药师在他汀热中应关注什么课件

1、 在他汀“热”中 药师应关注什么? 血脂管理新视点我们聚焦什么?焦 点1. 关注血脂异常管理的新指南/新共识;2.关注他汀临床应用的新理念;3.关注他汀基本论点的是与非:他汀的疗效与安全性是类效应?他汀的获益均源于LDL-C的降低? 水溶性他汀的疗效与安全性比脂溶性更好?中国人大多不适用高强度他汀防治ASCVD?对于中国人,所有他汀均采取较小剂量开始治疗依然是最明智的做法?4.关注他汀的安全性:他汀的肝、肌、肾的不良反应均是类效应?他汀的相互作用应理清;PGx的影响不可忽视;5.关注原研药与仿制药的区别美国心脑血管病减少了,中国却仍在增加 1999年至2011年期间,来自Medicare Fe

2、e-For-Service项目的3400 万份患者资料表明;耶鲁大学医学院的Harlan Krumholz教授总结,在美国所有种族和地区间的住院率都有所下降,心脏病发作下降了38%、心衰30.5%、缺血性脑卒中33.6%和突发胸痛83.8%。同样地，在以上所描述的条件下,一年内个人住院死亡风险也平均下降18%;在中国,每5个人中就有1个有心血管疾病（总计超过2亿人）,而且预计到2030年,每年的心血管事件将跃升到50%。另外,由于快餐连锁店和垃圾食品在中国的激增,前面所提到的数据的基础之上,可能每年还会多出2130万个心血管事件和770万人死于心血管事件。Circulation 2014.9.

3、6.4直击ASCVD 早日迎接中国的拐点!China Cardiovascular Disease Report 2007冠心病 美国中国Mortality change of total CVD, CHD and stroke. 1900-1996 US0306090120150198519901995200020052010 (y)卒中冠心病Standard Mortality (1/100K)卒中心血管总死亡Decline in Deaths from Heart Disease and Stroke -United States ,1900-1999,MMWR,CDC/mmwr/pre

4、view/mmwrhtml/mm4830a1.htm 他汀在降低冠心病死亡率的贡献最大!71. 关注血脂异常管理的新指南/新共识 各国指南/建议及其评价 共性:降低ASCVD事件为靶目标 个性:欲达靶标的方法有所不同2013 ACC/AHA cholesterol guideline2014 NLA DYS management recommendation(draft)2013 IAS positioning paper2014 NICE guideline2014 AHA/ASA Stroke prevention guideline美国国家脂质协会国际动脉粥样硬化协会2014年CCEP血

5、脂异常防治专家建议（讨论稿）2014.4.24 在血脂异常的治疗方面，目前仍建议以LDL-C为主要靶点;指南根据有无危险因素与ASCVD对血脂异常患者进行危险分层;高强度他汀治疗策略不适用于我 国;大剂量强化他汀治疗这一建议缺乏充分依据，更不适用于我国的医疗实践。指南(共识)并非都是精品!动脉粥样硬化伴随一生的风险多因素形成动脉粥样硬化各国指南的新理念 以降低动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的风险为目标!降低CV事仵和死亡率新指南使美国将新增1,280万人服用他汀以全美胆固醇计划成人治疗小组（ATP III）研究为基础的旧指南于2001年问世并在2004年进行了修订，而新指南的内容与其相比

6、会造成他汀适用患者群体的数量增大!杜克大学临床研究所Pencina博士和他的团队估算了这种变化的实际情况，他们从2005年到2010年“国家健康与营养考查研究”中选取了3773名年龄段位于40到75岁受检者的数据。在这些受检者中，按照ATP III标准有42%的患者符合他汀治疗标准，若换成新指南内容则符合标准的患者比例增加到56.6%。研究者由此将该比例外推到全美，估算有全美40到75岁年龄段会新增1,280万例他汀的患者，也就是说十年间接受他汀治疗的患者数量将由4,320万人增加到5,600万人。 N Engl J Med 2014 ; 370 :1422-1431 认真管好用好他汀是当务之

7、急!美国现有1,850万CKD患者,按新指南要求将有60%的忠者需用他汀,即达到1,110万例;在美国,新指南将扩大使用人群达5,600万,若按肌病发生率0.21%0.30%计,将新增38,400例严重肌炎;若按横纹肌溶解综合征发生率0. 12%0.13若计,将新增16,640例;上述三项需支出巨额医疗费用并带来巨大损失! Giuseppe Lippi :N Engl J Med 2014;371:7779(july 3.2014) 2.关注他汀临床应用的新理念他汀之父远滕 章(Akira Endo) 1976年开创第一个他汀类药物美伐他汀（Mevastatin）;日本三共制药2008年荣获美

8、国Lasker奨他汀类药物的新理念,新在哪里? 近十年来,他汀类药物的临床循证报吿大大超过了其他任一类别的药物,从而使该类药物在临床应用的性质、适应证、用法、不良反应、DDI以及PGx的影响等等均发生了重大变化,欲合理应用他汀类药物就必须与时俱进,学习、掌握这些变化,才能与医师相互切磋,更好地服务于患者! 他汀类药物的分子结构虽未变,却赋予了崭新的药理作用!他汀类药物已迈入新的里程碑 近10年来,他汀类药物已从单一的调血脂药,发展成为一类重要的抗动脉粥样硬化的药物而广泛用于心脑血管疾病的一级/二级预防;尤其在PCI前与ACS后的应用更是获益匪浅,并已载入多国临床指南。此外,在脑卒中,高血圧,房

9、颤,肿瘤,哮喘 CIN以及严重感染等治疗也都显示出良好疗效!从而使汀类药物煥发青春,迈入新的里程碑! 这些获益均是建立在他汀类的高強度或强化给药(即早、大、长)的基础之上!为此,药物安全是首要问题!为什么他汀是防治ASCVD的基石?45F53F支架内新生动脉粥样硬化(ISNA)19%35%;支架再栓率达1020%;ACS复发率? Gregory G Schwartz教授是“将他汀推向巅峰”的MIRACH Trail的主持人.防治CVD风险最佳方法四驾马车 Lipidmodification Lifestyle intervention BPlowering Glucose lowering O

10、ptimal CV risk reduction对他汀类药物的高度评价 2004年世界著名的Cleveland Clinic 中心的心脏病学专家托 波尔(Topol EJ)教授在新英格兰医学杂志上发 表了非常有影响的评价: “在动脉粥样硬化血管疾病的防治方面，他汀类药物降低主要的不良终点，如死亡、心肌梗死和脑卒中的疗效已超越所有其它药物。”Topol EJ. “Intensive statin therapy-A sea change in cardiovascular prevention”. N Engl J Med, 2004, 350: 1562-1564 心脏病学的十大里程碑事件 他

11、汀类药物的研制应用名列第七 美国哈佛医学院附属布里格姆妇女医院尤金布朗沃尔德 （Eugene Braunwald）教授,被公认为近50年来最具影响力的心 脏病学家之一，主持了心血管领域很多大规模临床试验，他编 写的心脏病学作为综合的心血管医学领域权威教科书目前 已更新到第9版。在2013年欧洲心脏病学会（ESC）年会上， Braunwald教授对近半个世纪心脏病学十大里程碑事件做了总 结:No 1 .心电图No 2.冠状动脉造影No 3.心导管No 4. 经皮冠状动脉介入治疗No 5.心血管手术No 6.冠心病监护病房No 7.心血管药物:1962年英国药理学家詹姆士布莱克（James Bla

12、ck）首次报告受体阻滞剂;1975年美国科学家大卫库什曼（David Cushman） 与米盖尔翁代蒂（Miguel Ondetti）分离出第一个血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物;1970年日本科学家远藤章（Akira Endo）分离首个他汀类药物。“这三种心血管药物延长并改善了全球数亿心血管疾病患者的生命。”No 8.预防心脏病学No 9.超声心动图No 10.起搏器与置入式除颤仪药物的分子结构决定药理效应1988年1991年 1997年 2001年 1997年 1994年 2003年 1987年Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:1

13、17125 2009年Mevastatin桔青霉菌(Penicillium Citrinum)他汀类的功能团决定共性;取代基决定个性他汀类的共性与个性共性(类效应): 因有相同的功能团羟甲戊二酸内酯 竞争性抑制胆固醇的合成; 调血脂外的多效性; 均有肝、肾、肌肉不良反应 均可轻度升高血糖; 均可轻度影响智力。个性(异质性): 同有不同的取代基 药效学的强度不同; 药动学的参数不同; 肌肾毒性大小不同; 相互作用多少不同; PGx 的影响亦不同。只有把握药物的个性 才能实现个体化给药!他汀的获益均源于LDL-C的降低 评价他汀的标准是什么?多个新指南均直击动脉粥样硬化(AS)这个靶心多个新指南的

14、最新理念就是摒弃了临床采用近20年的、以降低胆固醇(LDL-C)为终点目标值,取而代之以减少动脉粥样硬化性心血管疾病(Atheroscleroticcardiovasculardisease;ASCVD)风险为目标;该词已被美国韋氏英语词典收载,音标为:skvd ；新指南指导思想异常明确:直指动脉粥样硬化这个靶心,而射向这个靶心的利箭,就是唯一具有抗动脉粥样硬化作用的他汀类药物! 什么是抗动脉粥样硬化?=强效降脂+多效性!他汀类具有多效性(调脂外作用) Statins have pleiotropic effectsLiao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1)

15、:24F-33F. Platelet activation Coagulation Endothelial progenitor cells Effects on collagen MMPs AT1 receptor VSMC proliferation Endothelin Macrophages Inflammation Immunomodulation Endothelial function Reactive oxygen species NO bioactivityStatinsMMPs = matrix metalloproteinases多因素形成动脉粥样硬化管好血管就能长寿!冠

16、心病与非冠心病患者TC的分布35% of CHD Occurs in People with TC200 mg/dL150200Total Cholesterol (mg/dL)250300No CHDCHD Framingham Heart Study26-Year Follow-upLipids Online www. Lipids Online.Org Libby P.指出在美国,有超过一半的心脏病患者胆固醇水平是正常的! 他汀类多效性的分子机制The molecular mechanism of statin pleiotropic effectsGTPases are divided

17、 into several enzyme families, the most important arethe so-called Rac, Rho, and Cdc, each stimulating different cellular processes involved in the inflammatory process 早期高剂量 降低LDL-C是他汀的慢效应; 多效性则是他汀的快效应! 高剂量他汀的获益High-dose statins in ACS: an intriguing hypothesisEarly benefits derived largely from th

18、e anti-inflammatory effects of the drug.The delayed benefits are lipid-modulated.Nissen SE, JAMA 2004;292:13651367Nissen S, JAMA 2004;292;1365THIN研究:为什么更换SIM后CV事件增加30%?30% Br J Cardiol 2007,14:280285卒中风险增加114%; p=0.009为什么两种他汀降低LDL-C相同但硬终点却差异很大?为什么辛伐/普伐/氟伐他汀对ACS为阴性?他汀ACSCHD卒中伴高胆固醇血症糖尿病合并高胆固醇血症高血压+高胆固

19、醇血症伴有多个危险因素阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT-LLA（+）辛伐他汀A to Z （-）4S（+）无HPS（+）无普伐他汀PACT（-）LIPID（+） CARE（+）ALLHAT-LLT（-）无无氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）无无无*”+”表示为阳性;”-”表示为阴性*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病的预防）尚未被证实（可定说明书）*瑞舒伐他汀目前尚无被指南引用

20、的ASCVD人群二级预防研究1 Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-2282 JACC. 2004;44:1772-7793 N Engl J Med. 2005;352:1425-14354 JAMA. 2005;294:2437-24455 JAMA. 2001;285(13):1711-17186 N Engl J Med. 2004;350(15):1495-1504 7 N Engl J Med. 2006;355:549-559 8 Lancet. 2004;364:685-69613J Am Coll Cardiol. 2007;49:1272-8

21、9 Lancet. 2003;361:1149-1158 20 J Am Coll Cardiol. 2009;54:2157-6310 JAMA, 2004,292(11):1307-1611 Lancet 1994,344(8934):1383-9 18 N Engl J Med 1998;339 (19):1349-57 19 JAMA 2002,287(24):3215-22217 Lancet 2002; 360,722 16 Eur Heart J 2002;23(24):1931-721Am Heart J. 2004,148(1):e212 Am Heart J 2009;15

22、8:948-5514 J Am Coll Cardiol. 2009;54:558-65 15 N Engl Med 1996,335(14):1001-9 为什么在“等效剂量”前提下，阿托伐他汀比其他他汀更多减少主要心血管事件? 2005年荷兰的一项队列研究（Curr MedRes Opin 2005, 21:1461）对3499例新开始使用他汀类药物的患者平均随访1.9年，其中33%应用阿托伐他汀10mg/d，38.3%应用辛伐他汀20mg/d,23.2%应用普伐他汀40mg/d;5.5%应用氟伐他汀等。 结果显示，与其他他汀相比,阿托伐他汀使用者心脑血管事件发生率显著降低HR 0.70;

23、95%CI为0.550.96。与辛伐他汀和普伐他汀相比,阿托伐他汀使用者发生心脑血管病事件的HR分别为0.70和0.78。表明,在“等效剂量”前提下,阿托伐他汀比其他他汀更多减少主要心血管事件。 他汀可减少严重脓血症的发病率 Prior Statin Therapy Is Associated With a Decreased Rate of Severe Sepsis The primary outcomes were the rate of severe sepsis and intensive care unit (ICU) admission. Of the 361 patients

24、enrolled, 82 (22.7%) were treated with statins before their admission. Both groups had a similar severity of illness on admission. Severe sepsis developed in 19% of patients in the no-statin group and in only 2.4% of the statin group (P2年的一级终点事件降低19%,P0.001!Hulten et al, Arch Intern Med 2006SPARCL T

25、rialStroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels trialAtorvastatin 80 mg yielded:Primary end point 16% fatal/nonfatal stroke (P = 0.03) Significant benefit despite small hemorrhagic stroke with atorvastatin (2.3%) vs placebo (1.4%)Secondary end points35% major coronary events (P =

26、 0.003)20% major CV events (P = 0.002)42% any coronary events (P 0.001)26% any CV events (P 0.001)45% revascularizations (P 80mg,且只能用于已服用此剂量1年、又无肌病的患者。FDA强调辛伐他汀的安全剂量为每天40mg。FDA:严格掌握辛伐他汀的剂量关于他汀类的药物相互作用在3A4代谢的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀Europ J pharmac eutical sciences 2006;2 7: 425446在3A4代谢的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀他汀的肌肉安全

27、性并非类效应FDA,CDER执行主席:13.1/百万处方 : 2.1% /百万处方2005.3.11.Public Citizen: FDA2011年度ADEs报告数据 May 31, 2012 In 2011 a total of 516 cases of this most severe form of muscle damage were reported. Ranked first with 123 cases was simvastatin (ZOCOR); rosuvastatin (CRESTOR) was second, with 73 cases. 他汀的肾脏安全性并非类效应

28、ATV较RSV的肾脏安全性高FDA专家委员会资料为什么FDA批准ROS每天最大剂量40mg; 阿托伐他汀的肾脏安全性高FDA专家委员会资料为什么FDA批准RSV每天最大剂量40mg?5FDA:RSV结构中有磺酰胺基团FDA endocrine and metabolic drugs advisory committee 9. July 2003为什么RSV要引入磺酰胺基取代基?Atherosclerosis Supplements 2003;4 (1): 914. Pharmacotherapy.2005;25(7):990-1000. The newest statin, rosuvasta

29、tin has a unique polar methane sulfonamide group, which is quite hydrophilic and confers low lipophilicity The sulfonamide group forms a unique polar interaction with the enzyme. As a result rosuvastatin has superior binding affinity to the HMGR enzyme compared to the other statins, which is directl

30、y related to its efficiency to lower LDL cholesterol.FDA一 专家组的意见 PGx对他汀的影响 FDA:RSV的作用具有种族差异为什么FDA批准RSV每天最大剂量为40mg?为什么CFDA批准RSV每天最大剂量为20mg?为什么新指南仅适用于白人和黑人!PGx对他汀的影响FDA警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度（AUC和Cmax）与白人相比增加约2倍瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但下列特殊人群应从5mg/d始: 亚洲患者; 使用免疫抑制剂如环孢素; 严重肾功能不全. 美国FDA: 瑞舒伐他汀说明书（2007年

31、版）亚洲人对ATV的安全性与欧美患者一致亚裔非亚裔蛋白尿00血尿00肌痛6.7%8.0%肌病01例（0.0%）ALT3ULN2.1%2.8%AST3ULN1.9%2.1%2012亚洲人群ATV安全性数据 2012年第23届“长城会”公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性研究：综合回顾77,949名患者的58项阿托伐他汀大型临床研究发现，各治疗剂量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀对于亚洲患者的安全性与欧美患者一致（无人种差异） NICE指南建议更广泛应用他汀2014.7.18 英国国家健康研究所和优良监护(The National Institute for Health and Car

32、e Excellence ;NICE) is recommending that doctors consider many more people to be at risk of heart disease, stroke or peripheral arterial disease. 1.全因死亡中1/3(18万)是死于CVD;2.高危患者必须接受高强度他汀治疗;3. CVD的一级预防仅建议使用ATV20mg/d ,即便85岁老人也可应用;4.明确诊断的ASCVD立即开始高强度ATV80mg/d治疗,除非不耐受!ATV是指南唯一推荐! 为什么不推荐瑞舒伐他汀作为一线用药? One tri

33、al, called JUPITER, showed that rosuvastatin(Crestor) reduced the risk of heart attacks and death in people considered to be at low risk of heart disease or heart attack. While a decrease in heart attack, stroke and death is good news, the actual reduction was quite small. The rate of these conditio

34、ns dropped from about 2.8 percent in the placebo group to 1.6 percent in those who took Crestor. In addition, the JUPITER trial was stopped early after 1.9 years. Longer trials are needed to confirm the results.Consumer Reports Best Buy Drugs 2014.3.患者多为轻症;死亡降低不显;用药疗程较短! 坚持他汀对高危患者短期强化,长期优化,过程简化,全程(H

35、 to H)安全化的原则! 建 议825.关注原研药与仿制药的区别WHO :鼓励仿制药生产使用Public health needNational strategiesSocial responsibility国家战略公众健康社会责任医生/药师对国产仿制药的整体印象中国作为一个仿制药的生产大国，其生产的仿制药质量也就成了众所关心的问题。那么医务人员是怎么看待仿制药和原研药的呢？参加调查的医务人员共2,185位,其中医生2,088位,药剂师97位。 本次参与调查的2,185位医生/药师中,有87.5%认为进口原研药的质量更好,仅1.1%参与者对国产仿制药的质量较有信心（1.1%）,认为两者的质量

36、差不多的者占7.8%; 因此,单从个人角度出发,在处方化学药物时,大部分医生（79.2%）也更倾向于处方原研药。 中国医药创新促进会 医药信息简报 内部资料 2015 年 5 月7日 医生/药师对不同国产仿制药的看法 对于不同厂家生产的同一种仿制药品,93.2%的医生/药师认为他们之间存在质量上的差异。差异产生的主要因素为药企性质是否为研发型企业（82.7%）,还有超半数的医生认为药企规模也是影响因素之一；仅21.7%的人认为药企的历史长短会影响仿制药质量，看来医务人员对于老字号并不是那么买账。 中国医药创新促进会 医药信息简报 内部资料 2015 年 5 月7日 仿制药较原研药差在哪里?创新设计过程不同;临床验证过程不同;生产标准工艺不同;产品质量质控不同;生物等效性有不同;疗效与安全性不同;杂质与残留物不同;包装材料质量不同;药物经济学也不同。为什么国产靑霉素至今还要做皮试?为什么国人争购印度药?甲磺酸伊马替尼(格列卫)原研药采用晶型，在140摄氏度以下热稳定性好，同时不易吸潮、变质且流动性好，易于运输存储，从而保证了临床疗效和安全性，在其十多年的临床应用中也证实了晶型的明显优势。但由于工艺、晶型专利，尤其是成本的限制，在中东地区上市的甲磺酸伊马替尼仿制药只能退而求其次地选用低稳定性、吸水性很强的晶型，这就可能导致遗传毒性物质的产生，其人体