临床药理学胰岛素和口服降血糖药物课件

1、胰岛素及口服降血糖药Insulin and oral hypoglycaemic drugs胰岛素及口服降血糖药Insulin and ora临床药理学胰岛素和口服降血糖药物课件糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率血糖的激素调节血糖的激素调节糖尿病分类及治疗1 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏治疗：胰岛素糖尿病分类及治疗糖尿病2 型(non-insulin

2、-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗妊娠糖尿病其他型糖尿病糖尿病2 型(non-insulin-dependent d2型糖尿病2型糖尿病糖尿病的治疗方法2型： 控制饮食 运动治疗 药物治疗： 口服降糖药和胰岛素 糖尿病的治疗方法2型：第一节 胰岛素(insulin)是胰腺细胞分泌的一种激素药用胰岛素是由猪、牛胰腺提取我国于1965年首次在世界上人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素第一节 胰岛素(insulin)是胰腺细胞分泌的一种激素人胰岛素的结构人胰岛素的结构胰岛素的发展史胰岛素的发展史体内过程口服在胃肠道内易被消

3、化酶破坏，故要注射给药，皮下注射吸收快 代谢迅速，但作用可维持几小时主要在肝、肾灭活 谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶 为延长胰岛素作用时间，用碱性蛋白质与之结合，再加入微量锌使之稳定制成中、长效制剂 中、长效制剂为混悬剂，不可静脉注射体内过程口服在胃肠道内易被消化酶破坏，故要注射给药，皮下注射胰岛素吸收较快的部位胰岛素吸收较快的部位分类速效胰岛素：正规胰岛素。溶解度高；可静脉注射；皮下注射起效快、作用时间短。中效胰岛素：低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白胰岛素长效胰岛素：精蛋白锌胰岛素。作用维持时间长，但不能静脉给药单组分胰岛素：纯度大于99%胰岛素吸入剂-研发尚在进行中分类速效胰岛素：正规胰岛素。溶解度高

4、；可静脉注射；皮下注射起胰岛素分泌与24小时血糖配合默契胰岛素分泌与24小时血糖配合默契2型糖尿病患者胰岛素分泌曲线2型糖尿病患者胰岛素分泌曲线最理想的治疗方法完全模拟正常人的胰岛素分泌餐时胰岛素看家本领控制餐后血糖，需要更快、更强、作用时间短基础胰岛素看家本领控制空腹及餐间血糖，需要平稳、作用时间长最理想的治疗方法完全模拟正常人的胰岛素分泌餐时胰岛素看家短效胰岛素提供餐时胰岛素短效胰岛素提供餐时胰岛素中长效胰岛素提供基础胰岛素中长效胰岛素提供基础胰岛素预混胰岛素30%短效70%中效预混胰岛素30%短效药理作用脂肪代谢：促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成对糖代谢的影响：增加葡

5、萄糖转运，加速葡萄糖的降解和氧化，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生对蛋白质、核酸代谢的影响：增加氨基酸的转运，促进蛋白质和核酸的合成，抑制蛋白质的降解药理作用脂肪代谢：促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离脂肪酸和药理作用钾离子转运：激活Na+-K+- ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。 应用：临床上常将葡萄糖、胰岛素及氯化钾制成极化液（GIK）静脉滴注，用以纠正细胞内缺钾加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流药理作用钾离子转运：激活Na+-K+- ATP酶，K+内流增作用机制作用机制注射用普通胰岛素的临床应用IDDM-胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药

6、未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症 -如：酮症酸中毒或者非酮症性高渗昏迷合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病细胞内缺钾者 注射用普通胰岛素的临床应用IDDM-胰岛素依赖型糖尿病IDDM(胰岛素依赖性糖尿病)IDDM(胰岛素依赖性糖尿病)2型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者2型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷） 酮症酸中毒 缺乏胰岛素肝脏生成的葡萄糖不能进入组织，只存在于血管组织分解脂肪供能，产生副产品酮体血糖和酮体进入尿液渗透性利尿低血容量性休克糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸

7、中毒、高渗性非酮症性昏糖尿病发生各种急性或严重并发症酮症酸中毒： 立即给予足量的胰岛素，纠正水、电解质、紊乱和去除诱因。高渗性非酮症性糖尿病昏迷 纠正高血糖、高深状态及酸中毒、适当补钾，但不宜贸然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重水肿糖尿病发生各种急性或严重并发症酮症酸中毒：合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病注射用普通胰岛素的临床应用合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿细胞内缺钾者常规极化波（G-I-K）组成： 用普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml加入10%葡萄糖液500ml中静脉滴注。每日1

8、次，714日为1个疗程。镁极化液（G-I-K-M）组成 用普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml及10%硫酸镁1020ml加入10%葡萄糖液500ml中静脉滴注 强化极化液用普通胰岛素10U和10%氯化钾10ml及L-门冬氨酸钾镁（L-PMA）20ml加入5%10%葡萄糖液300500ml中静脉滴注 细胞内缺钾者常规极化波（G-I-K）组成： 用普通胰岛素1不良反应低血糖反应变态反应胰岛素抵抗（1）急性性（2）慢性型脂肪萎缩或增生替他：体重增加，屈光不正，胰岛素水肿不良反应低血糖反应低血糖反应什么是低血糖低血糖反应什么是低血糖低血糖有哪些表现低血糖反应低血糖有哪些表现低血糖反应低血糖反应如何避

9、免低血糖反应低血糖反应如何避免低血糖反应过敏反应原因来自动物与人的胰岛素结构差异所致制剂纯度较低，杂质所致过敏反应原因胰岛素抵抗（insulin resistance）胰岛素抵抗（insulin resistance）胰岛素抵抗（1）急性型：常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态所致。此时血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用 （2）慢性型：系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者。胰岛素抵抗（1）急性型：常由于并发感染、创伤、手术、情绪激动脂肪萎缩脂肪萎缩第二节 口服降糖药（Oral hypoglycemic agents

10、）促胰岛素分泌药物 - 磺酰脲类胰岛素增敏药 - 罗格列酮双胍类(biguanides)-二甲双胍葡萄糖苷酶抑制剂- 阿卡波糖胰淀粉样多肽类似物及醛糖还原酶抑制剂第二节 口服降糖药（Oral hypoglycemic a第二节 口服降糖药（Oral hypoglycemic agents）促胰岛素分泌药物 - 代表药物：磺酰脲类磺酰脲类非磺酰脲类胰高血糖素样肽-1激动剂和二肽基肽酶抑制剂第二节 口服降糖药（Oral hypoglycemic a磺酰脲类(sulfonylureas)促进胰岛素分泌磺酰脲类(sulfonylureas)促进胰岛素分泌磺酰脲类(sulfonylureas)第一代甲苯

11、磺丁脲 (tolbutamide, D860)氯磺丙脲 (chlorpropamide)第二代格列本脲 (glibenclamide)，优降糖格列吡嗪 (glipizide)格列美脲 (glimepiride)第三代格列齐特 (gliclazipe)，达美康磺酰脲类(sulfonylureas)第一代甲苯磺丁脲 (t药理作用及作用机制降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对I型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效对水排泄的影响 氯磺丙脲有抗利尿作用对凝血功能的影响（第三代） 格列齐特能使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成 药理作用及作用机制降血糖作用：降低正常人血糖，对胰岛功能

12、尚存胰岛素的分泌过程胰岛素的分泌过程磺酰脲类药物降糖机制磺酰脲类药物降糖机制ATP敏感性钾通道ATP敏感性钾通道降糖作用机制刺激胰岛细胞释放胰岛素增加胰岛素与靶组织的结合能力增加胰岛细胞对葡萄糖的敏感性激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶磺酰脲类药物磺酰脲受体阻断ATP敏感钾通道钾外流膜去极化电压依赖性开放钙通道钙内流增加胰岛素释放降糖作用机制刺激胰岛细胞释放胰岛素磺酰脲类药物磺酰脲受体阻体内过程吸收：在胃肠道吸收迅速而完全分布：血浆蛋白结合率高代谢：在肝内氧化成羟基化合物排泄：从尿中排出 氯磺丙脲部分以原形由肾小管分泌排出体内过程吸收：在胃肠道吸收迅速而完全临床应用用于胰岛功能尚存的非胰

13、岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者。尿崩症：格列本脲，氯磺丙脲临床应用用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制不良反应常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻 ，皮肤过敏，嗜睡，眩晕，神经痛肝损害，以氯磺丙脲多见较严重的不良反应为持久性的低血糖症，常因药物过量所致 不良反应常见不良反应为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻 ，非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈（repaglinide，诺和龙）那格列奈（nateglinide）美格列奈（meglitinide）餐时血糖调节剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂瑞格列奈（repaglinide，诺正常胰岛素分泌曲线正常胰岛素分泌曲线2型糖尿病患者的胰岛素分

14、泌曲线2型糖尿病患者的胰岛素分泌曲线瑞格列奈（repaglinide）餐时血糖调节药模仿胰岛素的生理性分泌降糖机制：通过与细胞上的特异性受体结合，促进与受体耦联的KATP关闭，抑制钾离子从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性钙通道，使钙离子进入胞内，促进储存的胰岛素释放特点：速效！适用于2型糖尿病患者瑞格列奈（repaglinide）餐时血糖调节药胰岛素增敏药 噻唑烷酮类化合物 双胍类其他胰岛素增敏剂胰岛素增敏药 噻唑烷酮类化合物胰岛素增敏药 噻唑烷酮类化合物罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）曲格列酮（troglitazone）环格列酮（cigl

15、itazone）恩格列酮（englitazone）胰岛素增敏药 噻唑烷酮类化合物作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖受体（PPAR ）,调节胰岛素反应性基因的转录增加脂肪细胞总量增强胰岛素信号传递降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达改善胰岛细胞功能增加基础葡萄糖的摄取和转运抑制血管内皮细胞VEGF介导的血管增生反应作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖受体（PPAR 临床药理学胰岛素和口服降血糖药物课件药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善脂肪代谢紊乱对2型糖尿病血管并发症的防治作用改善胰岛B细胞功能药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖临床应用用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病临床应用用于治疗胰岛素抵抗和

16、2型糖尿病【不良反应】体重增加和水肿嗜睡，血液稀释，肌肉和骨骼痛，头痛，恶心、呕吐、腹泻，上呼吸道感染。【不良反应】双胍类 甲福明（metformin，二甲双胍）苯乙福明（phenformine，苯乙双胍，降糖灵） 双胍类 甲福明作用机制示意图甲福明作用机制示意图药理作用及作用机制 促进外周组织（肌肉等）摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增强，促进组织对葡萄糖的利用降低肠道对葡萄糖的吸收及抑制肝脏糖原异生抑制胰高血糖素的释放特点：不依赖于胰岛功能的完整性 对正常人无降血糖作用药理作用及作用机制 促进外周组织（肌肉等）摄取葡萄糖，使肌肉临床应用轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者临床应用轻症糖尿病，尤适用于肥胖及单用饮食控不良反应乳酸性酸血症、酮血症食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血糖等不良反应乳酸性酸血症、酮血症葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（acarbose）葡萄糖苷酶抑制剂降糖机制：在小肠上皮刷状缘于糖类竞争水解糖类的 -糖苷水解酶，从而减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收单独应用或与其他降糖药合用阿卡波