口服降糖药进展课件

口服降糖药物的应用及新进展口服降糖药进展课件高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要异常病理生理改变：胰岛素抵抗胰岛素分泌受损高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要异常病理生理改变：口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病-饮食控制及运动治疗后，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗-酮症酸中毒-高渗性非酮症性酸中毒-合并感染、创伤或大手术-妊娠-使用口服降糖药物，血糖控制不满意者口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病糖尿病口服降糖药物胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类DPP-Ⅵ抑制剂糖尿病口服降糖药物胰岛素促分泌药物胰岛素增敏降糖药物的作用机制肌肉及脂肪组织-葡萄糖苷酶抑制剂+–(-)(+)(-)(+)(+)碳水化和物的吸收肝糖产生胰岛素分泌葡萄糖摄取血糖胃肠道胰腺肝脏双胍类降糖药噻唑烷二酮磺脲类降糖药苯甲酸类衍生物降糖药物的作用机制肌肉及脂肪组织-葡萄糖苷酶抑制剂+–(-◆主要刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上的Su受体特异性结合，使K+通道关闭，膜电位改变，Ca++通道开启，胞内Ca++升高，使胰岛素分泌 ◆胰外效应肝脏胰岛素抵抗减轻外周组织胰岛素抵抗减轻磺脲类（Sulfonylureas,Su）降血糖作用机理◆主要刺激胰岛β细胞分泌胰岛素磺脲类（Sulfonylure适应症

◆DM2，非肥胖者的一线治疗药物禁忌症◆

DM2伴酮症酸中毒，或有酮症和倾向◆严重感染，手术及应激时◆严重慢性并发症，严重肝肾功不全◆妊娠时，或对本药过敏者◆

1型糖尿病

适应症 9、我们的市场行为主要的导向因素，第一个是市场需求的导向，第二个是技术进步的导向，第三大导向是竞争对手的行为导向。10月-2210月-22Tuesday,October18,202210、市场销售中最重要的字就是“问”。03:33:5403:33:5403:3310/18/20223:33:54AM11、现今，每个人都在谈论着创意，坦白讲，我害怕我们会假创意之名犯下一切过失。10月-2203:33:5403:33Oct-2218-Oct-2212、在购买时，你可以用任何语言；但在销售时，你必须使用购买者的语言。03:33:5403:33:5403:33Tuesday,October18,202213、Hewhoseizetherightmoment,istherightman.谁把握机遇，谁就心想事成。10月-2210月-2203:33:5403:33:54October18,202214、市场营销观念：目标市场，顾客需求，协调市场营销，通过满足消费者需求来创造利润。18十月20223:33:54上午03:33:5410月-2215、我就像一个厨师，喜欢品尝食物。如果不好吃，我就不要它。十月223:33上午10月-2203:33October18,202216、我总是站在顾客的角度看待即将推出的产品或服务，因为我就是顾客。2022/10/183:33:5403:33:5418October202217、利人为利已的根基，市场营销上老是为自己着想，而不顾及到他人，他人也不会顾及你。3:33:54上午3:33上午03:33:5410月-229、我们的市场行为主要的导向因素，第一个是市场需求的导向，第

磺脲类药物治疗适应症胰腺β细胞仍旧有功能—胰腺仍能分泌足够的胰岛素在18岁以后被诊断为2型糖尿病的患者新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者，并且对饮食治疗掌握较好的患者不需要胰岛素治疗的糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类、噻唑烷二酮类、α糖苷酶抑制剂效果不满意或不能耐受磺脲类药物治疗适应症胰腺β细胞仍旧有功能—胰磺脲类降糖治疗效果◆多数2型糖尿病（DM2）开始治疗时有效◆空腹及餐后血糖可降低◆HbAlc可下降1-2%◆是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药磺脲类降糖治疗效果不同磺脲类药物药效及剂量

药效时间半衰期剂型每日剂量分次/日（h）（h）（mg/片）(mg）甲磺丁脲

6-124-8 500500-15002-3（已淘汰）格列苯脲

16-2410-16 2.52.5-151-2格列齐特

12-2412 8080-3201-3格列吡嗪8-242-4 52.5-302-3格列喹酮

6-8

2-4

30

180

2-3格列美脲

24612-81

不同磺脲类药物药效及剂量排泄途径（%） 代谢产物肾脏 粪便格列苯脲

50 50 有降糖作用格列齐特

60-70 20

抑制PC聚集、降脂格列吡嗪

90 10 抑制PC聚集、降脂格列喹酮 5 95 无降糖作用格列美脲

60 40 无降糖作用磺脲类药物代谢特点排泄途径（%） 代谢产物格列苯脲 50 50 有降

不良反应通常耐受性好，不良反应发生率3.2%◆

低血糖,最常见，最严重◆1-3%消化道不适◆<0.1%血液系统反应◆

体重增加 不良反应低血糖的诱因◆进餐延迟，或体力活动加剧，尤其二者兼有◆药物剂量过大，尤其长效制剂◆一般不严重，进食可缓解◆年老者体弱，长期剂量偏大，可发生严重低血糖，甚至死亡低血糖的诱因注意:◆餐前半小时服用，从小剂量开始◆对老年人和肾功能不全者建议用短效磺脲类药物◆优降糖易导致严重低血糖，老年人慎用◆不主张足量使用，3-4片即可注意:甲氨酰甲基苯甲酚衍生物（瑞格列奈；那格列奈）餐时血糖调节剂◆作用机理：与Su相似，有不同点◆与胰岛β细胞膜上结合位点不同◆不加速β细胞功能衰竭

不进入细胞内

不抑制蛋白质（胰岛素原）的合成

不促进胞泌作用甲氨酰甲基苯甲酚衍生物餐时血糖调节剂

2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌瑞格列奈作用特点◆口服吸收好，30-60分钟达最大血液浓度◆半衰期60分钟，生物利用度63%◆

92%经粪胆途径排泄，代谢产物无降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol/l，餐后血糖5.7mmol/L

◆HbA1c降低1-1.5%瑞格列奈作用特点◆口服吸收好，30-60分钟达最大血液浓度瑞格列奈临床应用◆适用于DM2，单独或与双胍类，α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、NPH胰岛素合用◆进餐时服用，不进餐不服药◆初始剂量0.5mg，最大单剂量每次主餐前4mg,每日最大剂量16mg瑞格列奈临床应用◆适用于DM2，单独或与双胍类，α-糖苷酶抑瑞格列奈安全性及不良反应◆耐受性好，仅少数人有轻度的不良反应常见：头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加◆低血糖、发生率低，症状轻，多在白天发生◆92%经粪胆途径排泄，轻度肾功能损害者可以口服瑞格列奈安全性及不良反应◆耐受性好，仅少数人有轻度的不良反应双胍类(Biguanides)◆苯乙双胍(降糖灵)国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒◆二甲双胍为目前国际、国内主要应用的双胍类药物，引起乳酸酸中毒少UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展2007年中国2型糖尿病防治指南双胍类(Biguanides)UKPDS亚组试验显示可以减少许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药2007年中国2型糖尿病防治指南许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥二甲双胍作用机理◆抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出◆减少肠道对葡萄糖的吸收◆增强机体对胰岛素的敏感性◆增强外围组织对葡萄糖的摄取◆不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖二甲双胍作用机理二甲双胍适应症◆DM2，肥胖，胰岛素偏高者尤为相宜◆DM2磺脲类继发性失效改用或加用此药◆DM1用胰岛素治疗，血糖不稳定，加用二甲双胍，可以有助于稳定血糖，减少胰岛素用量二甲双胍适应症二甲双胍治疗效果◆降低空腹、餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆与磺脲类效果相似◆降低VLDL-C，TG◆轻度降低LDL-C，升高HDL-C◆不增加体重，可伴体重降低二甲双胍治疗效果

二甲双胍不良反应

◆最常见：消化道反应腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食◆最重要：乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人等情况应加警惕二甲双胍不良反应◆最常见：消化道反应

二甲双胍用药方法◆开始时用小剂量，每次250mg,日服2-3次，餐中或餐后服◆告知病人有可能出现消化道反应，经一段时间有可能减轻、消失◆按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度◆老年人减量二甲双胍用药方法◆开始时用小剂量，每次250mg,日服2二甲双胍禁忌症◆对此药过敏者◆肾功能减退，血清肌酐>1.4mg/dl◆急性、慢性酸中毒◆心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向◆妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍二甲双胍禁忌症◆对此药过敏者二甲双胍全面干预CVD危险因素UKPDS34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl4二甲双胍不影响体重4全面降糖机制，降低A1c达1-2%2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.轻微降低舒张压3二甲双胍全面干预CVD危险因素UKPDS34:仅二甲双胍能31口服降糖药对动脉粥样性血管疾病的

实验室标志物的影响UwaifoGI,etal.AmJCardiol.2007;99(4A):51B-67B.

31口服降糖药对动脉粥样性血管疾病的

实验室标志物的影响Uw噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（罗格列酮，吡格列酮）降血糖作用机理：◆减轻外周组织对胰岛素的抵抗◆减少肝中糖原异生作用◆激活PPARr（过氧化物酶体增生激活受体γ1）PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录◆促进外周组织由胰岛素刺激Glut4介导的葡萄糖摄取作用噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)降血糖作脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出噻唑烷二酮的适应症及效果◆治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、双胍类、胰岛素合用◆降低空腹及餐后血糖，单独用不引起低血糖◆单独应用可降低HbAlc约1-1.5%，与其他血糖药合用，HbAlc下降更多噻唑烷二酮的适应症及效果◆治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类噻唑烷二酮用药方法◆餐前，或进餐时服用◆罗格列酮：开始剂量2-4mg/日，最大12mg/日◆吡格列酮：开始剂量15mg/日，最大45mg/日◆合用其他降糖药时应减少剂量噻唑烷二酮用药方法◆餐前，或进餐时服用噻唑烷二酮不良反应及禁忌症体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用；与胰岛素联合使用时表现更加明显由于存在体液潴留的不良反应，已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险在使用噻唑烷二酮类药物之前应检查肝功能并在使用过程中注意肝功能的监测有关评价噻唑烷二酮类药物对心血管系统影响的临床试验正在进行中；近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险2007年中国2型糖尿病防治指南噻唑烷二酮不良反应及禁忌症体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的不同机构对罗格列酮事件的声明EMA（欧洲药品管理局）1、建议暂停文迪雅及含文迪雅的复方制剂的上市许可2、使用该药物的患者应与医生讨论其他适宜的治疗方案，在没有咨询医生前不要停止治疗3、医生应停止开具含该药的处方4、暂停至该药能够提供对某些人群效益大于风险的有力证据不同机构对罗格列酮事件的声明EMA（欧洲药品管理局）不同机构对罗格列酮事件的声明FDA（美国食品与药物管理局）1、严格限制文迪雅的使用，仅用于哪些其他药品无法控制病情的T2DM2、目前正在使用并从中获益的患者可在自愿情况下继续使用3、医生必须证实并书面写明患者符合使用条件，患者必须了解该药心血管安全性的描述不同机构对罗格列酮事件的声明FDA（美国食品与药物管理局）不同机构对罗格列酮事件的声明SFDA（国家食品药品监督管理局）1、要求药品不良反应中心立即分析该药在我国的不良反应报告和监测情况并组织专家进行综合评价，根据结果将采取相应的监管措施2、提醒医生和患者关注该药的心血管风险，在选择用药时进行充分的风险/效益分析3、建议有缺血性心脏病、心衰或有心衰史的患者及时咨询医生，发现药品不良反应及时报告药品不良反应监测机构不同机构对罗格列酮事件的声明SFDA（国家食品药品监督管理局

α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖苹）米格列醇伏格列波糖（倍欣） α-糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制剂阿卡波糖（Acaebose）作用机理◆抑制α糖苷酶，此酶将小分子复合糖分解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收◆延缓肠道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖◆减轻餐后高血糖对β细胞的刺激作用◆增加胰岛素敏感性α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制剂◆抑制α糖阿卡波糖适应症

◆DM2，也适用于儿童及青春期DM2，阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病◆可单独应用◆也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果（UKPDS证明）◆对用胰岛素治疗的DM1血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生阿卡波糖适应症◆DM2，也适用于儿童及青春期DM2，阿卡波阿卡波糖禁忌症◆对此药呈过敏反应◆肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等◆肾功能减退，血清肌酐>2.0mg/dl◆肝硬化◆糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒◆合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱α糖苷酶抑制的效果◆妊娠、哺乳阿卡波糖禁忌症◆对此药呈过敏反应阿卡波糖治疗效果◆可显著降低餐后高血糖◆空腹血糖亦可有轻度降低◆HbAlc降低约0.5-0.8%，与磺脲类合用HbAlc可降低约2%◆作用不会随时间推移而降低阿卡波糖治疗效果◆可显著降低餐后高血糖

阿卡波糖治疗效果◆不增高血清胰岛素，反而使其稍降低◆不增加体重，少数病人体重可下降◆单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效 阿卡波糖治疗效果阿卡波糖用药方法◆原则：开始量小，缓慢增加◆在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟，服药降低效果◆开始时每日2-3次，每次25mg以后逐步、缓慢加量，最多增至每日100mgTid◆老年人用量酌减阿卡波糖用药方法◆原则：开始量小，缓慢增加阿卡波糖不良反应◆主要为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻经数周后，小肠中、下段α-糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失阿卡波糖不良反应◆主要为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在使用口服降糖药应考虑◆首选什么药物及剂量◆剂量以什么样速度增加◆希望达到血糖水平是什么◆何时开始联合治疗◆2-3种药物怎样联合◆联合用药安全性如何使用口服降糖药应考虑◆首选什么药物及剂量口服降糖药进展课件口服降糖药进展课件治疗方案选择＊

HbA1c有效性 从基值的下降程度 达到的目标＊作用机制的协同性＊低血糖的频度和严重程度＊依从性＊方便＊价格治疗方案选择联合用药原则当单独使用某一药物不能达到目标时磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类和-糖苷酶抑制剂等口服降糖药可联合使用各类口服药还可与胰岛素合用小剂量各种药物联合使用，可减少单一药物毒副作用联合用药原则当单独使用某一药物不能达到目标时口服降糖药进展课件老年糖尿病治疗中口服降糖药的注意事项老年人随年龄增长多器官功能减退，伴肾、心、肝功能不良者，忌用二甲双胍有心功能不全者避免使用噻唑烷二酮类药物避免首选作用强且作用持续时间长的磺脲类降糖药如格列本脲等，以避免低血糖可选择-糖苷酶抑制剂，或小剂量作用温和或半衰期短的胰岛素促分泌剂，根据血糖变化逐渐加量因老年人对低血糖耐受差，后果严重，因此在治疗中重点是避免低血糖发生，而非强化治疗控制血糖老年糖尿病治疗中口服降糖药的注意事项老年人随年龄增长多器官功●磺脲类:餐前半小时服●第3代磺脲类：格列美脲，早餐前服用，qd●诺和龙：进餐服药，不进餐不服药●双胍类：在餐前、餐中、餐后服用都可以，在餐中服对胃肠道刺激小，不影响药物吸收●噻唑烷二酮类：空腹服用，qd口服降糖药服用时间●磺脲类:餐前半小时服口服降糖药服用时间中国2型糖尿病的控制目标中国2型糖尿病的控制目标2型糖尿病口服药物的新进展2型糖尿病口服药物的新进展治疗糖尿病的新手段----肠促胰岛素▽胰高糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)▽具有葡萄糖浓度依赖性降糖：只在血糖升高时促进胰岛素释放，抑制胰高糖素分泌▽上调胰岛素基因表达，促进胰岛素合成、β细胞增殖▽半衰期短，数分钟内会被二肽基肽酶（DPP-4）降解治疗糖尿病的新手段----肠促胰岛素▽胰高糖素样肽1(GL人体的GLP-1具有多重生理作用大脑

胰岛素分泌

(葡萄糖依赖)胰高血糖素分泌胰岛素合成细胞量（动物试验）胰腺

肝脏

肝糖输出

能量摄取（中枢介导延缓胃排空，减少进食）胃肠道减少动力

人体的GLP-1具有多重生理作用大脑胰岛素分泌胰高血糖素分治疗糖尿病的新手段----肠促胰岛素－由肠道L细胞、K细胞分泌－改善ß细胞功能,延缓糖尿病进展－葡萄糖浓度依赖性降糖，避免低血糖－改善1相及最大胰岛素分泌恢复ß细胞的敏感性－作用下丘脑和胃，减轻体重－改善左心室功能和内皮细胞功能2型糖尿病GLP-1GIP分泌水平和活性显著下降肠促胰素效应显著降低治疗糖尿病的新手段----肠促胰岛素－由肠道L细胞、K细胞治疗糖尿病的新手段--肠促胰岛素----DDP-4抑制剂▽抑制DDP-4，生理性增加GLP-1和GIP▽促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌增加胰岛细胞量、抑制胃排空、减轻体重▽口服吸收快，2-4小时达峰▽降低空腹及餐后血糖、HBA1C▽低血糖少，大剂量时偶有血小板、淋巴细胞数减少，停药后恢复治疗糖尿病的新手段--肠促胰岛素▽抑制DDP-4，生理性增加西格列汀（捷诺维）：1