NET疾病综述和病理诊断课件

1、NET疾病综述和病理诊断目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断术语演变3NETAPUD瘤类癌癌像1907196919282000OberndorferPearseMasson世界卫生组织(WHO)神经内分泌肿瘤是一组疾病的总称神经内分泌肿瘤 (NET)的胚胎起源神经内分泌肿瘤 (NET)的胚胎起源3前肠肿瘤中肠肿瘤 后肠肿瘤 1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:17

2、17-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. 前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺十二指肠中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后肠 远端大肠 直肠5神经内分泌肿瘤(NETs)主要的肿瘤部位*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER 登记消化系统(2.89)胰腺 (0.32)肝脏 (0.04)胃 (0.30)

3、十二指肠(0.19)空肠/回肠(0.67)盲肠(0.16)阑尾(0.15)结肠 (0.20)直肠 (0.86)肺 (1.35)胸腺(0.02)其他/未知(0.74)主要的肿瘤部位2(每100,000人的发生率)*Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei Can

4、cer Medicine, 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. 不同原发部位的NET生存期8Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.中位生存期 (数月) 部位局限病灶局部浸润肿瘤转移结肠 261 36 5肝脏 50 1412胃 154 7113肺 227 15416直肠 290 9022胰腺 136 7724阑尾 360 36027胸腺 110 6840盲肠 135 10741小肠 111 10556十二指肠 107 10157与恶性肿瘤相比，NET总体发病率呈迅速增长6.006002.0001.0

5、03.004.005.0001002003004005005.25年74767880828486889092949698000204所有恶性肿瘤的发病人数神经内分泌肿瘤的发病人数每十万人中NET的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数来源: 美国 SEER数据库.Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.不同部位NET发病率的变化Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.从1975年到2004年发病率大约增加了5倍11发病率（每10万人）1.401973年份肺阑尾胃结肠小肠直肠盲肠胰腺19751

6、9771979198119831985198719891991199319951997199920012003 NET1.201.000.800.600.400.200SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results（监测，流行病学和最终结果）不同种族人群NET发病率日益上升的趋势挪威癌症登记资料中显示NET发病率也有所增高11,Hauso O, et al. Cancer. 2008;113:26552664.12监测，流行病学和最终结果，美国黑人监测，流行病学和最终结果，美国白人挪威癌症登记资料876543210总发病率（每10万人）19

7、93-1997 2000-2004NET发病率增加的潜在原因确切的原因仍不清楚,但可能有如下原因:过去的诊断和报告可能不规范诊断技术改进医学界对NET认识提高14目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断NET的临床表现NET的临床表现变化范围较大NET根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类功能性NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的Vinik A, et al. Panc

8、reas. 2009 Nov;38(8):876-89.17GEP-NET的症状GEP-NET的症状主要包括以下三类与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）：胰腺NET的患者会表现出该症状表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等症状出现多在疾病早期症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难18GEP-NET的症状与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）：多出现在中肠NET（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠）与血液中的5-羟色胺升高有关由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移。表现为潮红、腹泻、腹痛等症状不典型，不容易引起临

9、床重视肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）出现在疾病晚期表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等。症状尽管不典型，但是能够引起临床重视。19GEP-NET的症状汇总激素特异综合征类癌综合征肿瘤综合征可发生的NET部位胰腺胃肠，以中肠为主胃肠、胰腺症状出现的时期疾病早期疾病晚期疾病晚期特异性高低低临床重视度高低高20NET诊断时，往往已是晚期远处转移局部扩散来源: 美国 SEER数据库.Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.局限性转移性50%27%23%转移性患者中位生存期仅有33个月Yao JC, et al. J Clin Oncol

10、. 2008;26:30633072.22中位生存期世界卫生组织没有定义，只在美国定义高分化和中分化NET患者中位生存期数月95% CI局限病灶223208-238111104-1183331-35局部浸润远处转移0120.224364860728496108120时间 (数月)0.40.60.81.0存活率局限病灶局部浸润远处转移数据来源于确诊35，825例NET患者目录命名、起源与流行病学临床表现病理诊断NEN病理诊断1、组织病理学分化好分化差2、表达NE标记物突触素（Synaptophysin，Syn）嗜铬粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA）3、增殖活性G1-G34、分期p

11、TNM25不同分化程度胃肠胰NET的生存期Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008; 26:30633072. 2700.20.40.60.81.001224364860728496108120时间 (月)高分化中度分化低分化世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义。 NET镜下特点肿瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞浆中等量，核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁，细胞排列方式可呈实心巢状、结节状、菊形团状等核分裂像少见小细胞NEC镜下特点小或中等大小癌细胞，像淋巴细胞，大小约是成熟淋巴细胞的2倍，胞浆少，弥漫性或呈巢状生长核分裂像常见，坏死比较常见 1/4的病例

12、混杂少量（20核分裂像 20(10 HPF) 转移性GEP-NET: 核分裂像计数与 Ki-67指数之间的关系 20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R 2 = 0.813核分裂像/10 HPFStrosberg J, et al. Human Pathology. 2009;40:1262-1268.肿瘤分级与生存期的关系：G1/G2患者的预后优于G3患者39NET分级提议 *分级 核分裂计数(10高倍视野)Ki-67指数 (%)1级 20 20Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-

13、401.Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762.Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.050100150200250生存时间 (月)0.00.20.40.60.81.0累积生存率1级2级3级1级 vs 2级1级 vs 3级2级 vs 3级P = 0.040P 0.001P 0.001* ENET and AJCC grading system分化与分级之间存在差异：部分G3 NET分化良好2012年ASCO上发布的PRONET研究（法国所有NET诊断病例的1年前瞻性登记研究）表明：20% G3

14、GEP NEN(非小细胞癌)分化良好法国Institut Gustave Roussy研究表明：43% G3 GEP NEN(非小细胞癌)分化良好核分裂数和Ki67指数之间存在差异通常Ki67指数高于核分裂数Ki67抗原表达于细胞周期的G1，S, G2， M期根据WHO2010：应采取核分裂数和Ki67指数中分级较高者判断分级GEP-NET的TNM 分期 胃肠道胰腺系统NET的TNM 分期(胃、十二指肠、回肠、阑尾、结直肠、胰腺)ENETS: 2006 / 2007Rindi G, et al. Virchows Archiv. 2006;449:395-401, and 2007;451:7

15、57-762.AJCC/UICC: 2009 Sobin, Gospdarowicz, Wittekind. TNM classification of Malignant Tumours. Wiley-Blackwell. 7th Edition; 2009.AJCC = 美国癌症联合委员会；ENETS = 欧洲神经内分泌肿瘤学会；UICC =国际抗癌联盟前肠NET的TNM Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.胃TisT1T2T3T4原位癌/ 增生 ( 1 cm肿瘤浸润透过浆膜肿瘤侵犯临近组织结构对任何T分期，累计多个肿瘤 十二

16、指肠壶腹近端回肠T1T2T3T4肿瘤浸润固有膜或粘膜下层且 1 cm肿瘤浸润肌层或肿块大小 1 cm肿瘤浸润胰腺或腹膜后肿瘤侵犯腹膜或其他器官对任何T分期，累计多个肿瘤 胰腺T1T2T3T4肿瘤局限在胰腺且肿块大小 4 cm或者浸润十二指肠或胆道 肿瘤侵犯临近器官(胃、结肠、肾上腺)或大血管壁 (腹主动脉或肠系膜上动脉) 对任何T分期，累计多个肿瘤 中肠和后肠NET的TNMRindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.空肠回肠T1T2T3T4肿瘤浸润粘膜或粘膜下层且肿块大小 1 cm肿瘤浸润肌层或肿块大小 1 cm肿块浸润浆膜下层肿瘤侵犯腹

17、膜/其他器官阑尾T1T2T3T4肿块大小 1 cm浸润粘膜下层和肌层肿块大小 2 cm 浸润粘膜下层、肌层和/或轻微浸润浆膜下层 (3 mm) / 阑尾系膜肿瘤大小 2 cm和/或广泛浸润浆膜下层 (超过3 mm) / 阑尾系膜肿瘤侵犯腹膜/其他器官结肠直肠T1T2T3T4肿瘤浸润粘膜或粘膜下层T1a 大小 2 cm肿瘤浸润浆膜下层/结肠周围/ 直肠周围脂肪肿瘤直接侵犯其他器官 / 结构和/或穿透脏层腹膜TNM 分期系统 ENETS相对于UICC/AJCCRindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. Rindi G, et al. Virch

18、ows Arch. 2007;451:757-62. Sobin LH, et al. TNM classification of malignant tumours. Wiley-Blackwell. 7th Edition; 2009与 TNM分期相似:高分化 NET胃 十二指肠 空肠/回肠结肠/直肠与TNM分期不同高分化NET阑尾胰腺UICC =国际抗癌联盟 ；AJCC =美国癌症联合委员会； ENETS =欧洲神经内分泌肿瘤学会 ；胰腺NET中，ENETS与AJCC/UICC的T2和T3存在差异Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401.Sobin LH, et al. TN