chapter2 药物效应动力学2013课件

1、第2章 药物效应动力学Pharmacodynamics药物的基本作用药物的量-效关系药物的作用制剂药物与受体1第 一 节药物的基本作用药物作用的性质 兴奋+抑制药物作用的方式 局部+吸收药物作用的两重性 治疗作用+不良反应2一 药物作用和药理效应血管收缩心率加快血压升高NE-R药物作用 药物与机体组织间的原发作用（动因）药理效应药物原发作用所引起的机体器官原有功能的改变（结果）一般情况下，药物作用和药理效应两个词互相通用药物作用的性质3二 药物作用的性质兴奋 (Excitation)：功能增强-兴奋药抑制 (Inhibition)：功能降低-抑制药器官水平整体水平复杂多样器官水平=整体水平说明

2、：1）兴奋作用或抑制作用的比较标准是机体原有的机能状态。2）药物只能对机体固有功能产生影响，而不能使机体产生新的功能3）兴奋与抑制在一定的条件下可相互转化。4）同一个药物对不同的器官可以产生不同的调节作用。药物作用的性质4药物作用的方式血管收缩血压升高直接作用（原发作用) 药物对所接触的器官和细胞直接产生间接作用（继发作用）机体整体性反射机制或生理调节产生NE-R心率减慢压力感受性反射药物作用一 直接作用和间接作用5两个公式与推论药物特异性=f（药物化学结构）药物的化学反应专一性强药物选择性=f（体内分布,组织细胞结构和功能,药物与组织细胞亲和力,组织细胞对药物的反应性）选择性高 药理活性高

3、针对性强 不良反应少药物作用的选择性/特异性7阿托品 Glands Eye Smooth muscle Heart 血管 CNS（中枢）BlockM-R特异性选择性具有相对性特异性和选择性二者不一定平行意义：1)是药物分类的依据2)是临床选择用药的依据3)是评价药物的依据药物作用的选择性/特异性8一 治疗作用药物作用的两重性10二 不良反应药物作用的两重性11副反应(Side effect)： 治疗剂量出现的与治疗无关的作用二 不良反应阿托品Glands EyeSmooth muscleHeart 血管CNSM-R特异性选择性原因：药物作用选择性低特点：一般不太严重 可以减轻或避免可以预知相对

4、性（根据用药目的不同而转化）药物的辩证法药物作用的两重性12苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月 3.后遗效应（After effect）停药后残留药物引起的生物效应注意后遗效应与副作用的区别 两者浓度不同；作用性质不同 原因：药理作用或其效应的结果的消除慢于药物的消除特点：可预知药物作用的两重性144.继发反应(secondary reaction)： 由药物的治疗作用引起的不良后果。故也称治疗矛盾。 例：久用广谱抗生素引起的二重感染 糖尿病性便秘使用乳果糖、麻仁丸等原因：药物的药理作用干扰了机体的正常功能。特点：可预知、可防治。注意后遗效应与继发反应的区

5、别药物作用的两重性15 5.变态反应（Allergy）变态反应的类型药物作用的两重性常见药物的变态反应青霉素-过敏性休克氯霉素-再生障碍性贫血磺胺类-溶血性贫血17 6.停药反应（withdrawal reaction）内涵药物作用的两重性举例 7.特异质反应（idiosyncratic reaction） 8.耐受性（tolerance） 9.依赖性（dependence）躯体依赖+精神依赖 10.耐药性（drug resistance）18药物即毒物，利弊并存必须权衡，正确应用19第 二 节药物的量效关系20药物的量效关系药物的剂量-效应关系（量效关系）： 指在一定范围内，药物剂量与效应之

6、间的规律性变化剂量：用药的份量.最小有效量+最小中毒量+治疗量剂量大小血药浓度高低药理效应决定决定决定在一定范围内剂量的改变，效应也随着改变血药浓度的单位是(mg/L)21药物的量效关系药物的剂量-效应关系（量效关系）： 指在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化效应：药物作用的结果是机体反应的表现.呈连续增减具体数量最大效应百分率量反应反应性质阴性/阳性 全/无发生频率质反应效应单一生物单位血压死亡/生存一个群体22剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximum eff

7、ect)药物浓度效应强度量反应的量效曲线的特点24药物量效曲线量反应的量效曲线特定位点最小有效量（最低有效浓度 阈剂量阈浓度） -刚能引起效应的最小药量或浓度最大效应(E max 效能 )： -药理效应的极限，反映药物内在活性的大小和药理作用的特点.半最大效应（或半效能）浓度(EC50)： -能引起1/2最大效应的浓度效价强度（效价）: 在药物相互作用时，产生相等效应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量与效价成反比25100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图药物量效曲线质反应量-效曲线27半数有效量（ED50）： 是能引起50%阳性反应(质反应)的浓度或剂量半数致死量（LD50）：

8、是能引起50%动物死亡(质反应)的浓度或剂量治疗指数 （TI）-表示药物安全性 TI= LD50/ ED50药物量效曲线质反应量-效曲线的特定位点28治疗指数(Therapeutic Index)表示药物安全性可靠吗？效应死亡治疗指数是安全的吗？29药物量效曲线安全范围治疗指数TI= LD50/ ED50（应3）安全指数=LD5/ED95 (应1)安全界限=（LD1-ED99）/ED99100%考虑药物的毒性30第 三 节药物的作用机制31药物的作用机制非特异性药物作用机制药物机体靶细胞细胞内外环境改变药理效应理化反应药物的理化性质： 解离度 溶解度 表面张力非特异性药物作用机制的种类（药物与

9、机体的理化反应的种类）： 吸附作用 沉淀作用 渗透压改变 离子交换 酸碱中和 氧化还原 水解结合 络合反应 32药物的作用机制特异性药物作用机制药物机体靶点药理效应特异结合明白一个概念什么叫机体的靶点(四类）： 受体 酶 离子通道、载体分子特异性药物作用机制的种类：1.影响酶的活性 参与 补充治疗 干扰 药物结构相似 影响核酸代谢33药物作用机制的分类特异性药物作用机制药物机体靶点药理效应特异结合2.影响离子通道 局麻药、抗心律失常药3.影响自身活性物质 解热镇痛药5.对受体的激动与拮抗4.影响递质释放与激素分泌 拟肾上腺素药 碘34第 四 节药物与受体35 一 受体概念受体理论1878年 l

10、angley 受体物质 解释阿托品/毛果芸香碱1913年 Ehrlich 锁和钥匙 药物与受体互补关系1933年 Clark 量效关系 药物与受体的特异结合1948年 Ahlquist 受体亚型 肾上腺素受体有两种亚型1955年 选择性受体拮抗剂1970年 N胆碱受体的存在1972年 Sutherland 第二信使学说 cAMP与受体的关系36 存在于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异性配体，并产生特定生物效应的大分子物质Definition of Receptor受体的特性受体的概念37受体的性质受体的本质受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白糖蛋白脂蛋白内源性配体信息放大系统生理、药理学反应R

11、eceptor 药物功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导38受体的特性配体的概念内源性配体：神经递质 激素 自体活性物质外源性配体：药物 毒物能与受体特异性结合的物质39配体与受体的识别受点：受体分子上能识别和结合配体的立体构型或活性基团，即配体的结合位点称受点配体与受体的结合多数药物是通过分子间化学键与受体结合分子间作用力：范得华引力 氢键 离子键 .易解离共价键结合牢固，不易解离药物与受体的结合方式决定了药物作用持续的时间受体的特性40高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织)高特异性（Specificity）高选择性 (Sel

12、ectivity)高亲和力 (Affinity )： 1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换受体的特性41二 受体学说占领学说1.受体只有与药物结合才能被激活并产生效应2.药物与受体的相互作用是可逆的3.药物的浓度与效应服从质量作用定律4.药物效应的强度与被占领的受体数目成正比5.受体占领学说适用于激动剂6.受体占领学说的不足.受体理论42二 受体学说备用受体学说（修正占领学说）1.药物产生最大效应不需要占领全部受体.2.药物产生最大效应时未被占领的受体称备用受体或储备受体3.药

13、物占领受体的多少与药物的亲和力有关4.药物产生效应的强弱与药物的内在活性有关5.药物占领受体产生的效应有一定的阈值6.静息受体：指部分被占领而不引起效应的受体.受体理论43二 受体学说速率学说受体理论药物受体+药物受体复合物k1k2激动剂：k2k1作用快而短部分激动剂： k2小，本身又微弱激动作用或完全没有作用由于占领受体阻断激动剂作用而表现拮抗作用44二 受体学说2.药物可与两态受体结合改变两态之间的平衡激动药与R*亲和力大产生效应拮抗药与R亲和力大无效应激动药与拮抗药共存药效的决定因素部分激动药对R和R*有不同程度的亲和力两态模型学说1.受体的构象有两种可以互相转化的状态 R R*受体理论

14、4546药物与受体结合产生效应必须具有两个条件：药物与受体结合的能力即亲和力-决定药物作用强度药物与受体结合产生效应的能力即效应力-也称内在活性，决定药物作用的最大效应问题？如何确定药物与受体的亲和力？什么叫内在活性？三 受体与药物的相互作用47= 受体总量RT = R + DR， 故： DR D RT KD + D DR DRKD (解离常数) =反应平衡时：受体结合量与效应的关系： D+R DR E受体与药物的相互作用48 E DR D Emax RT KD+D=KD值为EC50时的药物浓度值效应为0 DR / RT = 100%,达最大效应 即EC50时，KD = D D = 0 D K

15、D DR / RT = 50% 由于只有DR才发挥效应，故效应的相对强弱与DR相对结合量成正比受体与药物的相互作用49 KD与亲和力成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比KD表示药物与受体的结合能力即亲和力受体与药物的相互作用50100% 0DRRTEEmax=内在活性 (Intrinsic activity, )药物与受体结合产生效应的能力即效应力=效能 受体与药物的相互作用51药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响A图a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等B图 a,b,c 三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等 52

16、三 作用于受体的药物分类53激动剂 (agonist)特点亲和力大内在活性大能与受体结合产生最大效应Emax激动剂的量效关系曲线54部分激动剂 (partial agonist)特点 具有一定亲和力内在活性低与受体结合产生较弱的效应部分激动剂的量效关系曲线55竞争性拮抗药(Competitive antagonist) 降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移与激动药竞争同一受体，可逆性结合56激动药 递增剂量的竞争性拮抗药激动药 剂量比对数浓度（激动药 ）最大效应（%）57拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarith

17、m, like pH; A for antagonist当拮抗药与激动药并用时，若两倍浓度激动药产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA258在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax非竞争性拮抗药激动药药物的对数浓度最大效应（%）竞争性拮抗药非竞争性拮抗药两种拮抗药的比较59四 受体的类型 受体的蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置：含离子通道的受体（离子带受体）：特点：膜受体 连接有两种类型的离子通道 快速神经转导作用60受体的类型受体的蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置：G蛋白

18、偶联受体：特点：膜受体 转导作用缓慢（以秒计） 激素受体：M-R NA-R Adr-R DA-R 5-HT-R PG-R 多肽受体61受体的类型受体的蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置：具有酪氨酸激酶活性的受体：特点：膜受体 转导作用缓慢（以分计） 胰岛素受体、细胞运动因子受 体、细胞生长因子受体62受体的类型受体的蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置：调节基因表达受体：特点：核受体转导作用（以分计） 甾体激素受体、甲状腺素受 体、雌激素受体63五 细胞内信号转到药物作用的两个阶段信号转导阶段=G蛋白+第二信使信号放大阶段=级联放大G蛋白？1.鸟嘌呤核苷调节蛋白guanine nucletide binding regulatory protein 2. 三个亚基3.GTP 与结合，与 亚基解离。这一过程叫G蛋白的活化4.激活型和抑制型 Gs Gi64药物作用的两个阶段信号转导阶段=G蛋白+第二信使信号放大阶段=级联放大G 蛋白偶联：受体-G蛋白-*组分激活腺苷酸环化酶AC ：Gs AC* 第二信使cAMP APK抑制腺苷酸环化酶AC：Gi cAMP激活鸟苷酸环化酶GC： cGMP GPK调节离子通道：K+ Ca2+激活钙和肌醇磷脂代谢：G蛋白 PLC IP3 DAG65cAMPPKA D + RDRG-proteinA