大环内酯类四环素糖肽类抗生素详解演示文稿

1、大环内酯类四环素糖肽类抗生素详解演示文稿第一页，共六十五页。优选大环内酯类四环素糖肽类抗生素第二页，共六十五页。第一节 大环内酯类第三页，共六十五页。大环内酯类共性化学结构和抗菌作用机制相似临床适应证和不良反应相似耐药机制相似第四页，共六十五页。基本结构： 是由一个多元碳的内酯大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。第五页，共六十五页。第六页，共六十五页。 与细菌核蛋白体50s亚基结合使肽链的形成和延伸受阻作用机制（快效抑菌）第七页，共六十五页。常用的大环内酯类抗生素天然大环内酯类半合成大环内酯类 第八页，共六十五页。天然大环内酯类14元环大环内酯类： 红霉素（erythromycin）1

2、6元环大环内酯类： 螺旋霉素（spiramycin）、 乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、 麦迪霉素（medecamycin） 第九页，共六十五页。半合成大环内酯类14元环大环内酯类： 克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 地红霉素（dirithromycin）15元环大环内酯类：阿奇霉素（azithromycin）16元环大环内酯类：罗他霉素（rokitamycin） 米欧卡霉素（miokamycin） 交沙霉素（josamycin）第十页，共六十五页。大环内酯类抗菌谱对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性对产-内酰胺

3、酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药第十一页，共六十五页。大环内酯类耐药机制1.靶位改变：这是细菌对大环内酯类耐药的主要机制。位于质粒和染色体上的甲基化酶结构基因，可介导合成甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基一个腺嘌呤残基甲基化，不能与50S核糖体亚基的作用位点结合而呈现耐药性。第十二页，共六十五页。大环内酯类耐药机制2.产生灭活酶：质粒介导的红霉素酯酶，大环内酯2-磷酸转移酶，甲基化酶，葡萄糖酶，乙酰转移酶和核苷转移酶；3.主动外排机制增强：耐药基因编码了具有外排功能的蛋白质，将大环内酯类外排，

4、使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药。4.摄入减少：膜成分改变或者出现新的成分第十三页，共六十五页。药物的相互作用竞争性抑制卡马西平代谢，卡马西平可通过诱导肝微粒体酶降低大环内酯类的作用。 可抑制茶碱在体内的代谢，与茶碱合用时，使茶碱的血药浓度异常升高， 应监测茶碱的血药浓度。第十四页，共六十五页。 第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）（一）体内过程1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐， 2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障， 胆汁中浓度最高 ，静脉滴注用乳糖酸红霉素；3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄 第十五页，共六十五页。（二）抗菌作用 1. 抗菌谱：与

5、青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌 相似略广第十六页，共六十五页。 蛋白合成激光美容网（三）抗菌机理 与50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶（-）转肽作用（16） tRNA移位（14） （-）第十七页，共六十五页。（三）耐药性 特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内 酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代 仍敏

6、感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代 也耐药；第十八页，共六十五页。（四）临床应用 1.白喉急慢性感染及带菌状态的治疗、百日咳带菌者的预防、肺炎支原体和衣原体感染、嗜肺军团菌病的首选。2.耐青霉素的金黄色葡萄球菌引起的严重感染以及青霉素过敏者。3.厌氧菌导致的口腔感染。4.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗 。第十九页，共六十五页。（五）不良反应 1. 直接刺激反应： 口服胃肠道反应 主要不良反应 静滴血栓性静脉炎 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎： 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪

7、膜性肠炎 第二十页，共六十五页。（六）注意事项1.肝功能不全者宜减量或慎用；2.肝内药物代谢酶抑制剂，与甲泼尼龙、茶碱、卡马西平、华法林等肝内代谢药物同用时可致血药浓度升高引起不良反应；3.静脉给药时必须用葡萄糖溶液稀释。第二十一页，共六十五页。 其他第一代大环内酯类 乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin） 特点： （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似； 2. 抗菌谱与红霉素相似； 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低； 4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者； 5.

8、不良反应较红霉素轻 第二十二页，共六十五页。第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin） 特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； 3. 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少第二十三页，共六十五页。为红霉素的甲基衍生物；对革兰阳性菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者抗菌

9、谱：红霉素敏感的链球菌、葡萄球菌作用比红霉素强；与红霉素有交叉耐药性淋球菌、流感嗜血杆菌中等活性；肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性鸟分枝杆菌和某些原虫活性高于红霉素每日给药2次克拉霉素 clarithromycin第二十四页，共六十五页。口服吸收较红霉素完全，口服有首关消除，生物利用度50-55%。代谢物有活性。在扁桃体、肺及皮肤等组织中有较高浓度，由尿排泄，半衰期为3.54.9 h主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。不良反应主要是胃肠反应，偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。第二十五页，共六十五页。阿奇霉素 azithromycin唯一半合成15元环；特点 口服吸收快（受

10、食物影响）、组织分布广、细胞内浓度高、半衰期长，每日给药1次； 大部分以粪便排出，少数经尿；抗菌谱 类似红霉素（较其他抗菌谱广，杀菌活性强） 对G+菌弱于红霉素，对G-菌活性升高 对流感嗜血杆菌、弯曲菌属活性更高； 肺炎衣原体、支原体、军团菌有活性第二十六页，共六十五页。不良反应轻微或中度的胃肠道反应有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减少注意事项对大环内酯药物过敏者、肝功不全、孕妇及哺乳妇应慎用第二十七页，共六十五页。小 结 1. 红霉素在 中浓度最高，主要经 排泄 2. 红霉素抗菌谱的特点： “广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效 3. 红霉素的抗菌机理：

11、4. 红霉素首选用于 5. 红霉素主要不良反应：胆汁胆汁 与青霉素相似而略广 抑制蛋白质的合成 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者 胃肠道反应 第二十八页，共六十五页。第二节 四环素及酰胺醇类第二十九页，共六十五页。 激光美容网四环素类天然 : 四环素（tetracycline）-耐药，少用 土霉素（terramycin） -基本不用 金霉素（aureomycin） -外用 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 半合成 : 多西环素（doxycycline，强力霉素） -常用 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 美他环素（metacycline，甲

12、烯土霉素） 第三十页，共六十五页。短效类 四环素（tetracycline） 土霉素（terramycin） 金霉素（aureomycin）中效类 地美环素（demeclocycline，去甲金霉素） 美他环素（metacycline，甲烯土霉素） 长效类 多西环素（doxycycline，强力霉素） 米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 第三十一页，共六十五页。四环素类共性抗菌谱及抗菌机制相似临床应用相似结构相似： 均具有并四环的基本骨架，为酸碱两性物质，碱性溶液中易降解，故临床常用盐酸盐。第三十二页，共六十五页。H 45176101112可变部分第三十三页，共六十五页。大多数G

13、+、G-菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、 螺旋体) 某些原虫（阿米巴）抗菌特点抗菌谱广第三十四页，共六十五页。抗菌特点G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破伤风、产气杆菌 G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 感杆、布氏杆 四 体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒、真菌抗菌活性：米诺环素 多西环素 美他地美 四 土霉素快速抑菌，高浓度杀菌第三十五页，共六十五页。抗菌机制（快效抑菌药） 激光美容网抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 细胞膜通透性增加 ，导致菌体内核苷酸以及其他重要

14、成分外漏，从而抑制DNA合成。第三十六页，共六十五页。 耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉 （如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）第三十七页，共六十五页。耐药机制细菌核糖体保护蛋白基因（tetM）等表达增强，保护细菌的蛋白合成部受药物影响基因突变导致外膜成分改变，摄入减少外排机制：细菌产生四环素类药物泵出基因（tetA）等产生灭活酶第三十八页，共六十五页。 临床应用 1.四体感染（多为首选） 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 支原体：支原体肺炎、盆腔

15、炎 螺旋体：回归热第三十九页，共六十五页。2. 细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮 3. 阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）激光美容网第四十页，共六十五页。天然四环素类四环素1.体内过程吸收：天然四环素类吸收好，但不完全影响吸收的因素： 络合多价阳离子：Mg2+ ,Ca2+, Al3+, Fe2+间隔3h食物显著减少药物的吸收空腹服用酸性药物维生素C可促进药物吸收与H2-R(-)、碱性药、抗酸药合用降低药物溶解度，减少四环素吸收间隔3h第四十一页，共六十五页。分布：广泛， 进入胎儿血循环及乳汁 可沉积

16、于新形成的牙和骨质 胆汁浓度高 不易进入血脑屏障代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55% （四环素）尿路排泄； 存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高胆道感染 原形经肾小球滤过，尿液药浓较高尿路感染 碱化尿液增加排泄 第四十二页，共六十五页。抗菌特点 G+ 菌 G- 菌 G+ 菌青霉素类和头孢菌素 G- 菌氨基糖苷类抗生素无效：伤寒、副伤寒、铜绿假单胞菌、结核杆菌、真菌、病毒第四十三页，共六十五页。不良反应以及禁忌胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服并大量饮水减轻（但减少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。 真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感

17、染等 假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死 第四十四页，共六十五页。a. 停广谱 b. 抗菌真菌：制霉菌素、两性霉素 难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑 治疗第四十五页，共六十五页。对骨、牙生长的影响 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合变黄 发育不全畸形、龋齿 发育障碍禁用于妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童激光美容网第四十六页，共六十五页。肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇过敏反应 药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏 维生素B、K吸收受抑，致口角炎、舌炎、出血 第四十七页，共六十五页。 半合成四

18、环素类共同特点（与天然相比）抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感 口服基本不受食物及金属离子影响 ，吸收率高并且迅速t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生）第四十八页，共六十五页。多西环素1.四环素类首选药2.少量经肾脏排泄且肾功不全者粪便排泄增加-可用于肾外敏感菌感染伴肾衰竭者（最安全）静脉滴注舌麻木感及口腔异味感米诺环素（一般不做首选）1脂溶性高于多西环素，组织穿透力强，脑脊液浓度相对高，经尿便排泄少2特别适于痤疮、酒糟鼻。预防流脑良好 第四十九页，共六十五页。右旋体无抗菌

19、活性，有毒性；临床使用人工合成左旋体；合霉素为消旋，已停用 氯霉素（chloramphenicol）（酰胺醇类）第五十页，共六十五页。体内过程吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达 血浓度的45%99%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。排泄：约5-10%原型肾排，尿路感染有效。第五十一页，共六十五页。抗菌特点抗菌谱广，偏G-菌（抑菌药）G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感 伤寒、副伤寒（已不作为首选） 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾 杆菌等， 脑膜 炎球菌

20、，淋球菌 均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效 无效：结核分枝杆菌，真菌，原虫 对流感嗜血杆菌，脑膜炎奈瑟球菌，肺炎链球菌为杀菌药 第五十二页，共六十五页。抗菌机制与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶， 使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 作用位点与红霉素、克林霉素的作用 位点相近，可能产生竞争拮抗作用 第五十三页，共六十五页。第五十四页，共六十五页。耐药机制产生细菌灭活酶：氯霉素乙酰转移酶，是药物转变为一乙酰氯霉素或二乙酰氯霉素而失活摄入减少：染色体突变导致外膜蛋白缺失，通透性下降第五十五页，共六十五页。临床应用1.耐药菌诱发的严重感染G-耐药菌为主的

21、重症感染：细菌性脑膜炎（无法使用青霉素）、脑脓 肿、流感嗜血杆菌感染、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染 2伤寒、副伤寒：首选氟喹诺酮类或者三代头孢，氯霉素已不作为首选3立克次体重度感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 4眼内炎及全眼球炎（穿透力强）第五十六页，共六十五页。 不良反应1. 抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红 细胞），与剂量和疗程有关 2）再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%第五十七页，共六十五页。2. 灰婴综合征 新生儿、早产儿其肝代谢和肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积 呼吸、循环衰竭，BP ，皮肤苍