如何建立质量体系

1、如何建立质量体系并确保其有效运行因素控制制Factors control质量管理系统生产系统动力设施与生产设备物料系统实验室控制包装和贴签管理质量管理理工程与与GMP质量管理理工程与与GMP消费者（和其他利益相关方）Customer要求Requirement 消费者（和其他利益相关方）customer要求Requirement管理职责Responsibilies 产品实现管理、分析和改善资源管理产品持续改进质量系统 / Improve quality system continually 质量体系系文件与记录系统验证生产管理设备设施管理供应商管理物料管理质量职责主要质量控制流程实验室管理计量管

2、理风险管理流程偏差管理流程变更管理流程质量回顾流程CAPA管理投诉与召回自检管理流程文件系统统文件结构构文件系统统规程起草草与执行行基于法规规法规明确确要求的的流程和和职责，将法规规改写为为自己的的规程如，产品品放行、召回基于组织织职责、依从法法规法规明确确流程要要求，结结合自己己的组织织职责编编写如，变更更管理、偏差管管理、供供应商管管理、验验证管理理等基于流程程设计、遵循法法规法规仅明明确了原原则要求求，应按按照自己己的流程程设计编编写如，生产产现场管管理、批批记录管管理、CAPA管理、风风险管理理等普遍应克克服的问问题QA包办一切切！缺乏乏可操作作性脱离自身身流程，缺乏现现实性文件系统统

3、规程起草草与执行行谁执行谁谁起草的的重要性性注册标准准与风险险评估的的作用与与意义，如非无菌产产品氨基基酸热源源内毒素素控制要要求对D级环境清清洁程序序的影响响不同取样样（间）流程要要求不同同的管理理规程主要的质质量管理理流程的的管理目目的和意意义是什什么？偏差管理理变更管理理产品质量量回顾风险管理理一些主要要质量管管理规程程的实施施要点偏差管理理变更管理理CAPA风险管理理产品质量量回顾投诉管理理OOS供应商管管理实验室管管理规范范（理化化、微生生物、无无菌）GMP自检（审审计）标签/标识管理理生产现场场管理（预防差差错、污污染、交交叉污染染管理）生产批记记录/检验记录录的管理理偏差控制制的

4、重点点企业文化化对偏差差管理的的影响，考核的的负面作作用应急措施施的有效效性和合合理性产品的隔隔离与保保护过程的详详细记录录偏差处理理时，物物料的管管理标识、隔离、返工、复检产产品释放放影响范围围、影响响程度及及风险评评价相连批次次的评价价根本原因因的深度度和准确确性系统的、体系的的原因5WHY偏差控制制控制的的重点keys of deviationcontrol偏差事故偏差原因因的调查查什么时候候由谁发发现的偏偏差？偏差的结结果是什什么？什么是可可能的根根源？这种情况况以前发发生过吗吗？对产品的的质量会会造成什什么风险险？偏差处理理纠正措措施的制制定基于质量量风险CAPA的有效性性必要的监监

5、控、检检验、稳稳定性考考察误解QA是偏差调调查的主主体QA决定结果果出现偏差并识别偏差部门采取应急措施报告偏差填写偏差调查表QA对偏差分类否是否成立偏差处理小组重大偏差成立偏差处理小组影响及风险分析根本原因调查预防纠正措施制定CAPA执行并报告是是否QA负责人关闭偏差质量负责人关闭偏差重大偏差是否偏差处理理流程图图一些常见见的典型型偏差处处理收率超出出标准高于标准准低于标准准设备突发发性故障障筛网破裂裂过滤袋漏漏（跑）料物料标示示/生产标示示错误变更控制制的重点点keys of deviationcontrol变更的影影响范围围界定不仅仅是是变更主主体本身身，“人人、机、料、法法、环”变更计划

6、划的风险险评价直接风险险与间接接风险法规/注册风险险变更计划划实施效效果的评评价验证与确确认稳定性评评价变更部门申请变更填写变更申请表QA分类QA负责人关闭变更质量负责人关闭变更执行计划并报告结果制定变更实施计划影响及风险分析成立变更评估小组主要变更是否成立变更评估小组主要变更是否是否是否批准实施计划变更处理理流程图图一些常见见的典型型变更处处理批量变更更增加总混混步骤改变总混混方式和和设备生产设备备的变化化（结构构、工作作机理）原辅料供供应商的的变更产品质量量回顾趋势分析析是核心心是否正态态均值是否否明显偏偏离标准准中值是否明显显趋向于于标准限限度的一一端发现系统统缺陷是是目的通过CAPA改

7、进系统统是宗旨旨URS用户需求求运行确认认性能确认认安装确认认设计确认认结构测试试工厂测试试/现场测试试设计文件件需要与标标准确认 确认新产品/新项目工艺验证证变更控制制系统运行行与维护护验证的重重要概念念功能性要要求验证主计计划与年年度验证证计划验证主计计划识别系统统中验证证的对象象评估确定定验证的的内容参考实例例有关再验验证周期期法规/风险评估估无菌模拟拟罐装-每年无菌灭菌菌工艺-每半年非无菌产产品工艺艺验证-2-3年设备设施施-5年左右HAVC/纯化水-3年左右工艺验证证原料药起始物料料与批号号追溯关键工艺艺参数的的评价及及验证研研究设计计回收溶媒媒标准研研究与套套用工艺艺验证设设计回收

8、母液液标准研研究与套套用工艺艺验证设设计杂质去除除验证溶媒中杂杂质去除除的验证证稳定性工艺验证证制剂各工艺步步骤的工工艺参数数与质量量特征的的评价与与确定取样规划划接受标准准片剂制粒粒松密度、粒度分分别、流流动性等等物理质质量特征征片剂压片片取样代表表性问题题重量差异异、硬度度、厚度度清洁验证证原料药不仅关注注上一个个产品的的残留，而且要要关注上上一个产产品中间间产品的的残留、副产物物残留清洗溶剂剂的残留留清洗剂的的残留阀门管道道的清洗洗风险取样擦拭、淋淋洗、漂漂洗水清洗的几几个周期期需要确确认产品生产产结束至至清洗的的时间间间隔清洗后放放置的时时间限度度连续生产产同品种种的周期期清洁验证证制

9、剂产品分组组与最难难清洗产产品的认认定设备分组组与最难难清洗设设备的认认定设备链的的面积取样擦拭、淋淋洗接受标准准目测洁净净清洁后在在设备表表面上无无可见残残留物。加样研研究发现现对大多多数活性性成分来来说限度度浓度都都是可见见的(可能不适适用于高高活性低低剂量药药物。)不超过10ppm一种产品品出现在在另外一一种产品品中的量量的限度度(基于起始始物料中中重金属属含量)。不超过0.1%一种产品品的一般般治疗剂剂量出现现在之后后服用产产品中的的最大日日剂量中中。清洁验证证取样回收收率大于50%分析方法法验证最低检测测限灵敏度无菌产品品生产涉涉及的一一些特殊殊验证培养基模模拟灌装装消毒剂消消毒效果

10、果验证灭菌柜性性能验证证更衣程序序确认已灭菌物物品有效效期验证证（包括括培养基基。实验验器具、无菌衣衣、生产产用灭菌菌器具等等）主要原辅辅料及中中间体微微生物负负荷检测测方法学学验证微生物回回收率验验证生产灭菌菌设备及及管道灭灭菌效果果的确认认菌种保藏藏方式确确认无菌产品品包装寿寿命周期期确认生产用无无菌衣灭灭菌最大大次数验验证无菌生产产区大消消毒效果果确认环境监测测平皿监监测效果果确认报警系统统确认产品内毒毒素检测测方法学学确认两个重要要记录的的管理生产批记记录和原原始检验验记录严格受控控起草、审审核、审审批、印印制、发发放的流流程严格格管理逐页进行行编码管管理记录内容容QC实验室管管理分析

11、方法法验证与与确认仪器的验验证HPLC/GC/IR、培养箱箱、恒温温恒湿箱箱、天平平标准品/对照品管管理效期、开开瓶效期期、溶液液效期标示、批批号管理理取样、分分样与留留样持续稳定定性与加加速稳定定性OOS与OOTGMP实施中常常见问题题实际工艺艺与注册册工艺不不一致问问题成品零头头问题偏差无法法如实记记录的问问题工艺缺陷陷而无法法“解决决”变更随意意而且风风险评估估缺失问问题批量、供供应商风险管理理注重形形式旋风干燥燥管道的的清洗风风险扩大批量量变更带带来的保保温时间间延长对对稳定性性的影响响巴氏消毒毒换热器器安装在在纯水储储罐内，渗漏污污染的巨巨大风险险回收溶剂剂及母液液套用标标准控制制及验证证缺失GMP实施中常常见问题题微生物实实验室菌菌种与培培养基管管理问题题批号管理理、存放放风险QC实验室忽忽视验证证，包括括仪器和和法定方方法的确确认HAVC、纯化水水等的行行动限、警戒线线成品收率率长期异异常偏高高的问题