男性，男女比例约为1:2慢性病程，病程可以有波动临床医师认识不足，早期误诊和漏诊率高第7页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四The REST General Population StudyRLS sufferers N=41619%未寻求诊治81%咨询医师25%未诊断75%诊断94%误诊6%诊断为RLSRLS sufferers：患者RLS症状出现至少每周2次，并且对生活质量产生中度到重度的影响。ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.第8页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星

5、期四认识不足，易漏诊/误诊原因：诊断依赖病史，目前无简单有效的检测方法来帮助诊断患者给出的非特异性、单一的描述，常使医生诊断为其他常见疾病 “睡不着觉，易醒，睡眠差”，“腿上不舒服”，“腿上疼痛”第9页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS对患者的危害影响睡眠入睡困难，睡眠难以维持，睡眠质量差日间功能减退疲惫乏力，工作易出错容易出现抑郁、焦虑等情绪障碍影响生活质量健康状况恶化 发生认知功能障碍；已有疾病难以控制（糖尿病、高血压病）； 妊娠妇女易出现并发症；尿毒症患者预后变差甚至致死Hening W,et al.Sleep Med.2004;5:237-346.ALLen

6、 RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.Sevim S,et al.Neurology.2003;61:1562-1569.第10页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四流行病学一般人群患病率为7.2%-11.5%。亚洲人群患病率低于西方国家 日本4.6%，韩国12.1%，新加坡55y）0.6%Primary healthcare center1000（=21y）0.1%台湾General population1.5%日本Non-instituitionalized population8900（=65y）1.06%第13页，共

7、49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四欧美国家RLS患病率国家/样本量RLS任何频率（%）RLS=一次/周（%）RLS=2次/周（%）Clinically relevant RLS sufferers（%）France（n=1884）10.86.65.54.2Germany（n=1929）4.12.72.01.3Italy（n=1768）6.74.23.12.4Spain（n=1896）4.93.53.12.0UK（n=1950）8.65.64.92.3USA（n=5964）7.65.84.83.1总样本量n=153917.25.04.12.7第14页，共49页，2022年，5月

8、20日，15点30分，星期四RLS年龄分布和流行病学ALLen RP,et al.Arch Intem Med.2005;165:1286-1292.第15页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四临床表现部位：发生于下肢的一种自发的、难以忍受的、痛苦的异常感觉，以腓肠肌最常见，大腿、足部或上肢偶尔也可以出现，通常为对称性。异常感觉：下肢深部或骨头内撕裂、蠕动、刺痛、烧灼、瘙痒感。持续数秒或1分钟，反复发生。患者往往形容“没有一个舒适的地方可以放好双腿”。有一种急迫的强烈要运动的感觉。强迫性动作：患者被迫踢腿、活动关节或者按摩腿部，并导致过度活动。休息时出现症状，活动可以部分或

9、者完全缓解症状。一夜数次发生，具有典型的昼夜规律，多出现在晚上和上半夜，发作高峰在午夜与凌晨3点之间。失眠是其必然的结果，对患者精神状态、认知功能及生活质量产生不良影响。第16页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四临床表现睡眠中周期性肢动(PLM)：大多数患者伴发，发生在快速动眼相睡眠期的单侧或双侧下肢周期性反复出现刻板样不自主运动，形式多样。典型为大趾节律性背伸及踝部背曲，偶有髋膝屈曲，类似巴彬斯基征，可将患者惊醒。周期性肢动指数增高可支持RLS。第17页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS临床特征和诊断睡眠相关症状腿部难以描述的不适感疼痛不能静

10、息/被迫运动不能获得舒适感精力耗竭/疲乏腿部抽动日间过度睡眠其他症状患者主诉症状43.4%27.0%21.4%11.8%11.1%10.2%9.3%6.0%15.8%第18页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS临床特征和诊断2003年Allen RP提出四项基本诊断标准、三项支持性临床特点&三项相关的临床特点 四项标准被迫活动下肢，通常伴有或者起因是下肢难以形容的感觉异常和不适休息时或不活动时被迫活动或者感觉异常开始或加重通过活动，例如走动或拉伸，能部分或完全减轻被迫活动或者感觉异常，而且这种缓解作用能至少持续到活动结束被迫活动或感觉异常在傍晚或夜间重于白天，或者仅发

11、生在傍晚或夜间第19页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS临床特征和诊断 支持点家族史：约50%患者有阳性家族史几乎所有患者使用多巴胺能药物治疗有效患者在睡眠中或醒时出现周期性肢动 临床相关特点临床病程多样：在轻度患者中波动，在中重度患者中为慢性进展性睡眠障碍；白天疲倦乏力除铁缺乏、怀孕，终末期肾病等原发病外，查体和辅助检查无异常第20页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四中国2009年不宁腿综合征的诊断标准和治疗指南临床诊断依据，必须具备下面4个临床特点：因腿部不适引发的腿部活动休息后（坐和躺）可使症状出现或加重持续活动可使症状部分或完全缓解夜间

12、症状加重支持诊断证据阳性家族史者周期性肢体运动多巴胺能药物治疗有效第21页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四鉴别诊断夜间腿肌痉挛：夜间突发的肌肉痉挛，伸展腿部、站立、走动可使症状缓解，有明显的肌肉疼痛，而不是感觉异常，可触及痉挛肌肉。静坐不能：应用多巴胺受体阻断剂后因为内心不安宁而出现坐立不安，常伴轻度锥体外系症状，无家族史，无昼夜节律变化，很少影响睡眠。第22页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四鉴别诊断焦虑症：以焦虑情绪为主要表现，常伴有头痛、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、出汗、尿频、运动性不安，无昼夜节律，活动后症状不能缓解。周围神经病变：多有压迫

13、、外伤、骨折、肿瘤、炎症、糖尿病、铅中毒等病史，病变范围符合神经分布，有明确的感觉和运动功能异常，一般不引起腿部活动，无昼夜节律，活动后症状不能缓解。第23页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS发病机制假说 RLS 家族/基因铁缺乏帕金森病？继发因素：肾脏疾病、周围神经病脑、脊髓功能异常妊娠第24页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四遗传因素5092%原发性RLS有阳性家族史，RLS 在单卵双胎孪生子中的发病率有很高的一致性，在一项对12对单卵双胎孪生子的研究中有10对呈现出RLS发病一致性，表明遗传因素与RLS的发生发展有关。可疑基因为12q、1

14、4q和19q，与CAG三核苷酸重复序列有关。第25页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS基因学特征定位遗传方式发病年龄人群RLS112q22-23.3AR非特异加拿大，法国，德国RLS214q13-22AD26y，18-42y意大利RLS39q24-22AD非特异美国RLS42q33AD33y，12-60y意大利RLS520p13AD27y法国，加拿大未命名4q25-26AD21y，9-40y未命名17p11-13AD未知第26页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四中枢多巴胺通路失调支持RLS中枢多巴胺通路失调的证据Turjanski N et a

15、l. PET显像RLS尾状核、壳核18F-DOPA摄取降低。Ruottinen HM et al. 18F-DOPA PET显像PLMD-RLS患者尾状核、壳核摄取率88%、89%。反应多巴脱羧酶活性。Ruottinen HM et al.,Neurology,2000Turianski N et al., Neurology,1999第27页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四中枢多巴胺通路失调RLS经颅磁刺激（TMI）短潜伏期皮质内抑制（SICI）较正常组织显著减少，提示皮层兴奋性增加。多巴胺受体激动剂卡麦角林（Carbergoline）增加RLS TMI引起的SICI

16、。RLS源于多巴胺通路失调。Nardone R et al.,Acta Neurol Scand 2006第28页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四中枢多巴胺通路失调(多巴胺能A11细胞)A11区位于下丘脑，与睡眠相关核团毗邻，是脊髓多巴胺能纤维联系的唯一区域。6-羟多巴胺-小鼠A11细胞毁损-D2/D3受体表达下降，均导致小鼠运动增加，制造RLS动物模型。罗匹尼罗（Ropinirole）治疗有效。RLS发生与A11区域多巴胺能神经元相关。黑质致密部的病理检查没有发现多巴胺的减少。中枢神经其他多巴胺通路而不是黑质纹状体多巴胺通路的神经元退变与RLS发病密切相关。Zhao

17、H et al.,J Neurosci Res,2007第29页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四脑皮质功能异常高分辨率3D MRI，优化体素形态学研究（optimized voxel-based morphometry）RLS双侧初级感觉运动皮质灰质容积减少，波及左侧初级运动皮质。Unrath A,et al.,Movement Disorder,2007第30页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四脑白质异常部分各项异性（Fractional anisotropy，FA）评估白质完整性。初级、次级运动皮质、感觉运动皮质和基底节联系白质纤维FA降低。U

18、nrath A,et al.,Movement Disorder,2007第31页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四脊髓功能异常局灶性脊髓传递通路异常或者脊髓损伤脊髓上位神经元对脊髓发放抑制冲动的作用缺失脊髓屈肌反射敏感性增高，引起PLM（周期性肢动）中枢神经系统多巴胺减少可能是引起脊髓上抑制性冲动减少的原因。第32页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四脊髓H-反射异常PLMs（periodic limb movements）-周期性肢动表现为不自主的重复的腿部抽动，通常多发生在睡眠时，一分钟内科重复多次，单侧或双侧均可出现，但该表现非RLS特有。PL

19、M患者H-反射晚期抑制减弱，RLS脊髓水平抑制减弱。 H反射是脊髓单突触反射，代表脊髓前角运动神经元的兴奋性。Rijsman RM et al.,Clinical Neurophysiology 2005第33页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四铁异常铁缺乏多巴胺能异常，其他神经递质（阿片、谷氨酸、组氨酸等异常）RLSAllen RP et al.,Movement disorder 2007ID导致RLS动物及细胞模型铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体辅助因子，铁摄取障碍可影响多巴胺系统功能。第34页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，

20、星期四下肢循环障碍对RLS患者进行腓肠肌活检，发现67.6%的患者有血管炎性改变，内皮细胞肿胀或内膜增厚，甚至血管闭塞坏死，周围炎性细胞浸润和肌束间结缔组织增生。体外反搏增强法改善全身的血液循环对RLS有效。肢体血液循环障碍可能是导致RLS感觉症状的原因。第35页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四妊娠研究者年份人群患病率%可能机制Ekobom194548611生理激素Jolivet195310027Ekobom196020222激素（高泌乳素、雌激素等）Goodman198850019心理精神-行为Manconi200220019妊娠导致铁代谢异常、低血红蛋白血症第36页

21、，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四继发性因素尿毒症/终末期肾功能不全RLS/PLM 6.6-62%高磷酸血症，低甲状旁腺素，低血红蛋白与尿毒症合并RLS/PLM相关。纠正贫血，使用促红素，透析，肾移植使RLS症状改善。周围神经病变DM周围神经病合并RLS 8.8%多发性周围神经病合并RLS 5.2% 感觉传入通路障碍在RLS发病中起重要做用；许多RLS患者感觉和运动神经传导速度异常；神经活检发现RLS患者的轴索有轻度萎缩。第37页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四与帕金森病的关系Tan（2002）125PD患者 0.8%RLS一样表现 0例符合IRL

22、SSG标准Krishnan（2003）126PD患者 7.9%RLS一样表现Ondo（2002）303PD患者 20.8%RLS一样表现RLS和PD为两种病理过程，PD患者可有RLS样表现，多为继发现象，符合诊断标准者少，原发性RLS患者并不增加PD患病风险。第38页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS的治疗一般治疗：改善睡眠卫生习惯，建立规则的睡眠模式，避免接触影响睡眠的因素，如酒精、咖啡，适度运动，松弛疗法，按摩，生物电反馈等。原发性RLS的药物治疗： AASM（美国睡眠障碍协会）多巴胺能药物为一线用药中重度患者推荐使用多巴胺受体激动剂第39页，共49页，2022

23、年，5月20日，15点30分，星期四RLS的治疗继发性RLS的治疗首先治疗病因如缺铁者补铁，避免诱发或加重RLS的药物，如抗抑郁药，多巴胺受体拮抗剂等。第40页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS的治疗药物适用剂量常见不良反应严重不良反应多巴胺能药物一线用药左旋多巴症状较轻或间断发作50-200mg恶心呕吐，体位性低血压，症状加重，幻觉等罗匹尼罗中重度1-6mg普拉克索中重度0.125-0.75mg恶心，头痛抗癫痫药物二线用药加巴喷丁对Das不耐受的患者300-2400mg镇静，头晕，疲劳，欲睡，共济失调阿片类三线用药羟考酮其他药物无效5-25mg镇静、便秘、恶心药物

24、依赖苯二氮卓辅助治疗氯硝西泮存在睡眠障碍而对其他药物疗效欠佳0.25-2mg耐受，镇静第41页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS的治疗确定有效的药物多巴胺类药物：美多巴、罗匹尼罗、普拉克索抗癫痫药物：加巴喷丁可能奏效的药物多巴胺类药物：罗替戈汀、溴隐亭阿片类药物：羟考酮抗癫痫药物：卡马西平、丙戊酸钠维生素及矿物药物：静脉铁剂注射（由终末期肾功能衰竭引起的RLS）研究中的药物多巴胺类药物：二氢麦角隐亭、麦角乙脲阿片类药物：反胺苯环醇 、美沙酮（非常严重患者）抗癫痫药物：托吡酯NMDA拮抗剂：金刚烷胺维生素及矿物质：镁，叶酸第42页，共49页，2022年，5月20日，15点30分，星期四RLS治疗药物-左旋多巴8项随机对照研究证实左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂有效性首剂100-300mg睡前服用，3小时后可加服第二剂改善运动和感觉症状评分，PLMS和生活质量评分症状加重、症状反弹症状加重（80%出现）：RLS患者在下午、傍晚及休息后更快发病，服药后症状缓解时间缩短，症状波及手臂及躯干。大剂量左旋多巴、低血清铁易引发，机制与纹状体D1受体过度刺激有关，可尝试多巴受体激动剂。症状反弹（25%出现）：晨间感觉症状、运动症状加重，