儿科中成药上市后临床

1、 马 融天津中医药大学第一附属医院儿科中成药上市后临床再评价的技术要点第一页，共四十九页。汇报提纲中成药上市后临床有效性再评价12中成药上市后药物经济学再评价3中成药上市后特殊人群（儿童）用药评价4中成药上市后临床安全性再评价第二页，共四十九页。第一部分：有效性再评价12再评价重点及目的3再评价研究方法及设计要点中成药上市后存在的问题4临床有效性再评价示例第三页，共四十九页。一、中成药上市后存在的问题部分上市药品缺乏系统、规范的临床资料 地方标准转成国家标准 改变剂型视可免除临床试验临床资料不规范 试验病例数少；观察周期短；未纳入（但用于）特殊患者人群；观察指标局限等再评价认识不足上市后安全性

2、评价多，有效性评价少（中药注射剂）上市后有效性再评价研究文献质量较差再评价方法学欠缺目的不明确，临床设计与、期雷同随意扩大适应症 评价指标不统一第四页，共四十九页。二、再评价重点及目的扩大人群应用的有效率可影响药品疗效的各种因素 患者年龄；生理状况；治疗方案；合并用药等。药品长期效应发现新的适应证 胃肠安治疗菌群失调性腹泻重点目的改善终点事件 降低病死率；减少某些事件的发生率；延长生存期。提高生存质量缓解症状，改善证候改变病理体质第五页，共四十九页。三、再评价研究方法及设计要点对原有的适应证评价 随机对照；成组序贯；适应性试验；对队研究等。对新的适应证评价 队列研究；病例对照研究等方法。对剂量

3、与疗程的评价 随机对照；成组序贯；适应性试验；对队研究；病例对照研究等。对药物之相互作用评价 同上。研究方法设计要点病-效关系证-效关系量-效关系时-效关系第六页，共四十九页。小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究四、中成药上市后再评价示例-评价小儿智力糖浆治疗儿童多动症（肝肾阴虚证）有效性和安全性的随机、阳性药平行对照、前瞻性临床研究第七页，共四十九页。四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究一、试验药物名称试验药：小儿智力糖浆；对照药：静灵口服液。二、试验目的1、对小儿智力糖浆治疗ADHD（肝肾阴虚证）有效性和安全性进行临床再评价。2、评价小儿智力糖浆治疗ADHD（肝肾阴虚证）的

4、疗效特点（起效时间、最短疗程、促进脑发育、协调脑功能等方面的作用特点）。三、试验总体设计采用年龄分层、随机、阳性药平行对照、前瞻性临床研究方法。两组中药均采用按年龄分剂量服用法。本预实验计划入组72例，试验组36例，对照组36例。由天津中医药大学第一附属医院儿科承担。第八页，共四十九页。四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究四、诊断标准【西医诊断标准】1. NICHQ范德比尔特评定量表（父母版） 以美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-）中的ADHD诊断标准为基础，采用美国儿科学会（AAP）推荐并提供的ADHD诊断工具-NICHQ范德比尔特评定量表（父母版）进行诊断。2. Conn

5、ers症状评定量表（教师版）3.儿童总体评定量表（CGAS） 【中医辨证标准】(肝肾阴虚证) 参考中医病证诊断疗效标准、中医儿科学制定。主证：多动不宁，神思涣散，多言多语，性急易怒。次证：口干咽燥，手足心热，盗汗，失眠多梦，大便秘结。舌脉：舌质红，少苔或无苔，脉细数。 主证中多动不宁、神思涣散2项必备，同时具备次证中任意2项，结合舌脉，即辨证成立。第九页，共四十九页。四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究五、纳入标准1.符合西医儿童注意缺陷多动障碍诊断标准。2.符合中医肝肾阴虚证辨证标准。3.年龄416周岁。4.首次就诊的ADHD儿童。5.C-WISC智商测定在75100分之间的ADH

6、D儿童。6.近二周内未用过任何精神活性物质及相关中药如静灵口服液、苯异妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等神经兴奋剂或三环抗抑郁药。凡符合上述各项标准者，即可纳入试验病例。第十页，共四十九页。四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究六、排除标准1.合并有心血管、肝、肾、造血系统和神经系统等严重器质性疾病，如：甲亢、慢性肾炎、肝炎、先天性心脏病、小儿舞蹈症、亚急性脑炎等。2.视力或听力障碍导致类似儿童注意缺陷多动障碍表现者。3.智力低下小儿类似儿童注意缺陷多动障碍表现者。4.精神发育迟滞、广泛性发育障碍、儿童精神分裂症、躁狂发作和双相障碍、特殊性学习技能发育障碍、Tourette综合征等严重心理

7、、精神疾患所导致的多动症状等。5.各种药物的副反应所导致的多动症状等。6.过敏性体质（对两类以上物质过敏）或对已知本制剂组成成分过敏者。7.患儿不能合作或正在参加其他药物试验者。8.根据医生判断，容易造成失访者。第十一页，共四十九页。四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究七、治疗方案（一）用法用量1.试验组小儿智力糖浆：年龄46岁，每日3次，每次10ml（1支）；710岁，每日3次，每次15ml（1支半）；1116岁，每日3次，每次20ml（2支）。2.对照组静灵口服液：46岁（7岁），每次5ml，每日2次；714岁，每日2次，每次10ml；14岁，每日3次，每次10ml。（二）疗程：

8、共8周。第十二页，共四十九页。四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究八、疗效性评价指标【主要疗效指标】 NICHQ范德比尔特父母评定量表；【次要疗效指标】Conners教师评定量表；CGAS儿童总体严重度评定量表；GO/NO GO检测韦氏智商测定；神经系统软体征；脑电地形图；【中医证候疗效指标】 中医证候评分表；九、安全性评价指标可能出现的不良反应症状（如：食欲下降、失眠、口渴、大便干燥等需排除饮食、生活习惯等影响所致）。一般体检项目，如身高、体重、脉搏、呼吸、血压等。第十三页，共四十九页。四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究十、疗效判定标准（一）儿童注意缺陷多动障碍症状的疗

9、效判定标准 参考李飞、苏林雁等（中国神经精神疾病杂志，2006）的标准制定。有效：服药后NICHQ范德比尔特评定量表(父母问卷)症状积分较治疗前下降40%。无效：服药后NICHQ范德比尔特评定量表(父母问卷)症状积分较治疗前下降40%。（二）肝肾阴虚证的中医症候疗效判定标准 参考儿童多动症临床治疗学（冷方南等主编，人民军医出版社2010年出版）及临床制定。临床控制：服药后中医证候积分较治疗前下降90%。显效：服药后中医证候积分较治疗前下降60%。有效：服药后中医证候积分较治疗前下降率35%。无效：服药后中医证候积分较治疗前下降率35%，或无下降，甚至增加。注：计算公式：（疗前总积分-疗后总积分

10、）/疗前总积分100%第十四页，共四十九页。四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究十一、再评价研究结果（一）临床疗效及其作用特点 1、小儿智力糖浆对学龄前ADHD儿童的治疗作用可能优于静灵口服液。对于中医证候的改善，与静灵口服液相当。 2、从药物作用特点来看，两组中药均需较长疗程治疗后方能显示出较明显的改善作用，根据研究结果，推荐首次服药最短疗程为6-8周。（二）对脑功能的改善作用 对于学龄前ADHD儿童，与静灵口服液相比较，小儿智力糖浆在治疗4周时显示出改善各项神经系统软体征的优势，在2-8周的疗程内显示出持续改善优势；治疗8周时对学龄前ADHD儿童智力平衡性及言语理解因子有明显改善

11、优势；治疗2-4周时对学龄前ADHD儿童的执行功能显示出明显的治疗优势，并且随着心理加工任务的复杂化，取得同样疗效所需疗程增加；治疗8周时对脑电地形图各脑区阵发慢波具有明显改善优势。提示，小儿智力糖浆较静灵口服液对学龄前ADHD儿童脑功能具有改善优势。（三）安全性评价 未发生任何不良反应，安全有效。第十五页，共四十九页。第二部分：中成药上市后临床安全性再评价12中药注射剂在儿科应用的安全性问题3对策及建议儿科中成药应用的安全性问题第十六页，共四十九页。17何首乌：肝损伤槟榔：汉森四磨汤被指含致癌物云南白药：含有毒的乌头碱类朱砂：主要成分为有毒的硫化汞有毒的中药及成份同仁堂：牛黄千金散、小儿至宝

12、丸、健体五补丸北京制药厂：天宝堂珍珠燕窝灵芝参茸白凤丸、白凤丸和华顺药业：福星牌/华顺天麻头痛丸涉及的企业及品种一、儿科中成药应用的安全问题第十七页，共四十九页。何首乌毒性成份毒副作用百日咳、智力低下、遗尿、ADHD等儿科疾病蒽醌类：大黄酸、大黄酚、大黄素、大黄素甲醚等一、儿科中成药应用的安全问题轻者：肠鸣、恶心呕吐、腹痛腹泻等症。重者：可见阵发性强直性痉挛，躁动不安 抽搐，甚至发生呼吸麻痹。肝损伤：明确的因果关系；量时毒； 可逆。第十八页，共四十九页。槟榔毒性成份毒副作用虫症、食积、痢疾、疟疾等儿科疾病2003年被世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）认定为一级致癌物。咀嚼的槟榔为未成熟的

13、果皮（青大腹皮），冬季至次春采集。（有毒）春末至秋初采收成熟果实，除去果皮的种子槟榔。一、儿科中成药应用的安全问题胚胎毒性、生殖毒性。第十九页，共四十九页。朱砂同仁堂牛黄千金散及小儿至宝丸的朱砂成分含量分别是17.3%及0.72%，远超国际标准。上述两种药物详细使用说明书显示，前者指导用量在之间，超过国内标准，而后者虽在之间，但同样远超香港标准。一、儿科中成药应用的安全问题健体五补丸（水银超标五倍），香港卫生署5月7日发出通告，要求回收同仁堂一批名为“同仁堂健体五补丸”的中成药。水银第二十页，共四十九页。用法用量注意事项清心镇惊，安神，明目，解毒。用于心悸易惊，失眠多梦，癫痫发狂，小儿惊风，视

14、物昏花，口疮，喉痹，疮疡肿毒。功能主治0.10.5g，多入丸散服，不宜入煎剂。外用适量。一、儿科中成药应用的安全问题本品有毒，不宜大量服用，也不宜少量久服；孕妇及肝肾功能不全者禁用。性味归经甘，微寒；有毒。归心经。朱砂小儿癫痫：朱砂每天0.5g，冲服，连用12个月治疗，查肝肾功能，未见异常。建议：短期应用，疗程2周，三大常规、肝肾功能、EEG。特异性检查：已明确受损脏器，针对性的检查。“真实世界研究”：意在获取更符合临床实际的证据。可以全面监测药品偶发的、罕见的、迟发的、过量或长期用药、合并用药等情况下发生的不良反应。三、对策及建议第三十九页，共四十九页。第三部分：中成药上市后药物经济学再评价

15、12中成药上市后药物经济学评价方法及模式3中成药上市后药物经济学再评价存在问题中成药上市后药物经济学评价必要性第四十页，共四十九页。一、中成药上市后药物经济学评价必要性寻求较低成本较好效果的治疗方案使患者在得到最佳治疗同时承担最小的经济负担。目的规范药品的生产和流通提升中药的国际公认性有利于基本药物目录中中成药的筛选、定价及报销目录的制订等促进有限医疗资源的合理配置意义第四十一页，共四十九页。二、中成药上市后药物经济学评价方法及模式成本-效果分析法部分采用最小成本法部分进行敏感度检验尚未见成本-效用和成本-效益分析法。方法药物-药物之间的评价 口服中成药之间比较 口服中成药与西药比较 中药注射

16、剂之间比较治疗方案之间评价 在常规治疗基础上，对功效相近的中成药进行比较 在常规治疗基础上，对西药及中药注射剂进行比较 在常规治疗基础上，对不同功效的中药注射剂比较模式第四十二页，共四十九页。三、中成药上市后药物经济学评价存在问题不能充分发挥中成药疗效不能将现代量表与最新指标应用于研究；不能将经济学研究模型引入上市后中成药评价中回顾性研究为主，少见前瞻性、RCT研究；中药注射剂经济学评价为主，少见中药汤剂、中成药、针推等的经济学评价。第四十三页，共四十九页。第四部分：特殊人群（儿童）用药评价12儿童用药原则和要点3特殊人群用药评价目的儿童药物动力学特点4特殊人群用药评价方案设计特点第四十四页，

17、共四十九页。婴幼儿吸收：脂溶性药物吸收少；肌肉及皮下注射易形成硬结影响吸收；皮肤黏膜给药吸收快，吸收率高。分布：水溶性药物分布容积大；脂溶性分布小；血中游离药物浓度增大易中毒；脑组织富含脂质，脂溶性药物易入脑发生神经系统不良反应。代谢：药物代谢能力低，易致药物蓄积而中毒。排泄：肾脏排泄能力差，经肾排泄的药物因消除慢而致血药浓度过高。新生儿一、儿童药物动力学特点吸收：经口给药因吞咽能力差易致呛咳及气管异物；弱酸性药物口服吸收少，弱碱性药物吸收多等。分布：水溶性药物易被稀释浓度下降；脱水易影响药物的分布和浓度；高蛋白结合率药物在血中游离增多易致毒性反应； 血脑屏障功能差，某些药物进入脑脊液可致颅压

18、增高。代谢：肾小球滤过率迅速增加，经肾排泄药物总消除率较成人高。第四十五页，共四十九页。儿童用药注意事项婴幼儿期 口服给药：宜以糖浆为宜； 避免引起油脂吸入性肺炎；混悬剂用前应充分摇匀；肠溶片或控释片不能压碎。 注射给药：肌肉注射影响吸收，常静脉注射或静点。儿童期 生长发育期，对药物排泄快； 对水及电解质代谢功能差，用量过大易致平衡失调； 含激素类药物长期应用影响骨骼发育。儿童用药特点二、儿童用药原则和要点熟悉儿童特点，避免滥用药物儿童不同时期特点，选择合适的给药途径严格掌握用药剂量，个体化给药注意给药时间和间隔治疗更要及时、正确药物选择须审慎处方精准，药量适度注意顾护脾胃儿童使用中药注意不宜滥用滋补汤药煎服法合理运用药物的内服与外治宜选儿童专用药第四十六页，共四十九页。三、特殊人群用药评价目的规范临床中药合理使用发现罕见不良反应验证或探求特殊人群的适宜病证评价特殊人群用药的利益与风险第四十七页，共四十九页。有效性评价设计研究对象：有较大或特殊毒副作用成分的中成药充分衡量收益/风险，必要时应用。病例数：应有符合统计学要求的足够大的样本量，并考虑儿童生理病理因素。病例相关标准：根据疾病与药物及年龄的关系选定，诊断、排除标准等。剂量及给药方法：给药剂量、对照药、给药周期等。观察指