临床放射生物学从实验室走向临床的桥梁课件

临床放射生物学:

从实验室走向临床的桥梁

1临床放射生物学:

从实验室走向临床的桥梁引言：

50年来临床放射生物学所取得的主要研究业绩

2引言：

50年来临床放射生物学所射线作用的靶区DNA是射线作用于细胞的主要靶区增殖性细胞死亡是大部分正常组织和肿瘤细胞照射后死亡的主要形式射线所致细胞杀死是呈指数性的（不是按细胞数），即同样的剂量照射产生同样指数性细胞死亡3射线作用的靶区DNA是射线作用于细胞的主要靶区3细胞损伤的修复亚致死性损伤的修复潜在致死性损伤的修复4细胞损伤的修复亚致死性损伤的修复4决定细胞杀灭的因素细胞内氧状态细胞周期时相细胞增殖能力异质性：不同的肿瘤和正常组织在放射敏感性及修复方面存在显著的差异性5决定细胞杀灭的因素细胞内氧状态5分子标志物分子标志物如P53蛋白能预测辐射生物效应辐射能诱某些基因的表达，如细胞因子和生长因子等肿瘤细胞和正常组织通过信号传递，细胞周期的调控和DNA的修复而启动辐射生物效应以及靶向治疗等6分子标志物分子标志物如P53蛋白能预测辐射生物效应6临床放射生物学在放射治疗中的作用和地位

提供理论根据制定治疗策略设计治疗计划→达到个别化的治疗→临床验证上述理论的正确性7临床放射生物学在放射治疗中的作用和地位提供理论根据7临床放射生物学的基本理论：四个“R”

细胞的修复细胞的增殖分次放疗的氧化分次放疗中细胞周期的分布

8临床放射生物学的基本理论：四个“R”细胞的修复8动物肿瘤经照射后的细胞增殖数种动物肿瘤（如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤）已被证实照射后肿瘤增大的速度超过未照射时的倍增时间不同的肿瘤照射后增殖的速度和程度有很大的不同9动物肿瘤经照射后的细胞增殖数种动物肿瘤（如纤维肉瘤、横纹肌人肿瘤照射后细胞增殖目前尚无直接的办法测定人体肿瘤分次治疗中的增殖只能根据间接的方法来推测其存在10人肿瘤照射后细胞增殖目前尚无直接的办法测定人体肿瘤分次治疗细胞增殖存在的间接证据在头颈部肿瘤中，90%的复发在照射后两年内，显著短于肿瘤倍增时间所预测的复发时间治疗疗程延长时剂量必须增加，显著超过预计的所需要的剂量。平均每日由于细胞增殖而需增加0.6Gy，甚而达到1.0Gy。不同病人肿瘤也存在异质性。11细胞增殖存在的间接证据在头颈部肿瘤中，90%的复发在照射后细胞增殖动力学提示实行缩短疗程的加速放射治疗计划Burkitt淋巴瘤炎性乳腺癌某些头颈部肿瘤12细胞增殖动力学提示实行缩短疗程的加速放射治疗计划12其他因素与细胞增殖的关系手术或药物处理肿瘤不完全切除肿瘤细胞增殖加速头颈部肿瘤中，手术及颈淋巴结切除后由于残留肿瘤细胞增殖降低术后放疗疗效术后放疗尽快实施13其他因素与细胞增殖的关系手术或药物处理肿瘤不完全诱导化疗原理：减少肿瘤干细胞数及消灭远处转移改善肿瘤内血供减少对射线有抗性的肿瘤细胞目的：降低照射剂量，缩小照射范围降低放疗并发症，提高生存率如在晚期乳腺癌中。14诱导化疗原理：14诱导化疗诱导化疗在头颈部肿瘤中并没有导致无瘤生存或生存率增加可能原因：药物或射线对肿瘤细胞有相同的敏感性或抗性药物能诱导肿瘤细胞对射线产生抗性（尚未证实）药物导致肿瘤细胞增殖速度加快在动物中应用药物（如CTX）治疗后证实肿瘤细胞增殖速度明显加快，其速度及潜伏期与照射相仿15诱导化疗诱导化疗在头颈部肿瘤中并没有导致无瘤生存或生存率增加细胞增殖动力学的临床意义在常规照射6-7周内，早期反应正常组织及大部分肿瘤细胞增殖速度明显加快诱导化疗一方面能产生肿瘤细胞死亡，另一方面又能使肿瘤细胞增殖速度加快，特别在达到肿瘤CR时要注意。缩短放射治疗的疗程是较好的方法16细胞增殖动力学的临床意义在常规照射6-7周内，早期反应正常组加速照射加速照射的程度也常受到正常组织的制约，常用的方法有以下三种：17加速照射加速照射的程度也常受到正常组织的制约，常用的方法有以并发症在一日多次照射中，要注意后期反应并发症，如放射性骨髓炎等18并发症在一日多次照射中，要注意后期反应并发症，如放射性骨髓炎正常组织的辐射损伤急性反应：发生于放疗疗程以内后期反应：发生于放疗疗程结束以后间接性与继发性的后期反应：临床出现要早于后期反应主要见于上皮下的组织发生率及严重性决定于急性反应的严重性上述放射反应的出现决定于细胞更新的速度及分化细胞的寿命19正常组织的辐射损伤急性反应：发生于放疗疗程以内19生物效应和分次剂量临床相关剂量在1-3Gy时对正常组织急性反应影响较少正常组织后期反应分次剂量密切相关（分次照射放射敏感性）原因急性正常组织损伤主要来自于α损伤（高α/β值）后期损伤主要来自于β损伤（低α/β值）间接性的后期损伤的α/β相似于急性反应组织细胞的增殖20生物效应和分次剂量临床相关剂量在1-3Gy时20

剂量的记忆急性反应组织能很快产生细胞增殖，恢复到正常状态。因而对再次治疗反应相似于第一次治疗后期反应组织增殖速度慢，在开始增殖前有一个较长的潜伏期，一般来说，只能给予一个部分耐受量（大约50%-75%的耐受量）目前再次治疗时，正常组织耐受性资料主要来自于动物实验，而很难从临床中获得21剂量的记忆急性反应组织能很快产生细胞增殖，恢复到正常状态。再次治疗时要考虑的因素首次治疗时是否达到全部耐受的剂量首次治疗时是否有残留两次治疗相隔时间两次治疗时的靶区范围是否相同重要器官的结构和功能情况等22再次治疗时要考虑的因素首次治疗时是否达到全部耐受的剂量22肺在第一次受到亚耐受量照射后需要较长时间恢复（不是修复）第二次照射的耐受性较差

23肺在第一次受到亚耐受量照射后需要较长时间恢复（不是修复）23脊髓第一次亚耐受量照射后需中等长的时间才能恢复第二次照射后，两次照射达的总的生物剂量相等耐受生物剂量的130%-135%

24脊髓第一次亚耐受量照射后需中等长的时间才能恢复24膀胱再次照射的耐受性并不会随两次照射间隙时间增加而增加第二次照射后膀胱损伤很早产生

25膀胱再次照射的耐受性并不会随两次照射间隙时间增加而增加25肾脏再次照射的耐受性随二次相隔时间的增加而降低提示：亚临床损伤不断的发展

26肾脏再次照射的耐受性随二次相隔时间的增加而降低26正常组织耐受性和容积效应功能性亚单位的排列主要形式平行排列：肾单位、肺泡等串联排列：脊髓等其他：如脑介于上述二者之间。容积效应取决于组织功能性亚单位排列结构及靶细胞迁移的速度和距离。容积效应是临床耐受性的重要因素，但有别于敏感性，如肺、肾等27正常组织耐受性和容积效应功能性亚单位的排列主要形式27正常组织的容积效应皮肤；较大容积效应肺：较大容积效应脊髓：较小容积效应肾：结构相似于肺和肝，部分耐受量低部分容积受到较高的照射剂量→肾纤维化和肾小球硬化→分泌血管紧张素→恶性高血压

28正常组织的容积效应皮肤；较大容积效应28低剂量照射的超敏效应（HRS）HRS→生物效应的增加，不代表细胞内在放射敏感性改变。至今为止，在45株细胞株中78%中存在HRS现象。HRS与组织学类型，P53状态，细胞凋亡，细胞周期时间或G1阻滞均未发现相关性。29低剂量照射的超敏效应（HRS）HRS→生物效应的增加，不代HRS在低剂量率照射时，存在反向剂量率效应在低剂量照射存在的HRS的细胞株，在低剂量率照射时也同样存在HRS已证实，在黑色素瘤和软组织肿瘤存在HRS在淋巴瘤和乳腺癌中不存在HRS在人的皮肤研究中，不存在HRS在人类前列腺癌治疗中，经测定皮肤基底细胞密度，未发现HRS30HRS在低剂量率照射时，存在反向剂量率效应30HRS机制HRS可能机制：在尚未激发DNA修复过程时所产生的细胞生物效应31HRS机制HRS可能机制：在尚未激发DNA修复过程时所产生的HRS的意义在临床上的意义：肿瘤和IMRT技术应用HRS可能会产生治疗增益

32HRS的意义在临床上的意义：肿瘤和IMRT技术32立体定向治疗中的正常组织反应

细胞内在的放射敏感性的所起作用较低4个“R”理论不能完全用来解释立体定向治疗单次大剂量照射主要由于血管损伤和抑制细胞增殖而死亡的结果根据L-Q模式：早期反应组织：单次20GY→相当于常规照射50Gy

后期反应组织：单次20GY→相当于常规90－100Gy。脑坏死：常规照射9－36周出现立体定向照射于照射后仅数周便出现脑组织并发症取决于照射容积及分次剂量33立体定向治疗中的正常组织反应细胞内在的放射敏感性的所起作放射治疗及基因治疗要达到治疗有效，治疗基因必须达到下面要求：进入整个肿瘤靶区足够基因产物以影响放射效应有效的改变放射效应→提高肿瘤局控率对肿瘤的增殖效应要大于正常组织→提高治疗比例要提高总体生存率34放射治疗及基因治疗要达到治疗有效，治疗基因必须达到下面要求谢谢35谢谢35临床放射生物学:

从实验室走向临床的桥梁

36临床放射生物学:

从实验室走向临床的桥梁引言：

50年来临床放射生物学所取得的主要研究业绩

37引言：

50年来临床放射生物学所射线作用的靶区DNA是射线作用于细胞的主要靶区增殖性细胞死亡是大部分正常组织和肿瘤细胞照射后死亡的主要形式射线所致细胞杀死是呈指数性的（不是按细胞数），即同样的剂量照射产生同样指数性细胞死亡38射线作用的靶区DNA是射线作用于细胞的主要靶区3细胞损伤的修复亚致死性损伤的修复潜在致死性损伤的修复39细胞损伤的修复亚致死性损伤的修复4决定细胞杀灭的因素细胞内氧状态细胞周期时相细胞增殖能力异质性：不同的肿瘤和正常组织在放射敏感性及修复方面存在显著的差异性40决定细胞杀灭的因素细胞内氧状态5分子标志物分子标志物如P53蛋白能预测辐射生物效应辐射能诱某些基因的表达，如细胞因子和生长因子等肿瘤细胞和正常组织通过信号传递，细胞周期的调控和DNA的修复而启动辐射生物效应以及靶向治疗等41分子标志物分子标志物如P53蛋白能预测辐射生物效应6临床放射生物学在放射治疗中的作用和地位

提供理论根据制定治疗策略设计治疗计划→达到个别化的治疗→临床验证上述理论的正确性42临床放射生物学在放射治疗中的作用和地位提供理论根据7临床放射生物学的基本理论：四个“R”

细胞的修复细胞的增殖分次放疗的氧化分次放疗中细胞周期的分布

43临床放射生物学的基本理论：四个“R”细胞的修复8动物肿瘤经照射后的细胞增殖数种动物肿瘤（如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤）已被证实照射后肿瘤增大的速度超过未照射时的倍增时间不同的肿瘤照射后增殖的速度和程度有很大的不同44动物肿瘤经照射后的细胞增殖数种动物肿瘤（如纤维肉瘤、横纹肌人肿瘤照射后细胞增殖目前尚无直接的办法测定人体肿瘤分次治疗中的增殖只能根据间接的方法来推测其存在45人肿瘤照射后细胞增殖目前尚无直接的办法测定人体肿瘤分次治疗细胞增殖存在的间接证据在头颈部肿瘤中，90%的复发在照射后两年内，显著短于肿瘤倍增时间所预测的复发时间治疗疗程延长时剂量必须增加，显著超过预计的所需要的剂量。平均每日由于细胞增殖而需增加0.6Gy，甚而达到1.0Gy。不同病人肿瘤也存在异质性。46细胞增殖存在的间接证据在头颈部肿瘤中，90%的复发在照射后细胞增殖动力学提示实行缩短疗程的加速放射治疗计划Burkitt淋巴瘤炎性乳腺癌某些头颈部肿瘤47细胞增殖动力学提示实行缩短疗程的加速放射治疗计划12其他因素与细胞增殖的关系手术或药物处理肿瘤不完全切除肿瘤细胞增殖加速头颈部肿瘤中，手术及颈淋巴结切除后由于残留肿瘤细胞增殖降低术后放疗疗效术后放疗尽快实施48其他因素与细胞增殖的关系手术或药物处理肿瘤不完全诱导化疗原理：减少肿瘤干细胞数及消灭远处转移改善肿瘤内血供减少对射线有抗性的肿瘤细胞目的：降低照射剂量，缩小照射范围降低放疗并发症，提高生存率如在晚期乳腺癌中。49诱导化疗原理：14诱导化疗诱导化疗在头颈部肿瘤中并没有导致无瘤生存或生存率增加可能原因：药物或射线对肿瘤细胞有相同的敏感性或抗性药物能诱导肿瘤细胞对射线产生抗性（尚未证实）药物导致肿瘤细胞增殖速度加快在动物中应用药物（如CTX）治疗后证实肿瘤细胞增殖速度明显加快，其速度及潜伏期与照射相仿50诱导化疗诱导化疗在头颈部肿瘤中并没有导致无瘤生存或生存率增加细胞增殖动力学的临床意义在常规照射6-7周内，早期反应正常组织及大部分肿瘤细胞增殖速度明显加快诱导化疗一方面能产生肿瘤细胞死亡，另一方面又能使肿瘤细胞增殖速度加快，特别在达到肿瘤CR时要注意。缩短放射治疗的疗程是较好的方法51细胞增殖动力学的临床意义在常规照射6-7周内，早期反应正常组加速照射加速照射的程度也常受到正常组织的制约，常用的方法有以下三种：52加速照射加速照射的程度也常受到正常组织的制约，常用的方法有以并发症在一日多次照射中，要注意后期反应并发症，如放射性骨髓炎等53并发症在一日多次照射中，要注意后期反应并发症，如放射性骨髓炎正常组织的辐射损伤急性反应：发生于放疗疗程以内后期反应：发生于放疗疗程结束以后间接性与继发性的后期反应：临床出现要早于后期反应主要见于上皮下的组织发生率及严重性决定于急性反应的严重性上述放射反应的出现决定于细胞更新的速度及分化细胞的寿命54正常组织的辐射损伤急性反应：发生于放疗疗程以内19生物效应和分次剂量临床相关剂量在1-3Gy时对正常组织急性反应影响较少正常组织后期反应分次剂量密切相关（分次照射放射敏感性）原因急性正常组织损伤主要来自于α损伤（高α/β值）后期损伤主要来自于β损伤（低α/β值）间接性的后期损伤的α/β相似于急性反应组织细胞的增殖55生物效应和分次剂量临床相关剂量在1-3Gy时20

剂量的记忆急性反应组织能很快产生细胞增殖，恢复到正常状态。因而对再次治疗反应相似于第一次治疗后期反应组织增殖速度慢，在开始增殖前有一个较长的潜伏期，一般来说，只能给予一个部分耐受量（大约50%-75%的耐受量）目前再次治疗时，正常组织耐受性资料主要来自于动物实验，而很难从临床中获得56剂量的记忆急性反应组织能很快产生细胞增殖，恢复到正常状态。再次治疗时要考虑的因素首次治疗时是否达到全部耐受的剂量首次治疗时是否有残留两次治疗相隔时间两次治疗时的靶区范围是否相同重要器官的结构和功能情况等57再次治疗时要考虑的因素首次治疗时是否达到全部耐受的剂量22肺在第一次受到亚耐受量照射后需要较长时间恢复（不是修复）第二次照射的耐受性较差

58肺在第一次受到亚耐受量照射后需要较长时间恢复（不是修复）23脊髓第一次亚耐受量照射后需中等长的时间才能恢复第二次照射后，两次照射达的总的生物剂量相等耐受生物剂量的130%-135%

59脊髓第一次亚耐受量照射后需中等长的时间才能恢复24膀胱再次照射的耐受性并不会随两次照射间隙时间增加而增加第二次照射后膀胱损伤很早产生

60膀胱再次照射的耐受性并不会随两次照射间隙时间增加而增加25肾脏再次照射的耐受性随二次相隔时间的增加而降低提示：亚临床损伤不断的发展

61肾脏再次照射的耐受性随二次相隔时间的增加而降低26正常组织耐受性和容积效应功能性亚单位的排列主要形式平行排列：肾单位、肺泡等串联排列：脊髓等其他：如脑介于上述二者之间。容积效应取决于组织功能性亚单位排列结构及靶细胞迁移的速度和距离。容积效应是临床耐受性的重要因素，但有别于敏感性，如肺、肾等62正常组织耐受性和容积效应功能性亚单位的排列主要形式27正常组织的容积效应皮肤；较大容积效应肺：较大容积效应脊髓：较小容积效应肾：结构相似于肺和肝，部分耐受量低部分容积受到较高的照射剂量→肾纤维化和肾小球硬化→分泌血管紧张素→恶性高血压

63正常组织的容积效应皮肤；较大容积效应28低剂量照射的超敏效应（HRS）HRS→生物效应的增加，不代表细胞内在放射敏感性改变。至今为止，在45株细胞株中78%中存在HRS现象。HRS与组织学类型，P53状态，细胞