非阿尔茨海默病痴课件

1、 非阿尔茨海默病痴呆临床诊断宿州市立医院 钟平定义 非阿尔茨海默病痴呆(non-Alzheimersdementia，NAD)是指除阿尔茨海默病(AD)以外其他类型痴呆的总称，病因包括血管性痴呆(VaD)、神经变性病痴呆以及继发于其他疾病的痴呆。相对于AD而言，目前国内外对NAD诊断方面的关注比较少。一、NAD的流行病学现状 流行病学调查资料显示，在全球60岁及以上人群中，痴呆的患病率为5-7，2010年全球痴呆患者已高达3560万人，其中NAD占痴呆总数的30-45 。常见NAD包括：VaD、路易体痴呆、额颞叶痴呆和帕金森病痴呆等；少见的NAD包括：正常压力性脑积水及继发于其他疾病(如感染、

2、肿瘤、中毒和代谢性疾病等)的痴呆，占痴呆的5.0-6.4。 还有相当一部分NAD，由于与AD并发而未纳入流行病学统计中，推测NAD在痴呆中所占的比重可能更高。VaD是最常见的NAD类型，也是最常见的非变性病痴呆，占痴呆患者的1520，某些地区或国家甚至超过20。我国65岁以上老年人中，痴呆和VaD的患病率分别为5.14和1.50，VaD约占总痴呆患病率的29.2。 路易体痴呆在NAD中第二常见，是仅次于AD的最常见的变性病痴呆，占痴呆的5-10，65岁以上老年人中的患病率为3.6-6.6。帕金森病痴呆约占痴呆的3.6，65岁以上老年人中的患病率约为0.5，由于在临床表现、影像学改变及神经病理损

3、害方面与路易体痴呆有很多共同点，有观点认为帕金森病痴呆可能是路易体痴呆疾病谱的一部分。额颞叶痴呆占痴呆的5-10，是早发性痴呆的主要病因，发病年龄集中在45-65岁，患病率为1.52.2。二、NAD病因和临床特征的识别痴呆的诊断主要根据家属或照料者的病史描述、认知功能及精神行为症状的神经心理评估，以及神经生物化学、神经遗传学标志物和神经影像学的检测。研究显示，NAD诊断标准的敏感度大多不超过70，最低的甚至仅10，早期诊断困难重重，尤其是那些起病隐袭、缓慢进展的变性病痴呆。NAD早期识别的重要意义在于及时发现那些可治疗的痴呆。这些痴呆多表现为快速进展性痴呆(rapidly progressiv

4、e dementias，RPD)，通常在数天、数周(急性)或数月(亚急性)发展为痴呆。其可能的病因可归结为“VITAMINS”，依次序分别代表血管性(vascular)、感染性(infectious)、中毒和代谢性(toxicmetabolic)、自身免疫性(autoimmune)、转移癌肿瘤(metastasesneoplasm)、医源性先天性代谢缺陷(iatrogenicinborn error of metabolism)、神经变性(neurodegenemtive)以及系统性癫痫(systemic/seizures)引起的痴呆 这种定位有助于区分皮质性(额颞叶痴呆、AD)，皮质下(Va

5、D、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、亨延顿病等)或皮质一皮质下(路易体痴呆、克雅病、皮质基底节变性)痴呆。此外，全面的神经系统检查以及识别非痴呆神经症候群特征，如癫痫样发作、发作性肌阵挛、震颤及局灶性神经功能缺失，对于NAD的临床诊断和早期快速识别也具有重要意义，比如，快速进展性痴呆中的克雅病可以出现肌痉挛、小脑共济失调，运动性失语，并迅速发展，出现偏瘫、癫痫等症候群。可以根据相应国际通用诊断标准对各型NAD进行鉴别和诊断。如VaD的国际疾病分类-10标准、美国国立神经疾病卒中研究所和瑞士神经科学研究国际学会(NINDS-AIREN)标准等，额颞叶痴呆的Neary标准、McKhann标准和Ras

6、covsky标准等。 VaD的认知损害呈“斑片状”、波动性进展或阶梯型恶化，并且有脑血管病变的证据，且与痴呆有因果关系； 路易体痴呆的核心表现为波动性认知障碍、帕金森症候群以及反复发生的视幻觉； 帕金森病痴呆患者主要表现为锥体外系症状、痴呆及神经精神症状；临床上两者很难鉴别，但通常以时间上发生的先后顺序来加以区分； 额颞叶痴呆的特点多为首发精神行为异常、人格改变和进展性言语功能障碍，认知障碍出现较晚。2脑脊液淀粉样蛋白42(A42)、tau蛋白标志物：其价值在于能将AD型痴呆从其他痴呆中鉴别出来。在疾病早期，AD患者脑脊液A42下降，总tau及磷酸化tau上升；路易体痴呆患者脑脊液A42降低，

7、tau正常；VaD患者脑脊液A42正常，总tau及磷酸化tau蛋白水平升高，但低于AD；额颞叶痴呆中脑脊液A42及tau蛋白水平则介于正常和AD之间，总tauA1-42的比例低于AD。此外，VaD脑脊液乙酰胆碱降低而胆碱水平明显升高，AD患者两者均降低，有助于两者间早期识别。而皮质下缺血性血管病患者血清胆红素降低和尿酸水平增高与认知损害有一定相关性，血清尿酸与认知损害之间的关系与白质疏松程度密切相关。脑脊液14-3-3蛋白阳性对克雅病诊断具有一定帮助。检测神经特异度烯醇化酶和总tau蛋白是判定神经元损伤丢失的标志物，有助于判定疾病的进展速度。3分子遗传学标志物： 随着分子遗传学技术的发展，与N

8、AD相关的基因逐渐被发现。 Synuclein基因、tau基因、Parkin基因等突变与路易体痴呆、帕金森病痴呆相关，而与额颞叶痴呆发病相关的基因包括：MAPT、PGRN、C9ORF72、VCP、CHMP2B、TDP-43、FUS；与脑血管病变相关的基因，如Notch 3基因的框移突变导致伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病综合征，载脂蛋白E(ApoE)2和ApoE2等位基因增加脑出血的风险，ApoE4等位基因也是脑淀粉样血管病变相关基因。从基因方面去寻找NAD的生物学标志物可能是新的选择。SPECT和PET成像技术能直接反映脑组织葡萄糖代谢分布特征，对NAD的早期诊断有较高的

9、实用价值。SPECT显示不同脑区代谢特点可以早期鉴别AD、帕金森病痴呆及额颞叶痴呆，结合多巴胺转运体的显像对路易体痴呆早期诊断更具敏感性及特异性。18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDGPET)在早期识别痴呆方面比SPECT更灵敏，额颞叶痴呆病程早期代谢障碍首先累及额叶，随病情发展相继累及顶叶、前颞叶，但仍以额叶最严重，尤其是左侧额叶；而帕金森病痴呆及VaD则显示广泛或多部位脑区代谢下降，这些特征不同于AD患者，其主要为颞顶叶代谢下降，而运动感觉及视觉脑区相对保留。四、关注NAD的临床诊断思路诊断NAD需要进行综合分析和考量。需要有一条清晰的痴呆诊断的思路：首先根据痴呆的定义和

10、诊断标准明确是否为痴呆；其次，逐步确定痴呆的类型(病因诊断)。临床医生需要结合患者认知障碍起病形式、各认知域和精神行为损害的先后顺序、病程发展特点以及既往病史和体格检查提供的线索，对痴呆的病因做出初步判断；然后选择合适的辅助检查(血清学、神经生物化学、异常基因的分析及神经影像学检测)，最终确定痴呆综合征的病因；此外，综合分析评估患者的非痴呆症候群特点对帮助某些特殊类型的NAD的诊断是必要的。额颞叶变性专家共识中华医学会老年医学分会老年神经病学组额颞叶变性专家共识撰写组一、概述额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)的临床表现为额颞叶痴呆(fro

11、ntotemporal dementia，FTD)，是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，其病理特征为选择性的额叶和(或)颞叶进行性萎缩。FTLD的病因尚未明确，其在临床、病理和遗传方面具有异质性。目前关于FTLD的全球流行病学研究并不多，我国尚无FTLD的流行病学数据。西方国家的数据显示，FTLD发病年龄为4080岁，以4564岁发病最为常见。欧美国家FTLD的发病率为每年(2.74.0)10万人。在4564岁人群中，患病率为(1522)10万人。FTLD是早发型痴呆的主要原因之一，在由神经变性导致的痴呆中，FTLD为第3位原因，仅次于阿尔茨海默病(AD)

12、和路易体痴呆。男性和女性的FTLD患病率相当。FTLD患者的平均生存期为6.611.0年。早期诊断及早期干预可显著改善FFLD患者的预后。本专家共识主要参照欧洲神经病学学会(European Federation of the Neurological Societies)指南、国际行为变异型额颞叶痴呆标准联盟(International Behavioural Variant FTD Criteria Consortium)公布的标准以及美国神经病学学会发布的相关文献，对FTLD的临床分型、诊断、评估及管理进行系统阐述，以期对临床医师起到指导作用。根据临床特征，目前国际上将FTLD分为3种主

13、要的临床亚型：行为变异型额颞叶痴呆(behavioral variant of frontotemporal dementia，bvFTD)、SD和PNFA。其中SD和PNFA可归为原发性进行性失语(primary progressive aphasia，PPA)。此外，在临床、病理和遗传方面，FTLD可与进行性核上性麻痹(PSP)及皮质基底节综合征(CBS)或相关的运动神经元病(MND)肌萎缩性侧索硬化(ALS)等神经退行性运动障碍合并存在，这些可作为FTLD的特殊亚型。近年来的组织病理学和遗传学研究已对FTLD有了更广泛的了解。FTLD的神经病理学主要包括3种亚型：微管相关蛋白-tau蛋白

14、(FTLD-TAU)型、TAR DNA结合蛋白43(FFLD-TDP)型和FUS蛋白(FTLD-FUS)型。此外，还有2种罕见的神经病理亚型，一种是tau蛋白、TDP-43和FUS蛋白阴性而泛素阳性的包涵体亚型，名为FTLD-UPS，另一种是无法辨别的包涵体亚型，名为FTLD-ni。研究显示，FTLD -TDP病理亚型与FTLD、MND和SD临床分型显著相关，FTLD-TAU病理亚型与PSP和CBS临床分型显著相关，bvFTD的病理亚型包括TDP-43型(约50) 、TAU型(约40)、FUS型及其他型(约10)。(一)bvFTDbvFTD是一种以人格、社会行为和认知功能进行性恶化为特征的临床

15、综合征，约占FTLD的50，也是FTLD中病理异质性最强、遗传性最强的亚型。临床表现为进行性加重的行为异常，人际沟通能力和(或)执行能力下降，伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。其中，行为异常最为显著，包括去抑制行为、动力缺失、强迫性行为、仪式性行为、刻板运动和口欲亢进等。bvFTD的表现型变化多样，不同患者的临床表现差异较大。研究发现早发型bvFTD与FTLD、FUS相关，典型bvFTD与病理亚型的相关性不明确。bvFFD的临床表现与其病理分型可能存在相关性，研究提示伴情感反应缺失的患者与FTLD-TDP Typel GRN型相关。bvFFD主要依靠临床诊断，目前尚缺乏明确的生物标志物。国际

16、bvFTD标准联盟的诊断标准。见表1。表1 bvFTD的国际诊断标准I神经系统退行性病变必须存在行为和(或)认知功能进行性恶化才符合bvFTD的标准疑似bvFTD必须存在以下行为、认知表现(AF)中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件A早期去抑制行为至少存在下列症状(A13)中的1个：A1不恰当的社会行为A2缺乏礼仪或社会尊严感缺失A3冲动鲁莽或粗心大意B早期出现冷漠和(或)迟钝c早期出现缺乏同情、移情至少存在下列症状(c1-2)中的1个：c1对他人的需求和感觉缺乏反应C2缺乏兴趣、人际关系或个人情感D早期出现持续性强迫性刻板性行为至少存在下列症状(D1-3)中的1个：D1简单重

17、复的动作D2复杂强迫性、刻板性行为D3刻板语言E口欲亢进和饮食习惯改变至少存在下列症状(E1-3)中的1个：El饮食好恶改变E2饮食过量，烟酒摄入量增加E3异食癖F神经心理表现：执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍至少存在下列症状(F1-3)中的1个：F1执行功能障碍F2相对较轻的情景记忆障碍F3相对较轻的视觉功能障碍可能为bvFTD必须存在下列所有症状(AC)才符合标准A符合疑似bvFTD的标准B生活或社会功能受损(照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据)c影像学表现符合bvFTD至少存在下列(c12)中的1个：C1 CT或MRI显示额叶和(或)前颞叶萎缩C2 PET或

18、SPECT显示额叶和(或)前颞叶低灌注或低代谢病理确诊为bvFTD必须存在下列A标准与B或C标准中的1项：A符合疑似bvFTD或可能的bvFTDB活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据c存在已知的致病基因突变V bvFTD的排除标准诊断bvFTD时下列3项(Ac)均必须为否定；疑似bvFTD诊断时，c可为肯定A症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起B行为异常更符合精神病学诊断c生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变注：*作为一般指南，“早期”指症状出现后的3年内；bvFTD：行为变异型额颞叶痴呆(二)PPAPPA起病隐匿，其特征是在早期出现显著的语言

19、障碍(表2)，突出表现为逐渐加重的语言生成、命名、语句组织或词语理解障碍。失语症是疾病早期以及体检时最显著的认知障碍，之后其他认知功能也可受到累及。除了语言相关的功能(如打电话)外，通常不会影响其他日常生活功能。PPA的诊断标准是：以下3项必须为肯定：最突出的临床特征是语言障碍；出现由语言障碍引起的相关日常生活功能受损；失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。且以下4项均为否定：其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍；精神疾病可更好地解释认知障碍；疾病早期显著的情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍；疾病早期显著的行为障碍。PPA包括3种亚型：SD、PNFA和logopenic型进

20、行性失语。其中SD和PNFA属FTLD(诊断标准见表2，3)，logopenic型进行性失语未归类为FFLD，因其病理改变更倾向于AD样改变，临床表现以自发语言中单词提取困难和语句及短语的复述能力受损为主，脑萎缩主要累及下顶叶和颞叶。1SD：SD也称语义变异型PPA，是一种临床表现较为一致的综合征。其典型表现为进行性流畅性失语，患者呈现严重的失命名，对口语和书写的单词理解受损，言语流畅但内容空洞，缺乏词汇，伴表层失读(可以按照发音来读词，但不能阅读拼写不规则的词)和失写。重症和晚期患者出现视觉信息处理能力受损(人面失认症和物体失认症)，可出现更广泛的非语言功能受损。SD的发病机制与选择性、非对

21、称性颞叶前下部萎缩有关，多以左侧优势半球颞叶受累为主(左侧型)，而表现为非语言性语义缺陷的患者则以右侧优势半球颞叶受累为主。右侧型SD较左侧型SD少见，患者主要表现为情景记忆受损，迷路和行为异常如人格改变、移情丧失和强迫行为，其语言缺陷较为少见，语义记忆缺损也限于人物、味道或食物，如人面失认症。发病3年以上的SD患者，左侧和右侧型的临床症状逐渐开始重叠：左侧型患者开始出现行为症状，右侧型患者也会出现广泛性语义和语言障碍。SD主要与FTLD-TDP病理型相关，75的患者TDP-43蛋白为阳性，少数患者也可有其他病理学表现，如tau蛋白病变。SD的诊断标准见表2。表2 SD的诊断标准I SD的临床

22、诊断必须同时具有下列核心特征：1命名障碍2词汇理解障碍必须具有下列其他诊断特征中的至少3项：1客体的语义知识障碍(低频率或低熟悉度的物品尤为明显)2表层失读或失写3复述功能保留4言语生成(语法或口语)功能保留有影像学结果支持的SD的诊断必须同时具有下列核心特征：1SD的临床诊断2影像学检查显示以下结果中的至少一项：a显著的前颞叶萎缩bSPECT或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下具有明确病理证据的SD应符合下列1以及2或3：1SD的临床诊断2特定的神经退行性病变的病理组织学证据(例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变)3存在已知的致病基因突变注：SD：语

23、义性痴呆；FTLD-TAU：额颞叶变性一微管相关蛋白-tau蛋白；FTLD-TDP：额颞叶变性-TAR DNA结合蛋白43，表3同2PNFA：PNFA也称非流畅性语法错乱性变异型PPA，患者表现为进行性非流畅性自发语言障碍，包括以语法词使用不正确或省略为特征的语法障碍，以发音为基础的语音障碍和命名性失语。病理表现多为左半球大脑前外侧裂周围的皮质萎缩(前部型)。70的PNFA与FTD-TAU病理型显著相关。PNFA的诊断标准见表3。表3 PNFA的诊断标准I PNFA的l临床诊断至少具有下列核心特征之一：1语言生成中的语法缺失2说话费力、断断续续、带有不一致的语音错误和失真(言语失用)至少具有下

24、列其他特征中的2个及以上：1对语法较复杂句子的理解障碍2对词汇的理解保留3对客体的语义知识保留有影像学检查支持的PNFA的诊断应具有下列2项：1符合PNFA的临床诊断2影像学检查必须至少具有以下1个及以上：aMRI显示明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩bSPECT或PET显示明显的左侧额叶后部和岛叶低灌注或代谢低下具有明确病理证据的PNFA应符合下列1以及2或31符合PNFA的临床诊断2特定的神经退行性病变的病理组织学证据(例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变)3存在已知的致病基因突变注：PNFA：进行性非流利性失语(三)合并神经退行性运动障碍的FTLD相关疾病1

25、PSP：PSP是一种由tau蛋白病变引起的临床综合征，表现为帕金森样症候群、垂直凝视障碍、姿势不稳和痴呆，40的患者表现有对称性肢体失用。美国国家神经疾病和卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)已发布了PSP的临床诊断标准。多数患者于确诊后34年内即失去自理能力。PSP患者的额叶执行功能障碍出现较早且较为普遍，非言语推理能力和言语流畅性受损严重，举词流畅性受损程度较语义流畅性更明显；记忆功能通常仅轻度受损，表现为自由回忆能力受损，但再识记忆功能保持正常；人格改变和行为异常的表现常呈多样化。PSP与FTLD-T

26、AU病理亚型显著相关。2CBS：CBS为进行性病程，临床表现为肢体非对称性强直、运动迟缓或运动不能。半数以上患者的病程中可出现姿势性和运动性震颤、肢体肌张力异常、局部反射性肌阵挛、姿势不稳、跌倒发作、异己手综合征、锥体束征、眼球眼睑运动障碍及构音障碍等表现。多数患者在疾病晚期出现痴呆。CBS同样与FTLD-TAU病理亚型显著相关。3FTLD-MND：约10一15的FTLD患者同时ALS ，C90RF72基因相关性FTLD的显著特征是伴有ALS。ALS是以选择性上、下运动神经元丢失为特征的慢性进行性神经系统变性疾病，临床表现为延髓支配肌肉、四肢及躯干肌肉萎缩无力，甚至呼吸肌麻痹。C90RF72基

27、因中的非编码GGGGCC六核苷酸重复扩增与FTLDALS家族成员是否发病显著相关。近期研究显示，C90RF72基因突变与额叶萎缩(伴前颞叶、顶叶和小脑受累)的影像学表征相关。FTLD-MND主要与FTLD-TDP病理亚型相关。三、临床评估准确的诊断是开展临床管理和实现最佳预后的前提(图1)。首先应从仔细询问病史开始，临床医师应该关注患者的精神行为、认知功能和语言功能等。(一)一般临床资料收集病史采集应重点关注患者受损的认知领域、疾病所处的阶段、日常生活能力的受损情况及疾病相关的非认知症状。另外，既往史、合并症和家族史以及教育背景等信息也非常重要。系统的神经系统检查对鉴别FTLD和其他类型痴呆具

28、有十分重要的意义。(二)认知领域评估FTLD患者的认知功能评估可针对执行能力、注意力、语言、社会认知功能(包括精神行为)、学习记忆及视空间觉等作为神经科临床医师，必须了解并掌握一些常见的、用于初步筛查FTLD的评估量表，如简易智能精神状态评估量表、额叶评估测验和剑桥认知功能评估量表等。而从事认知障碍临床诊断的医师还必须了解不同认知领域的常用测验，如执行功能评估可选用Stroop色词测验、连线测验；语言功能评估可选择波士顿命名测验、举词流畅性测验；情景记忆测试可选用听觉词语学习测验、视觉再生测验。精神行为症状评估可选用神经精神症状量表、额叶行为量表和额叶行为评分。进行评估。神经精神症状量表是多数

29、临床研究常用的评估工具，但证据显示神经精神症状量表评分不能有效地反映FTLD临床症状的显著改变，而额叶行为量表则更为敏感有效，适合对FTLD进行评估。最近一项应用神经心理学测试鉴别b3LD和AD患者的研究表明，逐步应用举词流畅性测验、波士顿命名测验及延迟回忆测验可有效鉴别FTLD和AD，诊断FTLD的敏感度为64，其特异度和精确度分别为95.5和88.6。同时，该研究表明神经心理测验不能FTLD-TAU和FTLD-uniquitin(属于FTLP-TDP)这2个FTLD病理亚型。从事FTLD研究的医师还应该了解并尽可能掌握以下神经心理组合测试(参考国际阿尔茨海默病协会相关资料)：Benson复

30、杂图片模仿和延迟回忆、语音流畅性测试、(规则不规则)词汇阅读测试、语义型词汇图片匹配测试、语义关联测试、西北字谜测试(简表)、复述句子测试、名词与动词命名测试、阅读句子测试以及社交规范问卷、社交行为观察量表、行为抑制量表、人际反应指数和自我监测量表修订版等。(三)神经影像学评估额叶和颞叶萎缩是FTLD的典型影像学表现，是诊断FTLD的支持证据。但缺乏上述表现并不能排除FTLD。bvFTLD患者右侧额叶和颞叶萎缩非对称分布，而PPA的特点则为左侧颞枕叶非对称性萎缩。SD患者早期萎缩局限于左侧颞极，随病情进展，可累及右侧颞极、左侧额叶和顶叶皮质。单光子发射计算机断层成像术(SPECT)脑灌注成像中

31、的99mTc HM-PAO分布情况及氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)成像可反映局部代谢活动和脑血流。脑血管病变和脑退行性病变中常呈低灌注和低代谢表现。采用三维立体分析方法可提高诊断的敏感度和特异度。SPECT及PET灌注和代谢成像技术在FTLD诊断中也有相当的应用价值，其识别典型病变区域的敏感度达90以上，与临床诊断的高特异度相互补充可提高诊断的准确性，并且可用于鉴别不同FTLD的语言变异。目前临床上常用的匹兹堡复合物B等分子影像技术在FTLD患者脑显像中不具病理特征性，大部分FTLD患者没有匹兹堡复合物B滞留。这些技术也可用于鉴别不同FTLD的语言变异。近期研究显示，磁共振弥散张量成像(DTI)有助于鉴别AD和FTLD(均经脑脊液生物学指标或尸检确诊)。此外，一项病例对照研究显示白质和灰质DTI扩散系数的改变可鉴别不同类型的FTLD：bvFTD患者双侧额叶和颞叶的灰质平均扩散率增加，灰质丢失，而且连接这些区域的白质束扩散系数存在异常；SD患者左侧优势半球颞叶灰质丢失，平均扩散率增加，下纵束及钩束的扩散系数异常；在PNFA患者中发现左下额叶、岛叶及辅助运动区的灰质丢失和平均扩散率增加，上纵束扩散系数异常。四、患者管理(一)