最新联合治疗贯穿慢乙肝治疗的始终主题讲座课件

1、慢性乙肝联合治疗的发展历程1999200520072011LAM上市，开创抗病毒治疗的新纪元Keeffe教授发表Road map提出了优化联合的思想当下，越来越多的专家开始关注初始联合抗病毒治疗的人群大量增加，开始关注耐药后联合治疗。2010中国CHB防治指南：根据HBV DNA检测结果给予优化治疗。1.中华医学会肝病学分会, 感染病学分会. 实用肝脏病杂志, 2006, 9(1): 8-18；2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 .；3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hep

2、atol, 2007,5(8):890-897.；4. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology,2009, 50(3): 661-662.；5.EASL. J Hepatol, 2009,50(2): 227242.；6.中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.中华临床感染病杂志，2011，4(1):1-13. 7.核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.联合治疗将成为未来CHB治疗的趋势OAV联合治疗的意义提高长期治疗的疗效治疗耐药预防或延缓核苷(酸)类似物耐药变异一旦出现耐药，尽早联合治疗可减少

3、和治疗耐药提高疗效，更多CHB患者实现满意的治疗目标联合治疗预防耐药核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议. 中华临床感染病杂志, 2011,4(2): 65-68.提高疗效准种的存在导致OAV单药产生耐药不可避免抗病毒治疗SSSSSSSSSRRRRRRR适者生存: 抗病毒治疗选择出具有生存优势的病毒株在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株单药或单药序贯治疗可导致多重耐药的发生Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;44:703-712. NA单药序贯治疗可导致多重耐药HBV的增加。多重耐药变异是否位于相同病毒基因组，对于随后的挽救至关重要。预存

4、耐药 HBV耐药株在进行抗病毒治疗前即已存在1、2008 年第43届EASL 会议摘要 2、2008年AASLD研究摘要3、NUC-NAIVE预存耐药最新研究： HBV逆转录酶基因序列特征研究单位：上海瑞金医院 通讯作者：张欣欣教授Zhang xinxin, et al. Journal of Gastroenrology and Hepatology, 2009, 24:1417-1423.预存耐药病毒株确实存在于慢乙肝患者当中！研究启示预存耐药对抗病毒治疗的影响如何？HBV存在“预存耐药”现象通过 单药治疗扩大耐药株群不可避免111例患者未接受任何抗病毒治疗的患者 N=111治疗前血清样本

5、检测HBVDNA基因序列5例（4.5%）检测到耐药株2例 LAM-R L180L/M;L180M+M204I3例 ETV-R S202S/ILAM/LDT治疗时间中位数24个月(18-60个月)治疗后血清样本检测HBVDNA基因序列11例（10%）检测到耐药株7例 S202S/I3例 T184T/I 1例M250M/I ETV-RETV-R+LAM-RR. Jardi, etal AASLD 2006临床上单药治疗在疗效和耐药管理上不够理想病毒学应答未达到理想状态即使最强效的抗病毒药物也不能完全实现HBV DNA转阴对于HBeAg 阴性病人缺乏满意的持续病毒学抑制血清学应答率低HBeAg血清转

6、换率低，持续转换率更低HBsAg血清转阴率低，转换率低单药治疗容易引起耐药联合治疗成为抗HBV感染的趋势联合治疗是贯穿慢乙肝治疗的始终耐药后联合优化联合初始联合耐药后联合治疗已成为共识作者出处结论Adriano MClinical Therapeutics2008与ADV单药治疗相比，LAM+ADV治疗LAM病毒学或临床耐药HBeAg阴性的CHB患者疗效更好，尤其是低病毒载量、高ALT水平和低纤维化分数的患者Chen FQ Virology Journal 2009与ADV单药治疗相比，LAM+ADV治疗LAM耐药的HBeAg阴性CHB患者，抑制HBV复制和预防耐药的疗效更好，Hiromi Y

7、atsujiJournal of Hepatology 2008对于LAM耐药的患者，联合ADV可以更好地抑制乙肝病毒的复制PIETRO LAMPERTICOGASTROENTEROLOGY 2007LAM耐药的患者，联合ADV观察3年的疗效，可以明显降低耐药的发生Adriano M, et al. Clinical Therapeutics 2008;30(2)Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis 2010;17:178-184Journal of Hepatology 48 (2008) 923931GASTROENTEROLOGY 2007

8、;133:14451451优化联合治疗已经写进中国指南Keeffe最早提出Roadmap（路线图）概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。2009拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要在拉米夫定长期临床实践中，通过选择合适的患者和根据患者早期病毒学应答情况适当调整治疗方案，可提高其疗效，减少耐药的发生。慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版首次纳入优化治疗策略治疗中密切监测、及时联合治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗尽量避免单药序贯治疗2010版中国慢性乙型肝炎防治指南讨论稿.拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要。肝脏 2009;14:167-1

9、69Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatology 2007;5:890-897.初始联合治疗越来越被关注英国CHB初治患者用初始联合或ETV，疗效相当，但联合组无相关变异A中国CHB 初治患者初始联合或ETV，初始联合组疗效优于ETV，无相关变异B中国代偿性肝硬化患者，用双贺初始联合较ETV单药治疗的完全应答率更高C中国失代偿肝硬化患者用双贺初始联合，较LAM单药治疗耐药率更低，HBV DNA阴转率更高D初始联合的文献越来越多Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstra

10、ct 384Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 445Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417Yida yang et ,al,APASL 2010 Abstract PP-147英国CHB初治患者用初始联合或ETV，疗效相当，初始联合组无相关变异CHB 初治患者治疗中位时间 26 个月（范围 6-60个月) 分两组: LAM+ADV (n=192) ETV (0.5 mg, n=142） 两组完全应答率(12 IU/ML)见下图，无统计学差异ETV组1例发生rtM

11、204I变异，初始联合组无变异Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 384中国CHB 初治患者用初始联合或ETV，初始联合组疗效优于ETV，无相关变异Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 445P0.05P0.05P0.05初始联合组 (HBV DNA300)ETV组 (HBV DNA300)初始联合组 (HBeAg血清转换)ETV组(HBeAg血清转换)020406080100对LAM-Rcli者LAM ADV (20

12、012003)对LAM-Rvbk者 LAM ADV (20032005) 35%LAM单药治疗(19962001)LAM+ADV应答者LAM单药治疗应答者100%HBV DNA 3.3 log cp/ml的患者（%）治疗失败者83%Lampertico P et al. Gastroenterology 2007;133:1445-1451 N=1245-年 治疗HBV DNA达到检测不出水平的比例演变不同的联合时机，不一样的临床结局Santantonio et al, 2002积极主动PCRhybridizationALTHBV DNA病毒学突破临床耐药突破病毒学生化学612月ALT耐药联合

13、模式优化联合模式选择性初始联合模式被动处理联合治疗更早联合 更多受益目标人群治疗难度不同，决定了联合时间慢乙肝患者初始联合应答不佳肝硬化经治患者普通慢乙肝优化联合高病毒载量2010版 核苷（酸）类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议总 结慢乙肝由于预存耐药的存在，单药治疗必然会导致多重耐药使得慢乙肝的长期治疗目标无法实现，从而使联合治疗备受关注和期待。联合治疗的时机从临床耐药到病毒学耐药，从病毒学耐药到24周应答不佳，有逐步提前的趋势，早联合早获益目标人群治疗难度不同，决定了联合治疗的时机。医事有三等上医医国，医未病之病中医医人，医欲病之病下医医病，医已病之病黄帝内经肝硬化联合治疗浙一医院主 要

14、内 容肝硬化患者的准种特性双贺联合治疗肝硬化患者的疗效双贺联合治疗肝硬化患者的安全性HBV耐药的原因耐药株“漂变”为优势株抗病毒治疗SSSSSSSSSRRRRRRR适者生存: 抗病毒治疗选择出具有生存优势的病毒株在抗HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株耐药：持续性感染以及准种现象共同作用的结果 Gastroenterology 2009;137:1593-1608准种是指同一病毒种群间由核酸突变造成的序列差异，一般不超过核苷酸总长度25，尚不构成病原体不同基因型或血清型，但存在基因序列差异即基因异质性的现象准种实质是进化的一种生存优势，病毒最大限度地“制造”自己的大量变异序列，

15、这些序列中可能包括了潜在有用的变异体，对抗病毒制剂具有抵抗能力准种能逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）攻击和诱导免疫耐受，当环境改变后病毒可以快速作出反应，从而保证其在宿主体内的生存 病毒准种的复杂性越大，药物治疗难度就可能越大抗病毒治疗耐药机制探讨病毒准种的特性不同类型患者的基线HBV准种特性研究LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CAC：chronic HBV carrier 慢性乙型肝炎病毒携带者CHB: chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者LCCACCHBn=8n=6n=30年龄(岁)47.5（3661）26.83（2231）38.13（2065）性别

16、（男/女）6/25/125/5HBeAg（+/-）6/2630基因型（C/B）7/14/218/12ALT（IU/L）107.8（16453）34.5（1847）140（52319）HBV-DNA(log10 cp/ml)6.23(4.057.90)7.82(7.468.52)8.39(5.949.59)Zhang XX. Data not published.不同类型患者基线HBV准种的复杂性不相同 肝硬化患者的准种复杂性最高核苷酸水平氨基酸水平核苷酸准种的复杂性氨基酸准种的复杂性LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CAC：chronic asymptomatic carri

17、er 慢性乙型肝炎病毒携带者CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者不同类型患者基线HBV准种的平均遗传距离不相同 肝硬化患者的准种遗传距离最高核苷酸水平氨基酸水平D(10-3 替换/位点)核苷酸 D(10-3 替换/位点)核苷酸 LC：liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CASA：chronic asymptomatic carrier 慢性无症状乙型肝炎病毒携带者CHB:chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者乙肝肝硬化患者的临床治疗目标代偿期肝硬化：延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能并延缓或减

18、少肝移植的需求中国乙型肝炎防治指南2010年肝硬化抗病毒治疗的策略安全性好，患者耐受 21. EASL 2 .APASL 肝硬化患者应采取初始联合的抗病毒策略被动处理被动处理积极主动代偿性肝硬化的抗病毒治疗延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 里程碑式的前瞻性研究：4006试验证实贺普丁可延缓肝硬化进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55 Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489

19、. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，BSP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡4006试验3年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC，安慰剂组则7.4%(16/215)(P=0.047) 发生HCC，使HCC发生风险概率降低了51Liaw YF, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawY

20、F, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.7.4%3.9%慢乙肝和肝硬化患者长期服用ETV或LAM对HCC发生的影响基线： LAM组白蛋白水平、PT和血小板较ETV组低，提示LAM组肝脏储备较差H.Kobashi, et al. Hepato Res. 2011, 40 ,145-152日本前瞻性，非随机，开放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治疗4.25年 129例接受ETV，127例接受LAMETVLAMSH.Kobashi, et al. Hepato Res. 2011， 40 ,1

21、45-152慢乙肝和肝硬化患者：服用LAM后HCC发生率低LAMS:LAM未发生耐药双贺联合治疗乙肝代偿性肝硬化患者 HBV DNA阴转率更高H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288双贺联合治疗乙肝肝硬化患者明显减少耐药的发生率288位代偿期肝硬化患者治疗48个月H. Pan ,AASLD,2008,Abstract02040608010019%5年累计失代偿发生率 % N = 350N =28p0.001 初始联合治疗可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ）Lampertico P et al. (EASL 2006).

22、 J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.LAM ADV for LAM-R基因耐药LAM ADV for LAM-R临床耐药失代偿性肝硬化的抗病毒治疗抑制病毒复制改善肝功能延缓或减少肝移植的需求失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗较贺普丁单药治疗效果更加明显HBV DNA 阴转率患者比例Yang YD，APSAL 201060位失代偿肝硬化患者治疗24个月LAM单药治疗 n=30LAM+ADV初始联合治疗 n=30Child-Pugh评分下降中位数1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）失代偿肝硬化患者中，双贺初始联合治疗明显减少耐药的发生23.3%43.3%00Yang YD，APSAL 2010双贺初始联合治疗乙肝失代偿肝硬化患者抑制病毒复制更强*联合治疗组与LAM组比，P0.05；与ADV组比，P0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379*肝硬化患者抗病毒治疗关注安全性ETV在肝硬化患者中有乳酸酸中毒的发生危险在肝功能受损的患者中，采用E