CD36、磷脂蛋白与动脉粥样硬化

1、CD36、磷脂蛋白与动脉粥样硬化【摘要】动脉粥样硬化是严重影响人类安康的疾病之一。它发生的机理被认为主要是由于膜受体D36与低密度磷脂蛋白结合形成泡沫细胞沉积血管内壁所致，本文简要地对D36的构造与功能，低密度蛋白特性和形成与动脉粥样硬化的关系进展了综述和讨论分析，为进一步深化对该疾病的发活力理和预防提供理论根据。【关键词】D36；xLDL；动脉粥样硬化；膜受体【Abstrat】Atherslersisisneftheseriusdiseasesthuananditisainlyausedbytheinteratinfasavengergenefailyeber,ebranereeptrD36

2、andlipprtEin,xLDLtfrfaellsinthesub-endthelialspaeftheinvlvedvessel.Inthisartile,theleularharateristisandphysilgialfuntinsfD36andxLDLasellastheirrelatinttheurrenefatherslersiserebrieflyrevieedandanalyzed.Theinfratinprvidesustabetterunderstandingftheehanisfatherslersisandtheperventinfrthedisease.【Keyr

3、ds】D36;xLDL;atherslersis;reeptr动脉粥样硬化Atherslersis是严重影响人类安康的疾病之一。近年来，随着心脑血管发病率逐年增高的趋势，对于动脉粥样硬化产生的机理已成为医学界和生物界广为研究的热门课题。综合已有研究成果证实，归属于清道夫Savenger家族成员之一的D36和低密度氧化脂蛋白xDL与动脉粥样硬化疾病发生严密相关1,2。因此，本综述拟对D36和xDL的生物学特性和生理功能以及与动脉粥样硬化发生进展综合分析，为进一步开展对该疾病的研究和预防提供理论根据。1D36构造与功能D36属一种多功能细胞膜受体，直接影响动脉粥样硬化的形成。它于1976年首次被发

4、现并被归属于一种抗蛋白酶血小板膜外表糖蛋白，并根据它在SDS电泳所获分子量而命名为糖蛋白，由于它与白细胞分化抗原D36相似，因此而得名3。D36是一类分子量为88kDa的细胞外表糖蛋白，广泛在单核细胞、巨噬细胞、内皮层细胞、血小板、红细胞前板、脂肪细胞、肌肉细胞以及乳腺内皮层细胞中发现4,5。并且D36与溶酶体膜结合蛋白LIP、清道受体B1SRB1以及LA1共同构成一类新的基因家族6,7。D36蛋白为多肽单链，包含有两个跨膜区域Transebranedains,且此两区域具有棕榈酰化Palitylated半胱氨酸残基8。D36肽链两个硫水末端作为与细胞膜结合支柱外，且两末端的最后10个氨基酸位

5、于胞内，其余局部那么暴露于细胞膜外周称为外周局部extraellularsegent。它膜外周区行使功能构造，具有许多受体结合局部，并具多个N-连接的糖苷化为点，且-末端可能参与受体激酶(kinase)调节的信息传导作用9。D36作为膜蛋白复合受体，与多种配体结合，行使不同生物功能。这些配位体主要包括阿米巴传染的血红细胞1012，胶原蛋白类型和13，血小板反响蛋白TSP14,血小板凝集因子P3715以及Sr家族蛋白激酶调节相关的信号传导因子9。此外，D36还参与长链脂肪酸的吸附和调节细胞凋亡残物的清理和巨噬细胞的吞噬作用等16,17。研究结果证实，上述这些配体在D36肽链具有特异结合位点，如T

6、SP结合位点为肽链氨基酸93-120，pRB为145-184，凋亡细胞结合位点为155-183，以及xLDL为28-9318,19。2D36与脂蛋白xLDL已有研究证实，有A、B、三类对脂蛋白xLDL结合的受体，其中A类包括乙酰化低密度受体ALDL,并且ALDL受体分别能与xLDL、ALDL和一些多聚阴离子配体结合。类受体与A类根本相似，但几乎仅在果蝇胚胎巨噬细胞中发现20。Endean等和Atn等采用S7细胞表达克隆鉴定出一类对xLDL高密度亲和的受体，归属于B类，包括D36和SR-B1。类似A和类受体，B类受体能与xLDL和ALDL高度亲和，但与A和B类不同的是能与负性的磷脂反响。xLDL

7、一旦与D36结合后，迅速被D36蛋白内卷internalizatin2123。此外，人类的巨噬细胞的D36既能与修饰的LDLxLDL和ALDL，还与尚未修饰的磷蛋白LDL，HDL和VLDL高度亲和24。D36基因敲除的巨噬细胞对xLDL的结合和内包以及降解才能显著减弱，因此细胞胆固醇脂类的沉积也明显降低25。这些结果说明，D36是主要的xLDL受体并且对脂肪的沉积和代谢起着重要的调节作用。3xLDL与动脉粥样硬化动脉粥样硬化最早可见的病症是负荷脂类的巨噬细胞在血管内壁形成，这类细胞称为泡沫状细胞faells2527。实验研究证实，xLDL明显沉积在动脉粥样硬化的病灶内，但在正常的动脉血管内没有

8、发现。未经修饰的脂蛋白LDL、HDL以及氧化的脂蛋白xLDL在动脉壁管内的沉积作用在有脂蛋白酶Lipase的作用下而增强，这可能是动脉粥样硬化产生的重要环节28,29。从许多动物的研究中发现，抗氧化剂如Prbual能降解低或缓解动脉粥样硬化的发生开展30。xLDL除促进巨噬细胞胆固醇的沉积以外，还参与其它致使动脉硬化产生途径。xLDL对细胞具有一定毒力作用txi，可致使由于氮氧化物Nitrixide的释放受阻而引起内壁细胞损伤31,32。同时，xLDL还对单核细胞具有趋化作用以及对巨噬细胞迁移的阻碍作用33,34。xLDL的氧化尽管是低度的，仍能诱导巨噬细胞克隆刺激因子，单核细胞趋化蛋白因子和

9、一些组织因子的表达，而直接或间接影响动脉粥样硬化产生35。此外，xLDL还能在内壁细胞吸附分子如VA-1的表达和诱导细胞凋亡过程发生36,37。上述这些过程均能导致单核细胞和巨噬细胞的聚集和滞留，最终导致动脉粥样硬化的发生。4导致脂蛋白氧化的因素磷脂蛋白包括有磷脂、游离胆固醇、胆固醇乙脂、甘油酯等所有这些都有可能被氧化。LDL在实验室条件下可被金属离子如u+和Fe+氧化38，但此过程一般不含在体内条件下发生。这类金属离子可能仿效生物学上产生的氧化元素如H和2而起作用39。目前，体内LDL氧化因子尚未定义，但推测可能包括以下种类，如由白细胞产生的游离基和超氧化物40、酯加氧酶Lipxygenas

10、e。如在巨噬细胞和内壁细胞中发现的15-酯加氧酶41，在单核细胞和嗜中性粒细胞中的髓过氧化物酶yelperxidase42,与糖尿病发生中葡萄糖程度增加时糖氧化物作用glyxidatin)以及活性氧的中间物等43。在具有抗氧化因子，如维生素-E，-artene和ubiquinl的条件下,磷脂蛋白LDL的氧化一般不易发生44,45。5小结动脉粥样硬化是一种广泛性疾病，严重威胁人类安康和生活质量。因此，对于该病发生开展的机理以及治疗方法的研究已引起高度重视。大量研究证实，D36作为清道夫受体家族成员之一，通过它与氧化低密度磷脂的特异结合和沉积，导致以海绵细胞形成为病灶的动脉粥样硬化的产生。近期采用

11、D36基因敲除的白鼠为形式动物实验，直接证实D36对动脉硬化产生的作用46。采用骨髓移植技术，将D36基因缺陷的骨髓移植到apE-缺陷的老鼠，动脉粥样硬化发生降低70%80%25,47,48。此外D36还参与脂肪酸的运输，细胞凋亡残留物的去除和信号传导等作用。鉴于D36的功能多样性和对心血管疾病发生的严密相关性，进一步开展对D36的构造和功能以及与其他细胞因子的偶联作用以及抗氧化因子的开发研究对于我们有效更深化理解对心血管相关疾病的发生开展机理和制定有效治疗方法有着重要意义。【参考文献】1AdahiH,Tsujit.Endthelialsavengerreeptrs.PrgLipidRes,2

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