孕产妇用药对胎儿的影响

1、孕产妇用药对胎儿的影响妊娠期用药问题受到重视的原因化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化。妊娠期中药的应用10/12/20222020/11/32 目前存在的问题：孕期患各种疾病需用药物治疗时亦不肯用药或拖延治疗，以致病情加重。孕妇患疾病，可危及子宫内的胚胎、胎儿，而孕产妇用药治疗使疾病尽早痊愈，又有利于胚胎、胎儿的生长发育。不经医生指导，乱用滥用药物可对胎儿造成不良影响。2020/11/33典型事例（I）己烯雌酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达

2、1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生出现青春期阴道腺癌概率增加。 1971年FDA禁止使用。10/12/20222020/11/34典型事例（II） 反应停事件(沙利度胺） 20世纪60年代初，德，加，日，欧洲，澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德国6000例，日本1000例。2020/11/35孕激素事件 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期时女性特征明显，手术探

3、查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。典型事例（III）2020/11/36胚胎及胎儿生理特点受精后15天内： 细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害，可以由细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡，因而不会出现致畸现象。受精后15-25天： 中枢神经系统分化。受精后20-30天间：头和脊柱骨骼，肌肉前体，肢芽出现受精后24-40天： 眼，下肢分化受精后60天后： 器官分化趋完善，许多已分化完成受精后90天后： 全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以后会造成功

4、能和发育异常。2020/11/37胎儿毒理学与优生咨询 药物对胎儿，新生儿产生不良影响的主要因素包括药物本身的性质，药物的剂量，使用药物的持续时间，用药途径以及胎儿或新生儿对药物的亲和性，其中最重要的是用药时的胎龄。2020/11/38胎儿毒理学 受精1周内，受精卵未种植于子宫内膜，一般不受孕妇用药的影响。 受精8-14天，胚胎未分化，属全能细胞，药物的影响是全与无的影响。一般不致畸。 受精后3-8周，是致畸高度敏感期，胚胎易受药物和外界因素的影响。 孕龄12-27周，胎儿的器官基本分化完全，胎儿已具人形，这时对胎儿的影响不是致畸，而是影响胎儿的发育，尤其胎儿大脑的发育。 孕28周-足月，药物

5、对胎儿损害是毒性作用。2020/11/39？你知道“全”和“无”的意思吗？受精后的2周内，孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的。“全”表现为胚胎早期死亡导致流产；“无”则为胚胎继续发育，不出现异常。2020/11/310“致畸高度敏感期”受精后38周（停经510周）称“致畸高度敏感期”。神经组织于1525日心脏于2040日肢体于2446日眼畸形在2439日外生殖器在3655日。同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物可造成多发畸形。2020/11/311有计划妊娠好！大部分妇女要到月经过期才知道可能妊娠 ，但此时受精卵已开始进入器官形成期或致畸敏感期。因此，早期胚胎很容易受到忽略

6、性伤害。2020/11/312美国FDA妊娠期用药分类标准 A类药：凡人类实验已证明在早孕期至晚孕期对胎儿无害的药物。 B类药：动物实验证明无害，未经人类早孕期实验证实的药物。C类药：动物实验证实有致畸或致胚胎死亡，而在人类未作对照实验；或在动物或人类均未作实验，此类药物应权衡利弊，慎重选用。D类药：证实对人类胎儿有害，在无其他良好有效的治疗指导下，不得不冒险使用的药物。X类药：人类或动物试验均显示可致胎儿畸形，或对胎儿有害，孕妇应禁用的药物。2020/11/313有致畸危险性药物能否为孕妇服用的判断意见 类别 动物实验结果 孕妇接触结果 孕妇能否服用 A 无 阴性 如需要可用 B 阴性 不详

7、 同上 阳性 阴性 同上 C 阳性 不详 如利大于害可用 D 阴性或不详 阳性 仅用于危及生 命的患者 X 阳性 阳性 害大于利不用2020/11/314一、孕产妇用药原则1、尽量避免不必要的用药 妇女在妊娠期，即使是维生素类药物也不宜大量使用。 大量维生素A会导致胎儿的骨骼异常或先天性白内障。 过量的维生素D可导致胎儿智力障碍和主动脉狭窄。2020/11/315 2、应在医生指导下用药 3、尽量避免在妊娠早期用药 4、分娩前用药要特别小心，它会直接影响新生儿。 胎儿娩出后，体内的药物全靠自身的代谢，而在宫内时，药物可通过胎盘，由母体帮其代谢。2020/11/3165、谨慎选择治疗药物 妊娠期

8、能单独用药就避免联合用药；新药和老药同样有效时应选用老药。6、充分权衡利弊 有些药物虽可能对胎儿有影响，但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病，应充分权衡利弊在病人知情的情况下使用。7、烟、酒不是药，但对胎儿有害。2020/11/317 8、哺乳期用药不同孕期用药，可用暂停哺乳方式来避免药物对乳儿的影响。一般情况下，母乳中药物的含量很少，其中被乳儿吸收的更少，一般对乳儿不产生明显的危害。 9、避免“忽略用药” 所谓“忽略用药”，是指可能受孕或正受孕的妇女，在用药时忽视自己的月经史或未发现自己已受孕，而误用一些对胎儿有害的药物。2020/11/31810、不要“延误用药” “延误用药”是指孕妇需要进行

9、药物治疗时，因担心药物对胎儿的影响而耽误用药，导致病情恶化，危及母儿的生命。 严重细菌感染，没有及时使用抗生素，导致败血症，感染性休克等。 妊娠合并甲亢，没有合理进行抗甲亢的治疗，导致甲亢危象。 妊娠合并癫痫，没有合理的治疗，癫痫频繁发作对母儿影响更大。2020/11/319妊娠期用药注意妊娠早期着床前期：受精卵着床于子宫内膜前损害严重时，可造成极早期的流产损害轻微时，胚胎可继续发育且不一定会发生后遗问题可短疗程服用少数治疗药物妊娠早期：妊娠3-12周，各器官高度分化、迅速发育阶段。导致器官系统畸形的最敏感时期，用药应特别慎重。2020/11/320妊娠期用药注意妊娠中晚期：妊娠4个月至分娩期

10、间绝大多数器官已形成，致畸可能性减少尚未分化完全的器官系统（生殖系统、牙齿）仍有可能受损害神经系统持续分化、发育，故影响一直存在某些药物对胎儿致畸的影响和其他损害，并不一定表现在新生儿期。用药需慎重2020/11/321妊娠期用药注意分娩期分娩镇痛：哌替啶，胎儿娩出前1-4h应用或于胎儿娩出潜伏期使用；吗啡类、阿片制剂明显抑制胎儿呼吸不易采用麻醉：局麻或硬膜外阻滞麻醉为宜，用药量适当减少1/3引产和促分娩：缩宫素静滴，麦角不宜使用，垂体后叶素禁用于妊高症及合并高血压孕妇预防和治疗早产：硫酸镁、硝苯地平、沙丁胺醇等子宫收缩抑制剂及吲哚美辛等PG合成酶抑制剂预防和控制子痫：硫酸镁，但需注意腱反射情

11、况2020/11/32223妊娠期免疫孕妇接受的免疫应该是最常见、危害最大而免疫确实有效的疾病最好在孕前进行免疫妊娠后禁止使用活疫苗或减毒活疫苗，在孕前可注射一些疫苗，但必须注射后3个月以后才可怀孕。10/12/20222020/11/323疫苗孕妇或是怀疑是怀孕的妇女应避免使用活的病毒疫苗。除非孕妇暴露该疾病及易感的危害超过以免疫对母儿的危害。最好是对可避免的疾病在孕前进行免疫。如果孕期有传染病风险者，可以使用霍乱，甲肝，乙肝，麻疹，腮腺炎，流感，鼠疫，脊髓灰质炎，狂犬病，破伤风，白喉，伤寒，水痘和黄热病的疫苗。2020/11/324非法药物 可卡因：孕妇吸食可卡因可出现头颅缺陷，头皮发育不

12、全，孔洞脑囊肿，回肠闭锁，心脏畸形，内脏梗死和泌尿道畸形。 海洛因：孕妇吸食后可导致胎儿生长受限、围生儿死亡，新生儿麻醉戒断反应，(表现为震颤，易受刺激，打喷嚏，呕吐，发热，腹泻和癫痫发作)，婴儿突发死亡综合征发生率增高。 大麻：有报道低出生体重儿发生率增高。 美沙酮：与麻醉戒断反应有关，比海洛因半衰期更长，其作用也更长。2020/11/325哺乳期妇女用药注意（一）药物对泌乳的影响雌激素类：己烯雌酚：小剂量促进乳腺分泌；大剂量抑制催乳素克罗米芬：抗雌激素药，抑制乳汁分泌类固醇类避孕药：乳汁分泌减少，建议产后半年后开始服用多巴胺：抑制催乳素分泌，减少乳汁分泌溴隐亭：多巴胺受体激动药，抑制生理性

13、泌乳2020/11/326二、哺乳期妇女用药注意（二）药物对乳儿的影响乳儿血浆白蛋白含量少，与药物结合率低，游离型药物浓度增高，可为成人或年长儿的1-2倍乳儿肝功能尚未完善，影响多种药物代谢乳儿肾小球滤过率低，对药物清除率较低口服甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物，乳汁中药物浓度约为哺乳妇女血药浓度的50%=2020/11/327哺乳期妇女用药注意事项严格掌握适应症，尽可能选择已明确对乳儿安全无不良影响的药物用药时间可选在哺乳刚结束后，尽可能将下次哺乳时间间隔在4h以上若应用剂量较大或疗程较长，最好能监测乳儿血药浓度，并调整用药与哺乳最佳间隔时间对于必需使用的药物，而不能证实该药物对乳儿是否安

14、全时，可暂停哺乳若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时，则通常不影响哺乳。2020/11/328临床常用药物FDA分类 及主要副反应2020/11/329已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物及其他因素介质症状ACE抑制剂和AT-受体拮抗剂无尿症雄激素女性男性化抗代谢药，苯巴比妥/扑米酮、苯妥英多发性畸形苯二氮卓类药物婴儿松弛综合症四环素（15周后）牙齿变色卡马西平脊柱裂和多种畸形可卡因中枢神经系统、肠和肾损伤香豆素类抗凝血药香豆素综合症乙烯雌酚阴道发育不良和肿瘤2020/11/330已被证实具有人体胚胎/胎儿毒性的药物及其他因素介质症状米素前列醇莫比乌斯序列症和四肢萎缩青霉胺皮肤松弛维甲

15、酸，维生素A(25000LU/d）听力、中枢神经系统、心脏血管骨骼发育异常沙利度胺四肢畸形（海豹肢畸形）、自闭症丙戊酸脊柱裂和多发性畸形电离辐射小头畸形和白血病碘中毒可逆性甲状腺功能减退铅认知发育迟缓锂三尖瓣下移畸形甲基汞脑瘫和智力低下酒精胎儿酒精综合症2020/11/331 常见糖皮质激素FDA分级可的松D短效，需经肝药酶活化成氢化可的松发挥效应氢化可的松D天然，短效，无需经肝药酶活化，直接发挥效应泼尼松B？、/C由于胎盘内存在11-脱氢酶，大部分泼尼松在胎盘内被灭活，治疗孕妇疾病，对胎儿少有影响泼尼松龙B透过胎盘的比例小，治疗孕妇疾病甲泼尼龙D透过胎盘的比例小，治疗孕妇疾病地塞米松C透过胎

16、盘的比例大，可用于促进胎儿肺成熟倍他米松C透过胎盘的比例大2020/11/332抗生素类药物妊娠期风险分类分类药物妊娠期用药风险FDA等级青霉素类阿莫西林首选。毒性小，是对孕妇最安全的抗感染药物，孕期首选B头孢菌素类头孢拉定头孢呋辛头孢丙烯可用。此类药可通过胎盘，目前无此类药致畸的报道，在孕期血浆半衰期较非孕期短，最好不要使用新药。第二代和第三代头孢菌素（尤其是头孢替坦）应用后常伴随严重的出血症状B大环内脂类红霉素阿奇霉素罗红霉素慎用。因分子量较大，不易通过胎盘。可用于青霉素过敏者和衣原体、支原体感染者。首选红霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、罗红霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作为治疗弓

17、形虫病的药物B四环素类四环素禁用。为致畸药，此类药物容易通过胎盘，并与钙离子紧密结合而影响胎儿牙齿和骨骼的发育，引起牙齿黄染和骨骼发育异常。D氨基糖甙类庆大霉素大观霉素禁用或慎用。此类药物易通过胎盘，脐血药物浓度明显升高，对孕妇及胎儿有一定危害（肾毒性和听力损害）D2020/11/333抗生素类药物妊娠期风险分类2020/11/334硝基咪唑类2020/11/335常见手术预防用抗菌药物表手术名称抗菌药物选择妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）2020/11/336抗病毒类药物妊娠期风险分类2020/11/337抗真菌类药

18、物妊娠期风险分类2020/11/338抗结核类药物妊娠期风险分类2020/11/339镇痛解热类药物妊娠期风险分类药物妊娠期用药风险FDA等级对乙酰氨基酚首选的解热镇痛药。妊娠期各阶段均可使用常规剂量的该药物B阿司匹林次选用于解热镇痛。孕期小剂量长期应用是安全的，妊娠第28周至后期权衡利弊使用（胎儿动脉导管过早关闭）C/D安乃近不宜应用。对红细胞的生成具一定的副作用。D布洛芬妊娠早期和中期可用。第28周至后期禁用，并不致畸，但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少。B/D双氯芬酸钠妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用C/D塞来昔布慎用。权衡利弊后使用，第28周至后期避免使用。C20

19、20/11/340镇痛解热类药物妊娠期风险分类药物妊娠期用药风险FDA等级芬太尼有紧急适应症时可在怀孕期间任何阶段使用。接近分娩期使用可能引起新生儿呼吸抑制。C吗啡确有必要使用时使用。接近分娩期使用可能引起新生儿呼吸抑制，长期使用导致戒断症状。C/D可待因慎用。在对乙酰氨基酚的镇痛效果不理想时可使用该药，还可用于镇咳。需谨记该药易成瘾，接近分娩期使用可能引起新生儿呼吸抑制，长期使用导致戒断症状。C/D哌替啶禁忌早产使用，不推荐在怀孕期使用该药镇痛。可以用于分娩期间有危急适应症的情况。C/D2020/11/341抗过敏类药物妊娠期风险分类分类药物妊娠期用药风险FDA等级第一代抗组胺药马来酸氯苯那

20、敏慎用。应该指出的是，有报道显示围产期使用第一代抗组胺剂后会出现新生儿呼吸抑制的风险B苯海拉明慎用。妊娠期使用有使婴儿腭裂、腹股沟疝。泌尿生殖器官畸形发生率增多的风险B赛庚定禁用。动物实验对胎儿的胰腺细胞有毒性，对孕妇的研究有限D2020/11/342抗过敏类药物妊娠期风险分类2020/11/343平喘止咳类药物妊娠期风险分类2020/11/344止吐类药物妊娠期风险分类2020/11/345心脏、循环系统药物妊娠期风险分类2020/11/346心脏、循环系统药物妊娠期风险分类2020/11/347胃肠道药物、调脂药物和解痉剂药物物妊娠期风险分类抗酸药硫糖铝氢氧化镁铝慎用。目前没有证据表明，妊娠期正规的使用抗酸药治疗会有致畸或产生其他发育毒性，但应该避免无限制以及长期应用抗酸药。在含铝的抗酸药中应选择氢氧化镁铝和硫糖铝