新医 应激2011本课件

1、第六章 应激(stress) 基础医学院病理生理学教研室 王煜霞 E-mail: Tel:3029945 3029125 概 述一应激的发生机制二应激与疾病四应激时机体的代谢和功能变化三病理性应激临床处理原则五蓝斑-交感-肾上腺髓质系统下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴其他激素反应全身适应综合征1.神经内分 泌反应2.急性期反应3.细胞反应教学目标 掌握: 1.应激概念； 2.蓝斑-交感-肾上腺髓质系统及下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的组成单元、基本效应； 3.热休克蛋白和急性期反应蛋白的概念、功能； 4.应激性溃疡的概念及机制。 熟悉: 1.应激原概念、分类；应激的分类； 2.应激时代谢和功能变化；

2、 3.全身适应综合征的概念及其分期。 了解: 应激与身心疾病的关系；病理性应激临床处理原则。第一节 概述一、概念： 机体在受到各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所表现出的非特异性全身性适应反应，称之为应激（stress）或应激反应（stress response）。冷手术热特异性反应 组织创伤冻伤 烫伤一定强度非特异性反应焦 虑恐 惧血压升高心率增加Stress与刺激因素性质无直接关系与刺激因素性质直接相关特异性反应和非特异性反应二 、应 激 原（stressor) 应激原（stressor）：强度足够引起应激反应的各种因素。 1.外环境物质因素 2.内环境因素（自稳态失衡） 3.心理、社

3、会因素一定强度个体差异三、应激的分类 （一）根据应激原的性质： 1.躯体应激：理化、生物因素引起 2.心理应激：心理、社会因素引起良性应激劣性应激（一）蓝斑交感肾上腺髓质系统(locus ceruleus-norepinephrine/sympatheticoadreno-adrenal medullary system,LC/NE)蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的部位情绪反应1. 组成单元：蓝斑、交感-肾上腺髓质杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质（1）中枢效应（蓝斑上行纤维） 引起兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应（2）外周效应（蓝斑下行纤维） 血浆儿茶酚胺类物质浓度迅速增高（一）蓝斑交感肾上

4、腺髓质系统2. 基本效应应激时血浆中儿茶酚胺浓度升高应激原 去甲肾上腺素 肾上腺素低温、缺氧 1020倍 45倍 失血性休克 50倍 10倍 即将执行死刑 45倍 6倍3. 儿茶酚胺增多的作用儿茶酚胺对激素分泌的促进作用 启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 （刺激下丘脑释放CRH）（一）蓝斑交感肾上腺髓质系统4. 与下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的关系（二）下丘脑-垂体肾上腺皮质轴1. 基本组成单元： 下丘脑室旁核腺垂体 肾上腺皮质（二）下丘脑-垂体肾上腺皮质轴2. 基本效应（1）中枢效应：CRH释放增多（2）外周效应：血浆GC分泌增多蛋白质分解过多，抑制组织再生抑制免疫功能造成激素抵抗，生长发育延缓

5、抑制甲状腺轴和性腺轴抑郁症、异食癖、自杀倾向消极影响 积极作用促进蛋白质的分解和糖异生、升血糖允许作用稳定溶酶体膜，减轻组织损伤抑制炎症介质的生成、减轻炎症反应是指某些激素本身并不能产生某种生理作用，但它的存在可使另一种激素的作用明显增强，即对另一激素的作用起调节、支持作用。GC使靶细胞对IGF-1产生抵抗；CRH抑制GH的分泌。（2）外周效应： GC分泌增多保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。维持循环系统对儿茶酚胺的敏感性。GC抑制TRH 、TSH分泌。第二节 应激的发生机制一、神经内分泌反应（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 (LC/NE)（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 (HPA)（三

6、）其他激素的反应（四）全身适应综合征二、急性期反应三、细胞反应（三）其他激素的反应第二节 应激的发生机制一、神经内分泌反应（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 (LC/NE)（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 (HPA)（三）其他激素的反应（四）全身适应综合征二、急性期反应三、细胞反应（四）全身适应综合征1. 概念 劣性应激原持续作用于机体，出现一系列的神经内分泌变化，这些变化具有一定的适应代偿意义，但也可导致机体多方面的紊乱与损害，这种反应是以动态的连续过程，称为全身适应综合征(general adapation syndrome, GAS)。 分为三期：警觉期、抵抗期、衰竭期2.分期 警觉期Al

7、arm stage抵抗期Resistance stage 衰竭期Exhaustion stage以交感 -肾上腺髓质兴奋为主，伴有糖皮质激素分泌增加防御机制的快速动员期 ，利于机体战斗或者逃避 交感肾上腺髓质反应逐渐减弱，糖皮质激素分泌逐渐增多再度出现警告反应期的症状；糖皮质激素分泌持续增高，但糖皮质激素受体数量和亲和力下降对特定应激原的适应和抵抗能力增强 ；机体的防御储备能力逐渐被消耗机体抵抗能力耗竭特点意义1.三期是一个连续的过程2.三期并不一定同时出现 充分体现了应激的全身性和非特异性 理论基础是神经内分泌反应 对应激的描述不够全面3.GAS的特点：第二节 应激的发生机制一、神经内分泌反

8、应（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 (LC/NE)（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 (HPA)（三）其他激素的反应（四）全身适应综合征二、急性期反应三、细胞反应二、急性期反应（acute phase response,APR）（一）急性期反应：感染、烧伤、创伤、大手术等应激原可诱发机体发生一系列快速反应，如体温升高、血糖升高、分解代谢增高及血浆中某些蛋白质浓度迅速升高等，这种反应称为急性期反应。(二)急性期反应蛋白 (acute phase protein,APP) 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白。 1.APP的来源： 主要由肝细胞合成 ，少数来源于单

9、核细胞、成纤维细胞。 2.APP的分类 3.APP生物学功能（Function of APP） （1）抑制蛋白酶，避免组织的过度损伤：蛋白酶抑制剂 （2）清除异物和坏死组织：补体 （3） 抑制自由基产生：铜蓝蛋白 （4）其它作用 ：凝血蛋白增强机体抗凝血能力； 4.APP对机体的不利影响引起代谢紊乱、贫血、生长迟缓及恶病质等。第二节 应激的发生机制一、神经内分泌反应（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 (LC/NE)（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 (HPA)（三）其他激素的反应（四）全身适应综合征二、急性期反应三、细胞反应 细胞应激：各种生物细胞应激时都会产生一系列适应性反应，包括特异性反应和非

10、特异性反应。三、细胞反应特异性反应： 氧自由基细胞抗氧化酶 低 氧低氧诱导因子-1（HIF-1） 重 金 属金属硫蛋白 DNA损伤P53及其靶基因表达热休克蛋白（heat shock response,HSP）的发现过程:1962年，Ritossa首先发现：（一）HSP的概念与分类1.HSP定义 细胞在热应激（或其他应激）时新合成或合成增加的一组蛋白质，又称为应激蛋白。【热休克反应】 生物机体在热应激（或其它应激）时表现出的以基因表达变化为特征的防御适应反应。 2. HSP分类与生物学特点 分子量分类 HSP110、HSP90、HSP70、HSP60和小分子HSP等按生物学功能进行分类 结构性

11、HSP：细胞的结构蛋白，正常时存在于细胞内 诱生性HSP：由各种应激原如高温、感染、缺氧等诱 导生成HSP的生物学特点： 存在的广泛性 诱导的非特异性 结构的保守性提示：HSP是进化过程中保留下来的、具有普遍意义 的蛋白质。3.HSP的基本结构和功能 帮助新生蛋白质正确折叠、移位、结构维持，受损蛋白质的修复、移除、降解，被称为“分子伴娘”。 HSP的基本结构与功能的关系HSP70的结构示意图ATP酶结构域（高度保守） 基质识别区域（可变区）蛋白酶敏感位点N端：具有ATP酶活性的高度保守序列；C端：具有相对可变的基质识别序列，与蛋白质多肽链的疏水区结合。 受损蛋白恢复正确折叠消耗ATP450氨基

12、酸残基200氨基酸残基NC（1）结构性HSP：主要和新生蛋白质的合成有关，帮助蛋白质正确折叠、移位和结构维持。（2）诱生性HSP：与受损蛋白质的修复、移除有关应激原HSPHSFHSEHSF：热休克转录因子； HSE：热休克元件HSF三聚体protein HSPprotein第三节 应激时机体代谢功能变化一、代谢变化二、功能变化一、代谢变化应激原下丘脑-垂体-肾上腺皮质蓝斑-交感-肾上腺髓质糖皮质激素儿茶酚胺胰岛素分泌葡萄糖利用胰高血糖素糖原分解生长激素分泌脂肪分解负氮平衡应激性高血糖 应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体促蛋白质分解促糖异生二、功能变化1.CNS2.心血管系统3.消化系统4.血液系统5.

13、泌尿生殖系统1.CNS HPA轴适度兴奋有助于维持良好的学习能力和良好的情绪。 HPA轴过度兴奋或不足可引起CNS功能障碍，出现抑郁、厌食，甚至自杀倾向。 （丧失意识时，多数神经内分泌改变是不可能出现。）二、功能变化1.心血管系统3.消化系统 消化系统的典型变化为食欲减退，与CRH分泌增多有关。 部分病例可出现进食增加，甚至诱发肥胖症，其机制可能与下丘脑中内啡肽及单胺类介质(如NE、多巴胺及5-羟色胺)水平升高有关。 由于交感肾上腺髓质系统的强烈兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，可导致胃肠粘膜受损，出现“应激性溃疡”。 郑秀文被初恋情人黑川抛弃，自暴自弃终日暴饮暴食，由窈窕淑女变成超级肥妹。10

14、年后，黑川事业成功成为明星之后，想与郑秀文再续前缘，郑秀文担心胖妹形象丢人显眼，找到肥仔刘德华商量对策，刘德华为郑秀文制订了一个45天的速成瘦身计划，炼狱般的瘦身. 瘦身男女4.血液系统急性应激时，可见多形核白细胞数目增多，血液粘滞性增加，红细胞沉降率加快等血液凝固性升高应激时血液纤溶活性亦可增强上述改变具有抗感染及防止出血的作用，但也具促进血栓形成，诱发 DIC等不利影响。 类缺铁性贫血，单核-吞噬细胞系统对红细胞的破坏加速有关。5.免疫系统 急性应激：外周血中性粒细胞数目增加，吞噬活性增强，补体系统激活，细胞因子、趋化因子及淋巴因子等释放增多，机体非特异性免疫反应增强。 机体免疫系统的功能

15、与神经内分泌系统的功能相互影响、互相调节。6.泌尿生殖系统应激时尿少，尿比重升高及尿钠低。机制是：交感肾上腺髓质的兴奋及肾素血管紧张素系统的激活导致肾人球小动脉收缩，使肾小球滤过率下降；醛固酮及抗利尿激素分泌增加，导致肾小管对钠、水的重吸收增多，类似于功能性急性肾衰。如应激原强烈且持续存在，则可导致肾小管坏死。应激对下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)及垂体的黄体生成素(LH)的分泌具有抑制作用，从而引起性功能减退，月经紊乱或闭经，使哺乳期妇女乳汁分泌减少。 第四节 应激与疾病应激性疾病：应激起主要致病作用的疾病。应激相关疾病:应激在其发生发展中是重要 的原因和诱因的疾病。应激性溃疡原发性高血

16、压支气管哮喘抑郁症 一、应激性溃疡1.概念:患者在遭受各类重伤（包括大手术）、重病和其他应激情况下，出现胃、十二指肠黏膜的急性损伤。（发病率80%） 主要表现为黏膜糜烂、浅溃疡、出血，少数溃疡较深或发生穿孔，侵入大血管时，可引起大出血。2.临床表现出血：出血可轻可重，常表现为呕血或黑粪出血严重时可致死。穿孔：由于溃疡浅表，胃或十二脂肠穿孔极为罕见。 应激性溃疡 3.应激性溃疡发生机制 （1）胃黏膜缺血（应激性溃疡形成的最基本的条件） 交感-肾上腺髓质 （+） 胃和十二指肠黏膜小血管收缩 黏膜缺血 黏膜细胞产生碳酸氢盐和黏液 黏膜细胞再生能力胃黏膜屏障破坏 细胞间紧密连接损伤胃腔内H+进入黏膜内

17、 不能将H+及时运走 H+在黏膜内积聚 应激性溃疡 黏膜缺损不易修复 H+是主要的“损害性因素”,是形成应激性溃疡的必不可少的原因（2）糖皮质激素分泌增多（3）酸中毒，胆汁反流 GC分泌增多抑制胃粘液的合成和分泌；又能引起蛋白质的分解大于合成，导致粘膜细胞更新减慢、再生能力降低使胃粘膜的屏障作用也被削弱。黏膜缺血HCO3-产生粘膜屏障受损H+返流中和与清除H+应激性溃疡糖皮质激素粘液蛋白质合成减少，分解增加局部酸中毒胆汁酸等返流入胃 儿茶酚胺上皮细胞氧自由基基本条件必要条件二、心身疾病 以心理、社会因素为主要病因或诱因的一类躯体疾病称为心身疾病（psychosomatic diseases），

18、或称心理生理障碍(psychophysiological disorders)。 系统 疾病心血管系统 原发性高血压、冠心病、冠状动脉痉挛、动脉粥样硬化等呼吸系统 支气管哮喘、过敏性鼻炎、神经性咳嗽等消化系统 消化性溃疡、溃疡性结肠炎、神经性厌食症、习惯性便秘等泌尿生殖系统 痛经、闭经、经前期紧张症、月经失调、阳痿、早泄等内分泌系统 糖尿病、甲亢、肥胖症等皮肤系统 神经性皮炎、过敏性皮炎、银屑病、皮肤瘙痒症等肌肉骨骼系统 类风湿性关节炎、痉挛性斜颈、全身肌痛等神经系统 偏头痛、紧张性头疼、痛觉过敏、慢性疲劳症等其它 口腔黏膜溃疡、口腔炎、恶性肿瘤、妊娠毒血症等常见心身疾病应激原高血脂动脉粥样硬

19、化ACTH 、GC等血管紧张素醛固酮ADH钠水潴留血管反应性高血压a受体使冠脉痉挛心肌电活动异常B受体降低心室纤颤域值心室纤颤儿茶酚胺糖皮质激素血管收缩三、应激相关心理、精神障碍（一）应激对认知功能以及情绪和行为的影响 1.良性应激：增强认知功能，使机体保持一定的唤醒状态，对环境变化保持积极反应。 2.劣性应激：损害认知功能。（二）应激性精神障碍 根据临床表现和患病持续时间，分为： 1.急性心音性反应 2.延迟性心音性反应 3.适应障碍三、应激相关心理、精神障碍1.急性心因性反应 急性心因性反应（acute psychogenic reaction）是指在急剧而强烈的心理社会应激原作用后，数分

20、钟至数小时内所引起的功能性精神障碍。 表现：精神运动性抑制，如不言不语，对周围漠不关心；或精神运动性兴奋，如兴奋、恐惧紧张或叫喊、无目的乱跑，甚至痉挛发作。2延迟性心因性反应（delayed psychogenic reaction） 又称创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD），指受到严重而强烈的精神打击（如经历恐怖场面、恶性交通事故、残酷战争、凶杀场面或被强暴后等）而引起的延迟出现或长期持续存在的精神障碍，一般在遭受打击后数周至数月后发病。表现： 反复重现创伤性体验：噩梦、触景生情 易出现惊恐反应： 在伊拉克战争之初，美国101空降师在科威特

21、北部的营地遭人袭击，事后调查是一名美军中士投掷了3颗手榴弹，造成一名士兵炸死，另有15人受伤。在初期的进攻受挫后，美英联军方面曾宣布伊拉克战争无限期延长。得知这一消息，很多美英士兵出现了异常情绪反应。美军“小鹰”号航母上甚至有一名士兵跳海自杀，不过后来获救。据随舰心理医生透露，曾有多名士兵向他表露过想要自杀的想法。伊拉克战争中的这两件小事都反映了战争中越来越突显的战时心理应激反应的问题。有军事专家预言，在今后的战争中，决定胜负的一个重要因素就是该部队处理军事应激反应方面的能力。 3.适应障碍 适应障碍（adjustment disorders）是由于长期存在的心理应激或困难处境，加上患者本人脆

22、弱的心理特点及人格缺陷而产生的以抑郁、焦虑、烦燥等情感障碍为主，伴有社会适应不良，学习及工作能力下降，与周围接触减少等表现的一类精神障碍。该类障碍通常发生在应激事件或环境变化发生的一个月内，病情持续时间一般不超过6个月。第五节 病理性应激的临床处理原则1.应激释放和应激原控制（排除应激原） 躯体反应 语言释放 应激转移和释放 松弛训练2.GC的应用3.补充营养4.综合治疗三、问答题1.试述急性期反应蛋白的来源及其生物学功能。（郑州大学，2001）2.应激的神经内分泌反应主要包括哪些（天津医科大学，1999）3.应激时GC持续增高，对机体有哪些不利影响？（河北医科大学，2001）题海拾锦 患者，

23、男，63岁，饱餐后右上腹不适、恶心、呕吐反复发作1年多，以慢性胆囊炎、胆石症诊断入院。既往无溃疡病史。 查体：一般情况好，BP140/80mmHg，心率68次/分，腹软，剑突下轻度压痛，无反跳痛，肝、脾为触及。血常规检查Hb 为134g/L 。B超示胆囊壁毛糙、增厚，囊腔内可见结石阴影，胆总管增粗。入院第3天做胆囊切除、胆总管探查、“T”管引流，术中检查胃无病变，手术顺利。术后第7天上午9时突觉心慌、眼花，检查发现四肢厥冷，BP70/50mmHg，心率120次/分，律齐， “T”管无血，初疑为冠心病。患者旋即出现柏油样便，Hb下降至87g/L。经输血1800ml,胃内碱性药物间断灌注，术后第10天出血停止。最后痊愈出院。（1）术后出现柏油样便，原因是什么？可能的机制如何？（2）治疗中为何要应用碱性药物？教材与参考文献1.病理生理学第七版，金惠铭,王建枝，人民卫生出版社，20082.Pathophysiology，王建枝，人民卫生出版社，20063.生物化学第七版，査锡良，人民卫