BIO-6 生物物理 预备知识

1、第0章 预备知识PART 细胞信号传导细胞信号号传导现代科学学认为，世界是是由物质质、能量量、信息息三大要要素构成成。生物细胞胞具有极极其复杂杂的生命命活动，是一个个开放系系统，必必须与外外界进行行物质、能量和和信息的的交换。信息交流流一般要要通过其其物质体体现形式式信信号体现现出来，甚至转转化或编编码为某某种符号号加以传传输。一、概述述细胞信号号的主要要种类1.生物物大分子子的结构构信息蛋白质、核酸、多糖的的序列和和三维结结构中包包含的信信息2.物理理信号主要是电电信号3.化学学信号生物体内内最主要要的信号号。广义狭义（一）细胞信号传导的一般过程1、启动 配体与受体结合，启动膜内侧级联反应，

2、将信号传给第二信使分子。2、放大和整合 多种信使分子通过不同通路激活一系列蛋白激酶传导信息，实现信号的放大与整合。3、效应 信号分子或转录因子进入细胞核，与基因相互作用，调节蛋白质合成或细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。4、终止 通过负反馈途径，活化抑制因子或灭活因子，终止信号的启动作用。第二信使蛋白激酶酶蛋白DNAmRNA转录因子细胞生理功能的调节激酶(kinase)：使底底物蛋白白质氨基基酸残基基（Ser,Thr,Tyr）磷酸化化，从而而使其活活化磷酸酶(phosphatase)：底物物去磷酸酸化蛋白酶：使蛋白白质肽键键断裂，蛋白质质水解为为短肽或或氨基酸酸酯酶：使使底物酯酯键断裂裂（二）细

3、细胞信号号传导方方式内分泌泌信号由由内分分泌细胞胞分泌化化学信号号分子到到血液中中，通过过血液循循环运送送到体内内各个部部位，作作用于靶靶细胞。旁分泌泌信号信信号细细胞分泌泌局部化化学介质质到细胞胞外液中中，作用用于环境境中邻近近的靶细细胞。旁旁分泌的的信号分分子扩散散不太远远，只能能影响周周围近邻邻细胞，很快被被近邻细细胞所获获取和破破坏。自分泌泌信号细细胞对对其自身身分泌的的物质起起反应。细胞间间接触性性依赖通通讯无化学信信号分子子的释放放，而是是通过与与质膜结结合的信信号分子子与其相相接触的的靶细胞胞质膜上上的受体体分子结结合，通过化学学突触传传递神经经信号（三）信信号类型型细胞间的的化

4、学信信号根据其溶溶解性一一般可分分为亲脂脂性和亲亲水性两两类：1.亲脂脂性信号号分子（第一信信使）亲脂性小小分子的的主要代代表是甾甾类激素素和甲状状腺素，它们相相对不溶溶于水，在血液液转运中中与特殊殊的载体体蛋白结结合。这这类分子子从血液液中载体体蛋白释释放出来来，很容容易穿过过靶细胞胞的质膜膜进入细细胞，与与细胞质质或细胞胞核中的的受体结结合形成成激素（配体）-受体体复合物物，调节节基因表表达，并并影响特特殊组织织的的生生长与分分化。2.亲水水性化学学信号分分子与第第二信使使包括神经经递质、蛋白激激素、生生长因子子等。他他们作为为第一信信使，只只能通过过与靶细细胞表面面受体结结合，再再经信号

5、号转换机机制，在在细胞内内产生第第二信使使（或激激活蛋白白激酶或或蛋白磷磷酸酶活活性），最后产产生一定定的生理理效应，第二信信使的降降解使其其信号作作用终止止。因此此，第一信使使与受体体作用后后，在胞胞内最早早产生的的信号分分子称为为第二信信使。第二信使使有：环环化腺苷苷酸（cAMP）、环环化鸟苷苷酸（cGMP）、三三磷酸肌肌醇（IP3）、二酰酰基甘油油（DG）等。例如，肾上腺腺素不能能直接使使胞内的的糖原分分解，而而是首先先作用于于细胞表表面受体体，通过过产生cAMP后，再再经过一一定的反反应分解解糖原。3.气体体性信号号分子NO是迄迄今在体体内发现现的唯一一的气体体性信号号分子，具脂溶溶性

6、，可可快速扩扩散透过过细胞膜膜，达到到靶细胞胞发挥作作用。血血管内皮皮细胞和和神经细细胞是NO的生生成细胞胞，NO的生生成需要要一氧化化氮合酶酶（NOS），合成后后能快速速进入细细胞直接接激活效效应酶，参与体体内众多多的生理理、病理理过程。NOS的的活性依依赖于胞胞内Ca2+浓度，因因此任何何使细胞胞内Ca2+浓度增加加的因素素都可能能增强NOS的的活性，并通过过NO调调节细胞胞内代谢谢。NO以气气体形式式从血管管内皮细细胞扩散散到其周周围细胞胞，并穿穿过质膜膜作用于于靶细胞胞。（四）信信号分子子具有的的特异性性(1)每每种信号号分子都都有特定定的靶细细胞，这这种特异异性是由由信号分分子与靶靶

7、细胞中中的受体体共同决决定的，例如垂垂体促甲甲状腺激激素只能能作用于于甲状腺腺细胞。(2)信信号分子子本身既既不具有有酶的活活性也不不能直接接激活基基因表达达，它通通过激活活靶细胞胞中的受受体来发发挥作用用。(3)许许多信号号分子是是以非常常低的浓浓度，并并以非常常高的亲亲和力与与其互补补的受体体相结合合。在发育成成熟的动动物中，大多数数的细胞胞特化，以便完完成一种种主要的的功能。它们通通过胞内内或细胞胞质膜分分布的特特定受体体，保证证细胞仅仅对那些些启动或或调节细细胞特有有功能的的信号分分子做出出反应。受体与配配体（receptorandligand）概念念受体识别自己己特异的的信号物物质配

8、体将信号转转变为胞胞内的反反应信号转转导（signaltransduction）配体一些信号号物质，除了与与受体结结合外， 本身身无其他他功能。本身不不参加代代谢产生生有用产产物，不不直接诱诱导任何何细胞活活性，更更无酶的的活性。二、细胞中信信号分子子的受体体受体是细细胞或亚亚细胞组组分中的的一种天天然分子子，可以以识别并并特异性性地与有有生物活活性的化化学信号号物质（配体）结合。通过信信号转导导作用将将包外信信号转换换为胞内内化学或或物理的的信号，从而激激活或启启动一系系列生物物化学反反应，最最后导致致该信号号物质特特定的生生物学效效应。（一）受受体类型型受体可分分为细胞内受受体和细胞表面面

9、受体，二者通通过不同同的机制制介导不不同的信信号传递递通路。（二）受体的功功能受体具有有两个功功能：一是识别别自己特特异的信信号物质质配配体（表表现在于于两者的的结合）。二是将识识别和接接受的信信号准确确无误地地放大，并传递递到细胞胞内部，启动一一系列胞胞内生化化反应，最后导导致特定定的细胞胞反应。因此要使使胞间信信号转换换为胞内内信号， 受体体的两个个功能缺缺一不可可。细胞信号号分子或或者与细细胞表面面受体结结合或者者与细胞胞内受体体结合细胞表面面受体亲水性信信号分子子小的亲脂脂性信号分子子载体蛋白白胞内受体体细胞内受受体细胞表面面受体可穿过细细胞膜进进入细胞胞，与细细胞质或或细胞核核中受体

10、体结合形形成激素素-受体体复合物物调节基基因表达达。作为第一一信使，只能通通过与靶靶细胞表表面受体体结合，再经信信号转换换机制，在细胞胞内产生生第二信信使，产产生一定定的生理理效应。三、信号号传递（一）信信号传递递类型1.通过过细胞内内受体介介导的信信号传递递与胞内受受体结合合的信号号分子首首先要穿穿过细胞胞膜进入入胞内，所以他他们通常常是小的的疏水分分子，主主要种类类有甾类类激素、甲状腺腺激素、维甲酸酸、维生生素D，它们在化化学结构构上和功功能上都都有很大大差别，然而它它们都以以相似的的机制发发挥作用用，即直直接穿过过靶细胞胞膜并结结合到胞胞内受体体蛋白上上，形成成配体受体复复合物，将受体体

11、激活，然后直直接调控控特定基基因的转转录。初级反应应激素激素受体体活化受体体激活初初级反应应基因诱导合成成几种蛋白白质次级反应应次级反应应蛋白质质初级合成成蛋白质质关闭初级级反应基基因次级反应应蛋白质质启动次级级反应基基因果蝇细胞胞中蜕皮皮激素诱诱导基因因活化的的初级反反应与次次级反应应模型 2.通过过细胞表表面受体体介导的的信号跨跨膜传递递亲水性化化学信号号分子，包括神神经递质质、激素素蛋白、生长因因子一般般不能直直接进入入细胞，而是通通过与靶靶细胞表表面特定定受体蛋蛋白结合合，对细细胞产生生影响。这些细细胞表面面受体蛋蛋白，作作为信号号的转导导因子，能以高高亲和力力与信号号配体结结合，并并

12、将这种种胞外作作用转化化成一种种或多种种胞内信信号。根根据信号号转导机机制和受受体蛋白白的性质质，通过过细胞表表面受体体介导的的信号跨跨膜传递递主要分分三种类类型：离子通道道偶联受受体G-蛋白白偶联受受体与酶偶联联受体三种类型型的细胞胞表面受受体是由多亚亚基组成成的受体体-离子子通道复复合体，本身既既有信号号结合位位点，又又是离子子通道，其跨膜膜信号转转导无需需中间步步骤。是指配体体-受体体复合物物与靶蛋蛋白（酶酶或离子子通道）的作用用要通过过G蛋白白的偶联联，在细细胞内产产生第二二信使，从而将将胞外信信号跨膜膜传递到到胞内影影响细胞胞的行为为。通常与酶酶连接的的细胞表表面受体体又称催催化性受

13、受体，都都为跨膜膜蛋白。当胞外外配体与与受体结结合即激激活受体体胞内段段的酶活活性。离子通通道偶联联的受体体是由多亚亚基组成成的受体体-离子子通道复复合体，本身既既有信号号结合位位点，又又是离子子通道，其跨膜膜信号转转导无需需中间步步骤。主主要存在在于神经经细胞或或其他可可兴奋细细胞间的的突触信信号传递递。当少少量神经经递质与与受体结结合时，改变通通道蛋白白的构象象，瞬间间导致离离子通道道的开启启或关闭闭，改变变质膜的的离子通通透性，最终使使突触后后细胞兴兴奋性发发生变化化。分别别有乙酰酰胆碱门门Na+和Ca2+通道，以以及-氨基丁酸酸门Cl-通道。G蛋白偶联联受体介介导的细细胞信号号传导19

14、71年，Rodbell发现胰高高血糖素素激活大大鼠cAMP需要GTP存在，提提出受体体与效应应器之间间应存在在一个转转换器。1977年，Ross和Gilman证实此转转换器为为G蛋白。1980年，Gilman和他的同同事纯化化了Gs蛋白。此此后十多多年，G蛋白及其其偶联受受体以及及其介导导的信号号转导通通路迅速速发展。Rodbell和Gilman获得1994年年诺贝尔尔医学和和生理学学奖。TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1994“fortheirdiscoveriesofG-proteinsandthe roleoftheseproteinsinsigna

15、ltransductionincells”G蛋白偶偶联的受受体是指指配体-受体复复合物与与靶蛋白白（酶或或离子通通道）的的作用要要通过G蛋白的的偶联，在细胞胞内产生生第二信信使，从从而将胞胞外信号号跨膜传传递到胞胞内影响响细胞的的行为。G蛋白是是异三聚体体GTP结合调调节蛋白白的简称，由、三个亚基基组成。其中亚基具有有GTPase活性。G蛋白是是一个有有很多成成员的蛋蛋白家族族，各种种G蛋白白差异主主要在亚基上。至2001年年，已确确定23种G，5种G和10种种G，可以有有上千种种组合。G蛋白偶偶联的受受体是细细胞表面面有单条条多肽链链7次跨跨膜形成成的受体体，N端端在胞外外，C端端在胞内内，

16、受体体的氨基基酸序列列含有7个疏水水残基肽肽段，形形成7次次跨膜螺旋。G蛋白介介导的跨跨膜信号号转导模模型G蛋白偶偶联的受受体，根据产生生的第二二信使的的不同，又可分分为环化腺苷苷酸(cAMP)信号号通路和和磷脂酰酰肌醇信信号通路路。环化腺苷苷酸(cAMP)信号号通路这一信号号通路的的首要效效应酶是是腺苷酸酸环化酶酶，通过腺腺苷酸环环化酶调调节胞内内cAMP的水水平，进进而激活活靶酶（蛋白激激酶A)并开启启基因表表达。该该信号号途径涉涉及的反反应链可可表示为为：激素G蛋白白偶联受受体G蛋白白腺苷酸环环化酶 cAMP cAMP依依赖的蛋蛋白激酶酶A基因调调控蛋白白 基基因转录录。Gs调节节作用图

17、图解腺苷酸环环化酶受体蛋白白激素磷脂酰肌肌醇信号号通路通过G蛋蛋白偶联联的受体体介导的的另一条条信号通通路。这一通路路的首要要效应酶酶是磷脂脂酶C(PLC)，通过激活活质膜上上的PLC，使使二磷酸酸磷脂酰酰肌醇(PIP2)水解成成三磷酸酸肌醇(IP3)和二酰酰基甘油油(DG)两个个第二信信使。使使胞外信信号转换换为胞内内信号。IP3动员细胞胞内源钙钙到细胞胞溶质，使胞内内Ca2+浓度升高高；DG激活蛋蛋白激酶酶C(PKC)，活化化的PKC进一一步使底底物蛋白白磷酸化化，并可可活化Na+/H+交换引起起细胞内内pH升升高。该该信号通通路的最最大特点点是胞外外信号被被膜受体体接受后后，同时时产生两

18、两个胞内内信使，分别启启动两个个信号传传递途径径即IP3-Ca2+和DG-PKC途径，实现细细胞对外外界信号号的应答答。该信信号系统统也称为为双信使使系统。IP3是一种水水溶性分分子，其其主要作作用是将将储存在在内质网网中的Ca2+转移到细细胞质基基质中，使胞质质中游离离Ca2+浓度提高高。信号号的终止止是通过过去磷酸酸化形成成自由的的肌醇。二酰基甘甘油(DG)作作为第二二信使可可活化与与质膜结结合的蛋蛋白激酶酶C(PKC)。PKC是是钙和磷磷脂酰丝丝氨酸依依赖性酶酶，具有有广泛的的作用底底物，参参与众多多生理过过程，既既涉及许许多细胞胞“短期期生理效效应”如如细胞分分泌、肌肌肉收缩缩等，又又

19、涉及细细胞增殖殖、分化化等“长长期生理理效应”。DG可被被DG激激酶磷酸酸化为磷磷脂酸或或被DG酯酶水水解成酯酯酰甘油油两种途途径而终终止其信信使作用用。激素与受受体结合合活化G蛋白，G蛋白白活化磷磷脂酶C，磷脂脂酶C使使4，5-二磷磷酸磷脂脂酰肌醇醇断裂成成1，4，5三三磷酸肌肌醇和二二酰基甘甘油，IP3通过细胞胞溶质扩扩散,结结合并打打开内质质网上Ca2+通道，引引起Ca2+从钙库中中释放到到细胞溶溶质中，通过钙钙调节蛋蛋白引起起细胞反反应；DG与Ca2+活化PKC，PKC磷磷酸化蛋蛋白引起起细胞反反应。胞外信号号分子激活的磷磷脂酶C激活的蛋蛋白激酶酶C内质网二酰基甘甘油（DG)磷脂酰肌肌醇信号号通路图图解4，5-二磷酸酸磷脂酰酰肌醇与酶连接接的受体体通常与酶酶连接的的细胞表表面受体体又称催催化性受受体，都都为跨膜膜蛋白。当胞外外配体与与受体结结合即激激活受体胞内内段的酶酶活性。此受体体至少包包括：酪酪氨酸激激酶受体体、