肝硬化抗病毒治疗课件

1、 慢性乙肝肝硬化的抗病毒治疗吉林省肝胆病医院 慢性乙肝肝硬化的抗病毒治疗吉林省肝胆病医院肝硬化抗病毒治疗课件 HBV DNA HBsAg + HBeAg + AntiHc+HBsAg+ HBeAg- AntiHc+前C区变异病情加重慢性化病毒复制, 传染性强 HBV DNA HBsAg + HBeAg慢性乙肝的自然病程Fattovich et al Gastroenterology 2004;127:S35-50Torresi et al. Gastroenterology. 2000;118:S83-S103.Fattovich et al. Hepatology. 1995;21:77-8

2、2.Perrillo et al. Hepatology. 2001;33:424-432. 慢性感染 肝硬化死亡 肝衰竭 肝癌肝移植急性发作15%-40% 的慢性乙肝患者会出现疾病进展F0-J0186 09/05B-3慢性乙肝的自然病程Fattovich et al Gast慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遗传性肝脏疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病新肝脏病学主编 权启镇 山东科学技术出版社 2002年慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因慢性乙肝新肝脏病学主 研究 国家/地区 样本量 随访 每年转化率 n (年)*

3、 (%) Fattovich G 19911 意大利105 5.5 5.9Liaw 19882 台湾684 2.92.1Huo 20003 台湾516 5.72.4慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例1. Fattovich G, et al. Gut 1991; 32: 294-298 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-4963. Huo et al Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000 Jun;12(6):687-93. * 平均随访年数 研究 国家/地区 样本量 随肝硬化疾病进展代偿肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化5

4、年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年发生率3%11. 中国慢性乙肝防治指南20052. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25每年发生率2-8%2肝硬化疾病进展代偿肝硬化肝细胞癌死亡失代偿肝硬化5年病死率1生存率%13245020406010080 慢性活动性肝炎伴 肝硬化失代偿肝硬化214%55%年数01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh e

5、t al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)生存率%13245020406010080 慢性活动性肝炎伴R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生与血清HBV DNA水平密切相关随访年数肝硬化累积发生率 (%受试者)Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)20100123456789

6、10111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相关风险系数 (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生与血清HBR.E.V.E.A.L研究: 随着HBV载量升高肝硬化发生率增加 050010001500200025003000HBV DNA (拷贝/mL)肝硬化发生率/100

7、000人年 -300-104104-105105-106106 300HBeAg阳性慢性乙型肝炎 p=004 趋势检验HBeAg阴性慢性乙型肝炎 p0001 趋势检验Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686R.E.V.E.A.L研究: 随着HBV载量升高050010#300106HBV DNA copies/mL#105106所有分析患者人群 (n=3,582)#肝硬化调整后相对危险度 (95% CI) R.E.V.E.A.L研究: 高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子*Cox proportional hazards regression

8、analysis. Risk relative to HBV DNA 300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.#p 0.001#HBeAg(+), 正常 ALT 患者人群(n=2,923)#300106HBV DNA copies/mL1051066.65.62.51.4024681012141618#p 0.0016.55.62.51.4024681012141618Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006

9、;130;678-86.#300106HBV DNA co影响肝硬化恶化的因素HBV DNA载量年龄肝功能：白蛋白、胆红素、 ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66影响肝硬化恶化的因素HBV DNA载量Realdi G, e基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间（年）低HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x1

10、03 c/mL 高HBV DNA (+)105 copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803*p trend 0.001基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC)1.0HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素基线时HBV DNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBV DNA阴性患者高4.05倍。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的

11、危险因素基线时HBV DN基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNA阴性患者高5.9倍。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素基线时HBV DNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBV DNMahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBV DNA水平与肝癌发生的相关性（P值）指标0.89Childs分级一项对肝硬化患者随访7年的研究

12、显示：HBV DNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌唯一的预测因子Mahmood S et al. Liver Interna乙肝治疗的目标Liaw et al. APASL指南1“很明确，持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。”中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，防止肝脏疾病进展从而改善生活质量和延长存活时间”Anna Lok3乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89.2. 慢性乙型肝

13、炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483573. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 2006, Cleveland, Ohio, USA乙肝治疗的目标Liaw et al. APASL指南11. 代偿期肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：34835

14、7代偿期肝硬化患者肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南 Chi肝硬化的治疗指征代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBV DNA 105 拷贝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBV DNA 104 拷贝/ml，ALT正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA阳性，ALT正常或升高。慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357肝硬化的治疗指征慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hep代偿期肝硬化: 核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；失代偿期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰

15、素禁用；肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357代偿期肝硬化:肝硬化抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎防治指南 Ch最新美国消化协会乙肝治疗规范肝硬化患者治疗Keeffe. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8):936肝硬化HBeAgHBV DNA治疗策略代偿性阳性或阴性 104可治疗或观察最好用阿德福韦或恩替卡韦阳性或阴性104阿德福韦或恩替卡韦为一线治疗如需长期治疗，可能最好联合治疗失代偿性阳性或阴性 103 或 103最好用拉米

16、夫定或可能恩替卡韦加阿德福韦联合治疗需长期治疗肝移植最新美国消化协会乙肝治疗规范肝硬化患者治疗Keeffe. 2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治疗Lok ASF, McMahon BJ.Hepatology 2007; 45:507-539肝硬化HBeAgHBV DNA治疗策略代偿性阳性或阴性不可测 104观察如果ALT升高，则考虑治疗阳性或阴性104初始治疗可用 LAM、AVD、ETV、或LdTLAM和LdT由于高耐药发生率而不作为优先选择失代偿性阳性或阴性不可测可测肝移植和移植中心协作治疗，推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV。转到肝移植。2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治疗

17、Lok ASF,Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31. 患者比例（%）安慰剂 (n = 215)拉米夫定 (n = 436)17.7%8.8%7.4%7.8%3.4%3.9%0102030临床终点Child Pugh 增加肝细胞性肝癌长期抗病毒治疗肝硬化可延缓疾病进程、减少HCC发生P=0.001P=0.02P=0.047Liaw et al. N Engl J Med. 2004拉米夫定治疗肝硬化，耐药的形成抵消了部分临床益处Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31.P0.001P0.05拉米夫定治疗肝

18、硬化，耐药的形成抵消了部分临床益处Liaw e长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9 时序检验 P=0.001无疾病生存率维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者N=59长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响Di Marco V拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加阿德福韦1,3 (N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year 1Year 2Year 3Year 4出现

19、耐药患者比例 %28%Year 5*Year 5 data not available from this studyLai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加阿德福韦1,3博路定: 慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗新选择博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者4年耐药 300倍 更强活性)LVDR 耐药株: ETV EC50 = 29 nM (活性较其它核苷类药物更强)WTLVDR在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的

20、EC50BMS data on file体外研究证明:博路定是目前抗病毒活性最强的核苷类药物野生株博路定治疗核苷初治患者达到300 拷贝/mL博路定治疗2-3年:核苷初治患者达到HBV DNA不可测Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment % Patients w/HBV DNA 90%2年91%3年94%博路定治疗核苷初治患者达到300 拷贝/mL博路定治疗2-E.A.R.L.Y研究：恩替卡韦和阿德福韦治疗核苷初治HBeAg阳性患者30030010310310410410510

21、5ETVWeek 12HBV DNA, copies/mLETVWeek 24ADVWeek 12ADVWeek 24(n=33)(n=32)45%21%24%0%13%19%19%50%66%3%9%13%12%15%24%30%18%3%6%9%Leung N, et.al. AASLD 2006 Abstract 982E.A.R.L.Y研究：恩替卡韦和阿德福韦治疗核苷初治HBe博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定核苷初治患者96周时HBV DNA达到300 拷贝/ml的比例（%）博路定0.5mgQd(n=354)LVD 100mg Qd(n=355)P0.0001HBeAg阳性HB

22、eAg阴性80%39%77%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52J Hepatol 2006;44(Suppl 2):abstract 45博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定核苷初治患者96周时 拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韦酯(HBeAg-)恩替卡韦(初治患者)24%0%1%42%3%1%53%11%1.2%70%18% 1.2%65%29%Lai et al. Clin Inf

23、ect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A. 拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦1年2年3年4年5年拉米夫定核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152) 4年（n=120）因耐药引起的突破1%LVDr 耐药置换是发生 ETVr 病毒学反弹的必要条件ETVr 主要置换在 RT位点T184,S202和M250，仅出现在有LVDr置换的病毒中ETVr 主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现博路定:目前治疗初治患