精细有机合成与工艺(第4-5章)课件

1、第4章 卤化反应及其工业可行性 4.1氯化反应4.2溴化反应4.3碘化反应4.4氟化反应卤化反应:向有机物中引入卤素的反应，是精细有机合成中最重要的反应之。它可以广泛用来制取农药、医药、染料、香料、颜料、增塑剂等产品及其重要中间体。 引入卤素，分子极性增加，通过卤素的转换，可制备含有其他取代基的衍生物。 卤化反应中，氯的衍生物制备最经济，原料充足，得到了大量的工业化应用。 氟利昂(freons)為含有Cl和F的多鹵化烴類，如：CHClF2、CCl2F2、CCl3F等化学性质穩定而非腐蝕性的低沸點液體或氣體用為冷凍劑 特夫綸(teflon) 為四氟乙烯的聚合物， 係較耐溫的抗腐蝕性塑膠，性安定

2、用為墊片和閥襯料聚氯乙烯(PVC)為氯乙烯的聚合物， 無味無臭，不溶於大部份的有機溶劑用於製造塑膠管、人造皮革、包裝膜多氯烴如：滴滴梯(DDT)和六氯化苯(BHC)DDT為二氯二苯三氯乙烷；六氯化苯(BHC)多氯烴是有效的殺蟲劑，不過這些是硬性的殺蟲，不易被微生物分解，現已被禁止使用第4章 卤化反应及其工业可行性 4.1氯化反应4.2溴化反应4.3碘化反应4.4氟化反应4.1.1氯化反应分类类(引入方法分):(3)芳环支链或饱和烷烃的氯化 自由基反应，需在光照、高温或光引发剂存在下进行。(4)置换氯化反应: 卤化剂将其他基因（-OH、-NO2、-SO3H）进行取代的反应。特点是无异构产物，不发

3、生多卤化，产品纯度高，但比直接取代步骤多，成本较高。在制药和染料工业中应用较多。举例甘油转化制环氯丙烷丙烯氯化4.1.2氯化试剂Cl2、硫酰氯SO2Cl2、盐酸加氧化剂（如次氯酸钾）、氯化亚砜SOCl2、三氯化磷 PCl3、五氯化磷 PCl5、三氯氧磷 POCl3、次氯酸 HOCl等、光气、卤胺等。 (1)芳环上的亲电卤化 苯的氯化反应进程示意图4.1.3 用Cl2作氯化剂的反应(1)芳环上的亲电卤化 （2）芳环支链卤化 4.1.3 用Cl2作氯化剂的反应（3）置换氯化 (1)芳环上的亲电卤化 （2）芳环支链卤化 某些芳环上的磺酸基、硝基可经自由基历程置换成卤素。前者需引发剂或光存在下进行，防

4、止阻碍反应的重金属盐存在，后者反应于高温下在陶瓷或搪玻璃反应器中进行 H2OCl24.1.3 用Cl2作氯化剂的反应（3）置换氯化 (1)芳环上的亲电卤化 （2）芳环支链卤化 4.1.3 用Cl2作氯化剂的反应举例说明间二氯苯的一种合成方法?（4）加成氯化 Cl2对双键有亲电和自由基二种加成,此处从略!（3）置换氯化 (1)芳环上的亲电卤化 （2）芳环支链卤化 4.1.3 用Cl2作氯化剂的反应4.1.4 用SO2Cl2作氯化剂的反应 常用的氯化试剂，用于芳环的亲电取代和芳环侧链的取代反应，是在芳香族化合物中引入氯的高活性反应剂，比Cl2选择性高，试剂易于计量，反应易于控制，为等摩尔反应。例如

5、SO2Cl2与甲苯反应制取苄基氯化物：只能提供一个氯原子4.1.6 氯化亚砜SOCl2作置换卤化剂 主要用于羟基-OH的置换，是优良的醇羟基置换的卤化剂，由羧酸制备酰氯最常用和有效的试剂，沸点低易蒸馏回收，反应产生的二氧化硫和HCl易从体系中分离，产品易纯化。SOCl2可用于各种羧酸的酰氯制备，对分子内存在的如双键、羰基、烷氧基或酯基等影响小。SOCl2活性不高，可加入少量催化剂（如 DMF等）提高反应速度。 与 SOCl2长时间加热亦不反应，但加入10的DMF，即可顺利反应 三氯蔗糖4.1.7 磷氯化物作置换卤化剂 PCl3、PCl5、 POCl3 卤化剂主要用于-OH的置换反应，反应活性：

6、 PCl5 PCl3POCl3HCl。 4.1.9 用次氯酸作氯化剂的反应HOCl与烯烃双键加成可生成-氯代醇 4.1.10 氯甲基化反应 氯甲基化反应是一类具有特色的取代反应，它是指芳香化合物例如苯在和甲醛混合下，加入无水氯化锌，通入 HCl气体，则按下式生成芳氯甲烷。对叔丁基氯化苄的合成氯甲醚为氯甲基化试剂合成聚ST-DVB的氯甲基化聚合物珠体当芳环上有给电子取代基时，有利于反应，而有吸电子取代基时，则于反应不利，例如硝基苯很难进行反应。第4章 卤化反应及其工业可行性 4.1氯化反应4.2溴化反应4.3碘化反应4.4氟化反应 溴比氯贵4倍，溴原子量约为氯的2倍，合成中用溴化物作中间体，卤素

7、所占的成本相当于氯化物的10倍左右。所以溴化物只能用于特殊产品性能需要或特殊合成需要的场合。 有机物的溴化与氯化反应基本类似，有双键加成溴化，芳环取代溴化，芳环支链及饱和烷烃溴化以及置换溴化等。4.2.I Br2直接溴化宁连高速公路有毒化学品泄漏 Dead Sea Bromine Group 认识溴:盐田 储存于卤库中的卤水经离心泵送入管道，用20%左右的硫酸酸化，使pH值达到3.23.6之间，然后通入氯气氧化，氧化卤水经静态混合器进一步反应后送入吹出塔，自上而下喷淋，塔内装满填料，鼓风机由塔下吹入空气，在填料表面汽液交换，游离溴被吹入空气带走，废液自塔底排放，含溴空气进入吸收塔，以SO2气体

8、加淡水喷淋对含溴空气进行吸收，其吸收液含溴达80120 kgm3左右，然后进行蒸馏，加氯气进行二次氧化，溴蒸汽冷却后为成品溴。 （1）亲电取代（2）亲电加成（3）自由基取代 该反应不易生成三溴化合物生成，因Br原子体积大，位阻大。 Br2常温下为液体，沸点59,使用较氯方便，易于计量。活泼性比Cl2低，卤化反应缓和，选择性较好，在工业上应用较广泛。但溴价格较贵，必须要充分利用。如果有HBr生成，工业上常采用加入氧化剂（如 Cl2，NaClO，H2SO4等）,使生成HBr即刻被氧化为溴，生产吨位较大时，也可以采用HBr用水回收制备氢溴酸的方案。4.2.2 HBr 溴化（1）加成 常用抗氧剂: 二

9、苯胺，硫酚，甲硫酚。 通过加入抗氧剂或过氧化物来控制溴的取代位置。所用过氧化物有过氧二苯甲酸。 抗氧剂过氧化物（2）置换羟基 HBr置换羟基的反应易生发重排，产物组成有时复杂,并不是理想的合成方法。但由于试剂（NaBr H2SO4)价格便宜，操作简单，在不要求产物很纯时，工业上有时会采用该种方法。（2）置换羟基 2,3,5,6-Tetrafluoro-4-methylbenzyl(Z)-(1RS,3RS)-3-(2-chloro- 3,3,3-trifluoro-1-propenyl-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylate 举例:七氟菊酯（2）置换羟基 如何制备

10、此重要中间体? 4.2.3 PBr3溴化 PBr3置换羟基，不发生重排，是取代-OH较理想的反应，具有反应速度快，产物纯，易分离等优点，可用于工业合成，但该法的试剂PBr3价格贵，废酸量大。 4.2.4 重氮基的置换法重氮基置换法由于其工业路线长，废水多而在工业上应用得较少，只用于特殊位置的芳烃衍生物的溴化，即直接溴化难以得到的化合物。 4.2.5 NBS自由基溴化4.2.5 NBS自由基溴化举例:心血管药物三苯甲基缬沙坦 4.2.5 NBS自由基溴化举例:心血管药物三苯甲基缬沙坦 Br CH2CN第4章 卤化反应及其工业可行性 4.1氯化反应4.2溴化反应4.3碘化反应4.4氟化反应 高强度

11、的碳-氟键，高电负性的氟和体积比较小的氟原子这三个因素使得氟化物的制备技术与其他卤素有很大的不同，其应用性能亦往往特别优越。有机氟防水防油剂的合成以及在造纸工业中的应用4.4.1 F2直接氟化 F2非常活泼，与有机物猛烈反应，放出大量的热量，导致有机物 的降解或破坏，也极易引起燃烧和爆炸。 可采用惰性气体稀释氟，或使反应在惰性溶剂中进行，来缓和直接氟化。但所得产物的组成复杂，难以分离；另外设备技术也较复杂，尚未被工业界所接受。4.4.2 高价金属盐氟化间接氟化 相对F2直接氟化来说，CoF2氟化优点是反应释放的热量（192.5kJ/mol）比F2直接氟化（435.3kJmol）低得多，因此降解

12、产物也少。另外，工业上生产采用了流动床反应器，就可实现连续化操作。最适用从烃类制备全氟化合物，如：合成全氟油的方法:4.4.3 电解氟化 LiF 的作用来提高电导率的。 电解氟化适合带有醚、羧酸、胺等及众多含O、N、S杂环化合物的全氟化反应。理论上，只需不断补充HF和加入有机底物，电解可连续进行。同时，电解法具有产率高，选择性好和环境污染小等优点。因此，该法在工业上应用非常广泛。 不适合烃类氟化，由于溶解度因素，电解法不太易成功。4.4.3 电解氟化4.4.4 低价金属盐氟化（卤素-氟交换的间接氟化）交换能力：IBrCl，有机氯产品价格低，工业上多采用Cl工业上大量使用的氟化方法活性: CsF

13、KFNaFLiF。综合考虑价格和活性，工业常用的是HF和KF，而SbF, SbCl2F3常用作HF氟化的催化剂。HF氟化主要用于交换烷烃上或芳烃侧链上的Cl。 HF氟化过去采用液相氟化法，现在工业上较多采用更先进的气相氟化法。HF氟化具有原料价格低、工艺路线成熟的特点，工业上应用例子多。但安全防护要求高，设备极易腐蚀，不可使用玻璃设备。对氨基(三氟甲氧基)苯氟化超压冲料事件KF氟化主要用于交换芳族和杂环化合物环上的氯 KF氟化同样具有原料易得、反应简单和专性等优点。尤其是近年来相转移催化技术的发展，可提高产率和减少反应时间，更重要的是可以不使用昂贵的非质子极性溶剂，因此其工业应用日益广泛。邻氟

14、苯胺的合成4.4.5 重氮基的氟置换 重氮基置换法为实验室常用的方法，可合成许多含氟芳烃及其衍生物，具有产率高，无需特殊设备的特点，但工业上大量处理重氮盐中间物很麻烦，热分解条件要求严格控制，尤其含有硝基时，易发生爆炸，因此在工业上应用甚少。氟苯的工业化制备4.4.6 SF4氟化SF4是有毒气体，工业应用报道甚少。第五章 芳族取代反应及工业可行性 5.1 硝化反应5.2 磺化反应5.3 重氮偶合及重氮分解5.4 芳环上的亲核取代反应5.1硝化反应作用:制备氨基化合物。硝基对苯的极化，使苯环上的其他取代基活化易于发生亲核置换反应。硝基化合物具有独特的应用性能，如：加深染料的颜色；具有药理作用；能

15、产生特殊的香味；含能材料等。苦味酸，硝化纤维（硝化棉），硝化甘油，梯恩梯（TNT），达纳炸药，胶质达纳炸药国营9395厂（淮河化工厂）人物简介3月5日，一枚二战时期侵华日军投下的未引爆的巨型航空炸弹被打捞出水面。据爆炸专家介绍，这枚在上海市的长江口炮台湾水域发现的炸弹长2.6米、重约500公斤，炸弹引信保存完好，具有巨大杀伤力，一旦受到剧烈震动，极易发生爆炸。 有两类硝化方法(1)直接硝化法 间接硝化法 ,将化合物中的原子或基团 (如-Cl、-R、-SO3H、-CO2H、-N=N-等）用硝基置换的方法。5.1.1 稀硝酸硝化法 适合含强的第一类定位基化合物的硝化; 稀硝酸浓度的降低会使硝化能力

16、减弱，硝酸过量1065,在不锈钢或搪玻璃设备中进行; 易被氧化的-NH2化合物在硝化前可用羧酸、酰氯或酸酐进行保护。(硝酸兼具有硝化剂和氧化剂的双重功能，其氧化能力随着硝酸浓度的降低而增强。) 烷烃的气相硝化是将烷烃与硝酸的混合蒸汽在400500下反应，应用很少。5.1.2 浓硝酸硝化法 适用于芳香族化合物的硝化，HNO3过量多倍并必须回收利用。生成的水降低硝酸的浓度，反应速度不断递减；浓度下降后氧化反应增加，发生侧链氧化反应；浓硝酸作为硝化剂的缺点设备必须采用不锈钢材质，投资费用高，要使反应过程中保持硝酸高浓度，还需要有耐腐蚀的精馏装置除去水。 5.1.3 浓 H2SO4介质的均相硝化法 被

17、硝化物溶于大量浓H2SO4，再滴加硝酸或混酸（硫酸和硝酸的混合物）或硝酸盐。 适用于电子云密度低的芳族化合物，HNO3过量少，产率较高，反应条件温和。 缺点：H2SO4用量过大。5.1.3 浓 H2SO4介质的均相硝化法间硝基苯甲醛的制备方法?5.1.4 非均相混酸硝化法适用性: 被硝化物、产物在反应温度下为液态。 优点：反应速度快；硝酸接近理论量，废硫酸可回收循环 硫酸的热容量使反应温度易控； 只需普通碳钢、不锈钢或铸铁设备； 浓H2SO4能溶解多数有机物（尤其是芳香族化合物）， 增加了有机物与HNO3的混合，反应易于进行。 缺点：有生成磺酸的可能；废酸需要处理，在洗涤硝化产物时会产生COD

18、很高的有机废水。5.1.5 有机溶剂的硝化法5.1.6 其他特殊硝化法（1）NO2-BF4（硝酰四氟化硼）硝化法 极强的硝化剂，可使反应性能低的芳烃制得高收率的一硝基化合物。（2）NO2-CF3SO3（硝酰三氯甲磺酸）硝化法(3）卤素置换硝化法 仅适用于制备伯硝基烷烃。 脂肪族化合物较难直接硝化，其卤化物由-NO2置换则可得到硝基化合物， 硝化剂为：AgNO2、NaNO2（KNO2） RXAgNO2=RNO2 RONO AgX 生成的硝基化合物与亚硝酸酯两种异构物间沸点悬殊，可容易地将两者分离，但本法并无工业意义仅具有实验室制备的价值。（4）磺酸基置换硝化法 适用于酚类、蒽系和萘系化合物的硝化

19、。芳香族化合物或杂环化合物上的-SO3H经由 HNO3处理，可被-NO2置换生成硝基化合物。 （5）重氮基置换硝化法 芳伯胺在亚硝酸中重氮化生成重氮盐，用Cu2O处理可得硝基化合物。（6）氨基氧化法 Functional group oxidation using sodium perborate. McKillop, Alexander; Tarbin, Jonathan A. Sch. Chem. Sci., Univ. East Anglia, Norwich/Norfolk, UK. Tetrahedron (1987), 43(8), 1753-8. CODEN: TETRAB IS

20、SN: 0040-4020. Journal written in English. CAN 108:5658 AN 1988:5658 CAPLUS 5.1.7 硝化设备与工艺 5.1.7 硝化设备与工艺 5.1.7 硝化设备与工艺 5.2磺化反应 引入磺酸基的反应， S-C 磺酰化合物(RSO3H); S-O 硫酸酯（ROSO3H）; S-N 磺胺化产物。 合成表面活性剂、水溶性染料、食用香精和某些药物。 反应特点： 可逆，因SO3-体积大，随温度变化，会发生转位异构化。 磺化时有氧化物砜类化合物。 分离采用： 稀释法、盐析法。反应废酸多，设备腐蚀严重。5.2磺化反应磺酸基作用：可置换成-

21、OH、-NH2、 NO2、 -Cl、-CN阻塞与定位作用（合成邻位化合物，邻位二氯甲苯）分离异构体（二甲苯的分离）增加水溶性（90%可溶性染料的水溶性是-SO3H赋予的）5.2磺化反应 发烟硫酸、硫酸、三氧化硫、氯磺酸、硫酰氯、亚硫酸盐等。 磺化剂活性的强弱取决于所提供的三氧化硫的有效浓度。磺化中使用的磺化剂 5.2磺化反应硫酸有两种规格：92-93%浓度（绿矾油） 98-100%浓度称一水合物 SO3: H2O=1:1过量SO3溶于硫酸中=发烟硫酸发烟硫酸20-25%(SO3),60-65%(SO3)磺化中使用的磺化剂 5.2磺化反应硫酸亚铁三氧化硫: 气态、液态（防聚合常加入0.1%二苯砜

22、)、固态（三种结晶形态，是三氧化硫的多聚体形态）实验室用20-25%的发烟硫酸加热至250，蒸气经硼酐粒组成的固定床层，经冷凝可得液体的SO3磺化中使用的磺化剂 5.2磺化反应磺化中使用的磺化剂 5.2磺化反应硫磺燃烧制二氧化硫，二氧化硫催化氧化制三氧化硫，经水吸收而得硫酸5.2.1 发烟硫酸磺化 反应速度快且稳定，最适用于活性低的芳香化合物磺化， 生产工艺简单、设备投资低、易操作等优点， 缺点：随反应进程而硫酸浓度下降，当达到95时（值为77.5%）反应停止，产生大量的废酸。废酸的处理使生产成本上升。 5.2.1 发烟硫酸磺化 请写出反应过程：5.2.1 发烟硫酸磺化 5.2.2 氯磺酸（C

23、lSO3H)磺化 用于中等活性芳香化合物磺化，特点类似于发烟硫酸。 氯磺酸较活泼，遇水剧烈分解，形成三氧化硫和盐酸，危害性大。 特点：操作简便，产品纯、无废酸，副产HCl可用水吸收制成盐酸。磺酰氯的析出可用碎冰处理，分离简单。 缺点但氯磺酸价格较高，产品生产成本高，缺乏市场竞争力。5.2.3 三氧化硫磺化 反应速度比发烟硫酸快100多倍，不生成水，接近定量反应，废酸少。 通过膜式反应器,生产工艺复杂，但生产成本低，产品易分离，极具市场竞争力。 5.2.3 三氧化硫磺化 习题：如何用磺化法制备2，6-二氯甲苯？以甲苯为原料，经氯磺化生成磺酰氯，再氯化，水解而得 EXPERIMENT I The

24、following procedure describes the process of this invention for preparing 2,6-dichlorotoluene. Chlorine gas was bubbled into a molten mixture of 4-toluenesulfonyl chloride (20 g., 105 mM) and antimony trichloride (100 mg, 4 mM) at such a rate as to maintain a reaction temperature of 80.degree. C. Wh

25、en the theoretical amount of chlorine has been taken up, 75% aqueous sulfuric acid (50 mL) was added to the reaction mixture. The resulting dark solution was heated at 130.degree. C. for 40 hours and poured into water (100 mL). This aqueous mixture was neutralized by the slow addition of ammonium hy

26、droxide, followed by ether extraction. The ether extracts were washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and distilled at reduced pressure to give 2,6-dichlorotoluene (8.4 g, 50 wt. %). US4,721,822 5.2.4 浓硫酸磺化是最弱的磺化剂，适合于活泼的芳烃的磺化 液相磺化中生成的水逐渐将硫酸稀释，反应速度降低，需过量较多的硫酸。时间长，废酸及副产物多，生产能

27、力低。5.2.4 浓硫酸磺化是最弱的磺化剂，适合于活泼的芳烃的磺化 浓硫酸磺化的例子很多， 苯硫酸磺化制苯磺酸，碱熔制苯酚 萘硫酸磺化制2-萘磺酸，碱熔制2-萘酚 甲苯硫酸磺化制间甲苯磺酸，碱熔制间甲酚5.2.4 浓硫酸磺化是最弱的磺化剂，适合于活泼的芳烃的磺化 举例: 磺化聚苯乙烯-二乙烯基苯磺酸树脂5.2.4 浓硫酸磺化工业规模纯水制备装置MTBE装置磺酸型离子交换树脂5.2.4 浓硫酸磺化磺酸型离子交换树脂5.2.4 浓硫酸磺化磺酸型离子交换树脂5.2.4 浓硫酸磺化磺酸型离子交换树脂聚乙烯主链通过硫酸磺化而得的功能基，对热不够稳定，为什么？立体结构示意：立体结构示意：用浓硫酸磺化法制备

28、耐温的强酸性离子交换树脂的方法例:浓硫酸磺化法制备强酸性离子交换树脂的方法例:浓硫酸磺化法制备强酸性离子交换树脂的方法 氨回收系统示意图 猪场运作当中，通过离子交换柱把尿液里的氨提取出来。收集到的氨用浓缩硫酸锌结合，生成硫酸锌氨溶液，再转到一个熔炉里集中处理，生产氨和硫酸锌。硫酸锌重新用到离子交换柱中。氨则与硫酸反应生成硫酸铵，作为商品级化肥出售。 应用例子:5.2.6 磺化物分离 磺化产物具有水溶性，分离较困难。 加水稀释法 直接盐析法，即用氯化钠、氯化钾或硫酸钠盐析，使磺化物以钠盐的形式析出5.3 重氮偶合及重氮分解 重氮化合物分子中含有 NN或N=N 重氮甲烷氯化重氮苯重氮氨基苯5.3

29、重氮偶合及重氮分解 重氮化合物分子中含有 NN或N=N 重氮甲烷氯化重氮苯重氮氨基苯基团只有一端与碳原子相连5.3 重氮偶合及重氮分解 Ar-N2+ X-Ar-NH2Ar-X 重氮、偶合反应是经典的亲电反应，在染料合成中起了重要作用，操作中最为关键的因素是酸度、温度的控制。NaNO2 HXcux 5.3 重氮偶合及重氮分解 重氮化试剂： NaNO2 HCl NaNO2 HBr NaNO2 HF NaNO2 HAc NaNO2 H2SO4 重氮盐分解试剂（引入Cl、Br、CN）： Cu2Cl2-HCl Cu2Br2-HBr NaCu（CN）25.3.1 氨基的重氮化反应ArNH2+NaNO2+2

30、HX ArN2+X- +NaX+H2O5.3.1 氨基的重氮化反应无机酸的用量: 氨基的2.54.0倍（以摩尔计）,作用: 使氨基物成盐；与亚硝酸钠产生亚硝酸；防止重氮氨基化合物生成。重氮化温度: 一般05，个别可在10左右。 ArNH2+NaNO2+2HX ArN2+X- +NaX+H2O5.3.1 氨基的重氮化反应高活性芳胺加稀盐酸溶解ArNH2+NaNO2+2HX ArN2+X- +NaX+H2OArNH2+HClNaNO2+H2OAr-N2+ Cl-5.3.1 氨基的重氮化反应带有吸电子基的中等活性芳胺需用浓盐酸溶解ArNH2+NaNO2+2HX ArN2+X- +NaX+H2O5.3.1 氨基的重氮化反应多个吸电子基的低活性芳胺需用浓硫酸或醋酸溶解ArNH2+NaNO2+2HX ArN2+X- +NaX+H2O5.3.1 氨基的重氮化反应有内盐芳胺(