变更研究的一般原则课件

1、1药物研发与评价研讨班 中药变更研究相关技术要求的研讨 目录前言.组织机构.研讨班讲义. 变更研究的一般原则. 变更申请近况及申报资料要求. 生产工艺变更的技术要求.2 变更已有药用要求辅料的技术要求 药品注册标准修改的要求 药品技术转让的相关要求 变更药品一有效期、贮藏条件等内容的技术要求 药品规格变更研究的技术要求 变更研究中药理毒理相关内容的技术要求 变更研究中临床相关内容的技术要求3 随着我国经济与社会的快速发展，公众对健康的保障需求不断增加，制药企业也面临着发展方向的选择问题；如何进一步引导与支持创新、如何进一步提高仿制药物研发与审评的质量、如何对继承和发展中药进行有效的探索，进而为

2、公众提供更多更好的治疗选择，已成为药品注册管理部门和业界共同关注的话题。我们在总结近年来药品注册的技术审评工作和审评思考与探索实践的基础上，围绕上述话题，设计了2011年度的药物研发与评价研讨班。本期将围绕中药变更研究相关技术要求的研讨进行讨论。 研讨班旨在继续加强与药品注册申请人、研发机构及各级相关监管人员在药品技术评价方面的沟通与交流，以实现通过各界同仁的共同努力，进一步提升我国药物研发与技术评价工作的质量与效率，为公众用药安全和药物研发领域的科学发展做出贡献。 前言 组织机构一、主办单位国家食品药品监督管理局药品评价中心二、协助单位江苏省食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局 药品审

3、评中心 2011.6 变更研究的一般原则1、定义 变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。一、概述一、概述1. 2、法规要求 药品注册管理办法第一百一十条 申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。 一、概述2、法规要求 药品注册管理补充规定第十三条 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请， 如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料： 如生产工艺的改变

4、对其物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例不少于100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对； 如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资料及、期临床试验资料。 一、概述2、法规要求 药品注册管理补充规定第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。 一、概述2、法规要求 药品注册补充规定第十七条 处方中含有毒性药材或无法定标准的原

5、料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行期临床试验。 （涉及类、类变更） 一、概述3、变更及其分类(按变更项目分类） （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品 国内已有批准的适应症。 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。 5.变更药品规格。 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。 7.改变影响药品质量的生产工艺。 8.修改药品注册标准。 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒

6、危状态的药材。 一、概述10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、防雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。12.新药的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证得登记项目， 如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他 敬请各位专家悉心指导 一、概述 （三）省级食品药品监督管理部门备案备案的补充申请事项：30.根据国家药品标准或者

7、国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善格尼生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36.其他。 二、一般原则基于变更可能对药品质量、安全性、有效性产生的影响；变更可能带来的风险根据药品注册管理办法及中药注册管理补充规定的相应要求借鉴化学药物的分类方式和技术要求总结国内补充申请技术评价的经验结合国内中药变更的现状根据所应进行的研究验证工作，如是否需要进行药理毒理研究，或需要进行临床验证工作的情况；参照中药注册管理补充规定中有

8、关“变更药品处方中已有药用要求的辅料的补充申请”中的分类方法；根据变更对药物物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：类变更；类变更；类变更。按变更程度分类 类变更：属于微小变更，其变更不会引起药物物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变 类变更：属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大 类变更：属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响类变更: 1、根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。 2、临床试验或生物等效性研究比

9、较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对。类变更： 1、相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。 2、 期临床试验或生物等效性研究比较资料。 二、一般原则 二、一般原则必要、科学、合理安全、有效及质量可控研究用样品要求关联变更的要求含毒性药材等制剂的要求关于临床试验研究 二、一般原则必要、科学、合理体现变更的必要性、科学性、合理性。变更申请的研究结果应是申请人基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全

10、面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。研究用样品要求已上市中药变更的研究验证应采用中试以上的规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验一般采用3批样品进行3-6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较 二、一般原则 二、一般原则关联变更的要求变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。

11、将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。对于关联变更，研究工作应按照各项变更研究工作的基本思路分别进行要求。总体上按照技术要求较高的变更类别进行。 二、一般原则含毒性药材等制剂的要求大毒药材是指国务院医疗用毒性药品管理办法（1988年）颁发的28种毒性药材和各版中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材，但国务院医疗用毒性药品管理办法（1988年）颁发的28种毒性药材除外

12、 各级标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。 二、一般原则有关临床试验研究需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。 三、存在问题1、很多变更申请没有进行相应申报 如果变更对药品的影响仅通过体外研究尚无法准确判定，需要进行生物学方面研究，以保证药品的安全、有效及质量可控。2、变更目的不明确变更的原因拟变更的项目及内容变更的合理性、可控性3、未进行针对变更为目的开展研究与评估变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。变更评估：评估变更对安全性、有效性和质量可控性的影响申请人在变更前、变更研究中、变更研究完成后的评估注册审评 三、存在问题4、缺乏对

13、变更的科学、合理、必要性的求证 依据、论证、充分研究、全面评估5、未充分评估变更程度与影响变更的项目和内容分析变更可能对药品质量产生的影响（物质基础、吸收、利用、安全性、有效性）设计验证方案和试验 三、存在问题6、缺乏相应变更对药品质量、安全性、有效性影响的研究工作中药物质基础的复杂性 生产过程的复杂性：复杂的物质体系，复杂的生产过程，其影响和变化难以评估和预测，应进行系统、全面的研究与评估中药基础研究的局限性 前期研究工作的缺少或不系统、不深入7、关注关联变更不过产品某一项变更往往不是独立发生的。对各项变更分别进行研究。尤其是关注对于药品品质影响程度最大的变更。按照技术要求较高的变更类别进行

14、。 三、存在问题8、缺乏对变更后药品安全、有效性和质量可控性的影响的分析、研究与比较（验证工作）变更的项目和内容分析变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响依据变更内容和程度设计验证方案验证并评估变更前后产品质量、临床疗效及安全性如果引起物质基础的改变，或对药物的吸收、利用产生明显影响，需要通过生物学研究（包括临床试验），证明所实施的变更不会对产品品质产生负面影响 四、中药注射剂的变更研究中药注射剂给药途径的特殊性需要通过研究充分说明其安全性、有效性和必要性，并保证其质量的可控性。中药、天然药物注射剂研究的基本技术要求1.增加适应症的补充申请，需按要求提供相关的非临床药效学试验资料，同时应

15、根据新增适应症的用量或疗程，提供相关的安全性试验资料。应进行、期临床试验，以充分观察人体安全性和疗效。如不增加用量、不改变用药人群，可仅进行、期临床试验。如增加用量或延长疗程等，还应进行期临床研究。2.改变工艺的补充申请，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。 四、中药注射剂的变更研究3.改变用法用量的补充申请，原则上需进行、期临床试验，如不增加用量，用法不变，可仅进行、期临床试验。4.改变用药人群的补充申请，需进行、期临床试验。必要时需进行非临床安全性研究及不同人群的人体药代动力学研究。5.增加规格的补充申请，若申请增

16、加的药品规格与同品种上市规格不一致，应当遵循科学性、合理性、必要性的原则，一共充分的立题依据，并视情况提供相关研究资料。6.如需变更原料药的来源，必须按补充申请申报。要求同仿制的中药、天然药物注射剂。 四、中药注射剂的变更研究7.变更注射用辅料，应按补充申请上报。如变更注射用辅料的种类或增加用量，要求同仿制的中药、天然药物注射剂。如变更注射用辅料的来源或减少辅料用量，应提供辅料标准、检验报告以及药物的相容性、稳定性等药学对比研究资料，必要时提供非临床及临床研究资料。8.其他中药、天然药物注射剂的补充申请，应根据补充申请的内容参照本技术要求提供相应的研究资料。 五、小结加强对已上市中药变更的“必要、科学、合理”的求证对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，增强研究、评估和系统管理。通过研究，全面