催化剂的活性及其影响因素

催化和和相转转移催催化在药物物合成成中估估计80~85%的的化学学反应应需要要使用用催化化剂。。如氢氢化、、脱氢氢、氧氧化、、还原原、脱脱水、、脱卤卤、缩缩合、、环合合等反反应几几乎都都要使使用催催化剂剂。第一节节催催化化剂和和酸碱碱催化化一、催催化作作用的的基本本特征征某一种种物质质在化化学反反应系系统中中能改改变化化学反反应速速度，，而本本身在在化学学反应应前后后化学学性质质没有有变化化，这这种物物质称称之为为催化化剂。。正催化化负催化化自动催催化催化作作用机机理：：1)催催化剂剂能降降低反反应活活化能能，增增大反反应速速度。。2)催催化剂剂具有有特殊殊的选选择性性。不同类类型的的化学学反应应，有有各自自适宜宜的催催化剂剂；对于同同样的的反应应物系系统，，应用用不同同的催催化剂剂，可可以获获得不不同的的产物物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃二、催催化剂剂的活活性及及其影影响因因素催化剂剂的活活性就就是催催化剂剂的催催化能能力。。在工工业上上常用用单位位时间间内单单位重重量（（或单单位表表面积积）的的催化化剂在在制定定条件件下所所得到到的产产品量量来表表示。。影响催催化剂剂活性性的因因素较较多：：1)温温度温度对对催化化剂活活性影影响很很大，，温度度太低低时，，催化化剂的的活性性小，，反应应速度度很慢慢，随随着温温度上上升，，反应应速度度逐渐渐增大大，但但达到到最大大反应应速度度后，，又开开始降降低。。绝大大多数数催化化剂都都有活活性温温度范范围。。2)助助催化化剂在制备备催化化剂时时，往往往加加入少少量物物质（（<10%），，这种种物质质对反反应的的活性性很小小，但但却能能显著著提高高催化化剂活活性、、稳定定性或或选择择性。。3)载载体（（担体体）常把催催化剂剂负载载在某某种惰惰性物物质上上，这这种物物质称称为载载体。。常用用的载载体活活性碳碳、硅硅藻土土等使用载载体可可以使使催化化剂分分散，，从而而使有有效面面积增增大，，既可可以提提高其其活性性，又又可以以节约约其用用量。。同时时还可可以增增加催催化剂剂的机机械强强度，，防止止其活活性组组分在在高温温下发发生熔熔结现现象，，影响响催化化剂的的使用用寿命命。4)催化剂剂毒物对于催化剂剂的活性有有抑制作用用的物质，，叫做催化化毒物。有有些催化剂剂对毒物非非常敏感，，微量的催催化毒物即即可以使催催化剂的活活性减少甚甚至消失。。三、酸碱催催化酸碱催化是是指在溶液液中的均相相酸碱催化化反应，它它在有机合合成中的应应用广泛。。Lewis酸—这个个中性分子子，虽无酸酸的功能基基团，但如如其结构中中有一个原原子尚未完完全满足的的价电子层层，且能与与另一个具具有一对未未共享电子子的原子发发生结合，，形成配位位键化合物物的称Lewis酸酸。Lewis碱—一个个中性分子子，若具有有多余的电电子对，且且能与缺少少一对电子子的原子或或分子以配配位键相结结合的，成成为Lewis碱。。AlCl3、BF3是酸H2O、NH3是碱FFBFClClAlClHOHHHNH通常，催化化反应是将将反应过程程分成几步步降低活化化能。催化化剂必须容容易与反应应物之一作作用，形成成中间络合合物；这个个之间络合合物又必须须是活泼的的，即容易易与另一反反应物发生生作用，重重新释放出出催化剂。。对于许多多极性分子子间的反应应，容易放放出质子或或接受质子子的物质，，如酸碱很很符合这个个条件，故故而成为良良好的催化化剂。以酸作催化化剂，则反反应物中必必须有一个个带有剩余余负电荷，，容易接受受质子的原原子（如氧氧、氮等））或基团，，先是结合合成为一个个中间的络络合物，并并进一步起起反应，或或诱发产生生正碳离子子或其它元元素的正离离子或活化化分子，最最后得到产产品。所以以大多数醇醇、醚、酮酮、酯、糖糖以及一些些含氮化合合物参与反反应，常可可以被酸所所催化。例如酯化反反应的历程程，先发生生羧酸与催催化剂（H＋）的加成，，然后再与与醇加成，，最后从生生成的复合合物中分离离出一分子子水和质子子，同时形形成酯。-+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在这里，若若没有质子子催化，则则碳原子上上的正电荷荷不够，醇醇分子中的的孤电子对对作用能力力薄弱，无无法形成加加成物，酯酯化反应就就难于进行行。Lewis酸催化剂剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。催化芳芳香环烃化化反应。卤卤代烃在这这些催化剂剂作用下，，先形成亲亲电性的正正碳离子，，然后与苯苯结合形成成杂化的带带阳电荷的的离子复合合物，正电电荷分散在在苯环的三三个碳原子子上，然后后失去质子子，最后得得到烃基苯苯。若没有lewis酸酸的催化，，卤代烃的的正碳离子子上正电荷荷不够无法形成反反应的中间间复合物，，烃化反应应就无法进进行。在碱催化的的反应中，，碱是质子子的接受者者，那些能能被碱催化化的反应物物必须是容容易把质子子转移给碱碱而形成中中间络合物物的分子；；所以它们们经常是一一些有氢原原子的化合合物。在>C=O，，-COOR，-CN，-NO2等基团旁边边的-碳原子子上的氢（（-氢氢原子）常常呈现这种种活泼性。。所以这类类化合物，，常可以用用碱来诱发发生成负碳碳离子，以以此来推动动反应的进进行。酯类碱性水水解时，由由于OH－－对碳原子子的进攻，，形成一个个中间络合合物，使水水解反应顺顺利进行。。在醇醛缩合合反应中含含有-氢原子子的醛或酮酮类。在碱碱地催化作作用下，生生成醇醛或或醇酮。如如乙醛在稀稀碱溶液中中，由于碱碱地催化作作用，使一一个-氢氢原子从醛醛分子中以以质子的形形式分离出出来，形成成碳阴离子子，然后与与另一醛分分子结合生生成醇醛。。没有碱催化化，难以形形成碳阴离离子，反应应无法进行行。酸碱催化反反应的速度度常数与酸酸碱浓度有有关。k=kH[H+]k=kOH[OH-]logk=logkH-pHkH为酸催化常常数。常用酸性催催化剂有无无机酸，如如盐酸，氢氢溴酸、氢氢碘酸、硫硫酸、磷酸酸等；弱碱碱强酸盐，，如氯化铵铵、吡啶盐盐酸盐；有有机酸，如如对甲苯磺磺酸、草酸酸、磺基水水杨酸等。。卤化物作作为Lewis酸类催催化剂，，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无无水条件件）碱性催化化剂有：：金属的的氢氧化化物、金金属氧化化物、弱弱酸的强强碱盐类类、有机机碱、醇醇钠、和和金属有有机化合合物。强酸型阳阳离子交交换树脂脂（固体体酸）强碱型阴阴离子交交换树脂脂（固体体碱）第二节相相转移移催化相转移催催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，，它是有有机合成成中最引引人瞩目目的新技技术。一、向转转移催化化剂常用的相相转移催催化剂可可分为鎓鎓盐类、、冠醚类类及非环环多醚类类三大类类。对鎓盐类类和冠醚醚类催化化剂进行行比较，，认为鎓鎓盐能适适用于液液－液和和液－固固体系，，并克服服了冠醚醚的一些些缺点，，例如鎓鎓盐（Q+）能能适用于于所有正正离子，，而冠醚醚则有明明显地选选择性。。鎓盐价价廉，无无毒。鎓鎓盐在所所有有机机溶剂中中可以各各种比例例溶解，，故人们们通常喜喜欢选用用鎓盐作作为向转转移催化化剂。1.鎓盐盐（p86，表表4-1)1)分子子量比较较大的鎓鎓盐比分分子量小小的鎓盐盐具有较较好的催催化效果果。2)具有有一个长长碳链的的季铵盐盐，其其碳链愈愈长，效效果愈好好。3)对称称的季铵铵离子比比具有一一个碳链链的季铵铵离子的的催化效效果好，，例如四四丁基铵铵离子比比三甲基基十六烷烷基铵离离子的催催化效果果好。4)季磷磷盐的催催化性能能稍高于于季铵盐盐，季磷磷盐的热热稳定性性也比相相应的铵铵盐高。。5)含有有芳基地地铵盐不不如烷基基铵盐的的催化效效果好。。常用的有有TEBAC三三乙基卞卞基氯化化铵TOMAC三辛辛基甲基基氯化铵铵2.胺类类—不带带电荷的的催化剂剂叔胺类也也常用作作相转移移催化剂剂，多用用在烷基基化反应应、卡宾宾的形成成以及氰氰化和硫硫氢化等等。叔胺胺类所以以具有催催化效果果是由于于在反应应过程中中，它首首先转变变成季铵铵盐的缘缘故。3.冠醚醚类冠醚类也也称非离离子型相相转移催催化剂。。它们具具有特殊殊的络和和功能，，它的化化学结构构特点是是分子中中具有（（Y－CH2CH2—）n重复单位位；式中中Y为氧氧、氮或或其它杂杂原子，，由于它它们的形形状似皇皇冠，故故称冠醚醚。冠醚醚能与碱碱金属形形成络合合物，这这是由于于冠醚的的氧原子子上的未未共享电电子对向向着环的的内侧，，当适合合于环的的大小正正离子进进入环内内，则由由于偶极极形成电电负性的的碳氧键键和金属属正离子子借静电电吸引而而形成络络合物。。同时，，又有疏疏水性的的亚甲基基均匀排排列在环环的外侧侧，是形形成的金金属络合合物仍能能溶于非非极性有有机介质质中。4.非环环多醚类类相转移催催化反应应中，用用的最多多的催化化剂是较较简单的的鎓盐类类，特别别是季铵铵盐类。。一般认认为相转转移催化化的速率率取决于于催化剂剂的浓度度。二、相转转移催化化反应历历程1.中性性条件下下的相转转移催化化反应历历程季铵盐在在两相反反应中的的作用，，是使水水相中的的负离子子（Y－）与季铵铵盐正离离子（Q＋）结合生生成离子子对[Q+Y-]，并有有水相转转移到有有机相，，在有机机相中极极迅速地地与卤代代烃作用用生成RY和[Q+X-],新新形成的的[Q+X-]回到水水相，再再与负离离子Y－－结合成成离子对对后转到到有机相相。Na+Y-+Q+X-水相Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有有机机相由于通常常应用高高亲脂性性的催催化剂，，这样Q＋在水相不不以明显显得浓度度存在。。如Q＋＋保留在在有机相相，而只只是负离离子通过过界面进进行交换换，如下下列的更更为简单单的历程程。Na＋Y－X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有有机机相2.碱性条件件下的相转移移催化反应历历程在强碱条件下下，能进行各各种不同转换换，例如C－－烷基化反应应O－烷基化反反应，N－烷烷基化反应，，异构化、H/D交换作作用加成反应，－消去反应，，－消除反应，，水解反应等等。以烷基化反应应为例，它们们随着C－H，N－H，，O－H的酸酸性（pKa）之不同而而逐渐有变化化。如酸性比比较强的乙酰酰丙酮（pKa=9)溶溶于氢氧化钠钠中，相转移移催化剂的作作用是负离子子的再提取，，并以离子对对形式进入有有机相，进行行C－烷基化化或O－烷基基化。其反应应历程仍是图图4-2所示示。对于弱酸，例例如脂肪族醇醇类（pKa＝18)，，表明未变化化的反应物和和它的负离子子两者都被提提到有机介质质中，首先涉涉及以下平衡衡。NaOH+ROHNaOR(w,o)+H2O(w)ROH(w)ROH(o)[Q+X-](o)+NaOR(w)[Q+OR-](o)+NaX(w)不可逆反应[Q+OR-](o)+R’XR’OR+[Q+X-](o)三、溶剂在固液相转移移催化过程中中，最常用的的溶剂是苯、、二氯甲烷、、氯仿以及乙乙腈等。乙腈腈可以成功用用于固液相系系统，却不能能用于液液系系统，因为它它和水互溶。。在液液相转移移系统中，即即反应物为液液体时，常用用该液体作为为有机相使用用。原则上许许多有机溶剂剂都可以用，，但是溶剂与与水不互溶，，以确保离子子对不发生水水合作用，即即溶剂化。四、烷基化反反应1.C－烷基基化反应碳－碳键的形形成在药物合合成中占有重重要地位，用用来增长碳链链。应用相转转移催化进行行C－烷基化化反应已很广广泛。具有活活泼氢的化合合物的C－烷烷基化反应，，经典方法是是在强碱如NaH，NaNH2，t－C4H9OK，RONa等催化化下，消除一一个质子而形形成碳负离子子，再与卤代代烃进行烷基基化反应。这类反应常常常须在无水条条件下进行，，不仅操作条条件苛刻，且且试剂昂贵；；而相转移催催化方法可使使这类反应在在浓氢氧化钠钠水溶液和有有机溶剂两相相体系中，于于较温和条件件下进行，可可有较好的选选择性和较高高的收率。－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O相转移催化的的C－烷基化化反应机理固液相转移催催化方法进行行C－烷基化化反应。例如如以苯乙酸为为原料，用浓浓硫酸二甲酯酯作为甲酯化化试剂，在固固体氢氧化钾钾存在下，用用氯化三乙基基卞铵（TEBAC）作作为相转移催催化剂，在二二氯甲烷中回回流，生成C－C键，得得到－甲基苯乙乙酸甲酯。当用鎓盐作为为烷基化反应应的催化剂时时，烷基化试试剂卤代烃的的活泼顺序为为:RCl>RBr>RI苯和二氯甲烷烷是鎓盐相转转移催化的良良好溶剂。反反应操作一般般将反应物溶溶于有机溶剂剂中，在搅拌拌下滴加到有有催化剂的50%NaOH水溶液中中，反应完毕毕分离有机层层，除去溶剂剂进行产物分分离。由氰乙酸甲酯酯合成丙戊酸酸类抗癫痫药药中间体时形形成的碳－碳碳键，也可用用固液相转移移催化合成反反应；收率可可达96%。。蒽酮用卤代烃烃进行C－烷烷基化时，也也可不同程度度地产生O－－烷基化反应应。例如蒽酮酮在30%氢氢氧化钠水溶溶液中，以二二氯甲烷为溶溶剂和氯化三三乙基卞铵作作相转移催化化剂，用不同同的卤代烃，，收率和产物物各部相同。。丙二酸酯、－酮酯和氰基等等化合物在反反应过程中所所含酯基容易易水解，可用用当量的四丁丁基溴化铵（（TBAB））为催化剂，，能得到较好好的收率。2.O－烷基基化反应利用相转移催催化能合成醚醚类和酯类。。相转移催化化合成醚类具具有操作简单单，且反应速速度和产率都都有所提高。。在两相条件件下，醇或酚酚先与浓氢氧氧化钠溶液作作用，失去质质子而形成负负离子，再与与催化剂鎓离离子形成离子子对而转移到到有机相与烷烷基化试剂反反应。因为反反应在非极性性介质中进行行，并与亲脂脂性的鎓离子子形成离子对对，避免了在在一般条件下下醇或酚的负负离子的溶剂剂化作用，有有利于反应的的进行。醇或或酚的负离子子与较大的鎓鎓离子形成离离子对，其正正负电荷的距距离比醇钠或或酚钠等离子子对的正负电电荷间距离大大，所以前者者的负离子的的活性高于后后者。脂肪醇类在50%氢氧化化钠溶液及四四丁基碘化铵铵（TBAI）存在下，，在石油醚中中与硫酸二甲甲酯作用得到到甲醚，收率率60~93%。应用PTC也可可以合合成芳芳基烷烷基醚醚类。。－萘萘酚、、硝基基酚、、邻苯苯二酚酚都能能发生生O－－烷基基化反反应。。有－萘萘酚与与环氧氧氯丙丙烷制制得4-19,再以以异丙丙胺胺胺化，，可合合成肾肾上腺腺素受受体阻阻断剂剂普萘萘洛心心得安安。局部麻麻醉药药普莫莫卡因因合成成的最最后一一步。。邻位香香兰醛醛采用用PTC进进行甲甲醚化化，使使收率率提高高24%以以上。。TEBA的的催化化机理理天麻素素3.N－－烷基基化反反应在药物物合成成中常常遇到到具有有N－－H酸酸性功功能基基的化化合物物进行行N－－烷基基化反反应。。这种种类型型的化化合物物的酸酸性极极弱，，N－－烷基基化反反应通通常需需要用用氨基基钠在在液氨氨中进进行，，或采采用氢氢氧化化钠在在非质质子传传递溶溶剂中中进行行，反反应条条件苛苛刻。。这类类胺中中氮原原子与与吸电电子基基结合合在一一起或或与芳芳香基基团相相连接接，可可进行行N－－烷基基化反反应。。血管扩扩张剂剂1-（5-氧氧代已已基））－可可可碱碱。－肾上腺腺素受受体阻阻断剂剂酚妥妥拉明明抗焦虑虑药中中间体体2-烷胺胺基二二苯甲甲酮的的合成成。用用硫酸酸烷基基酯在在乙酸酸中用用聚磷磷酸酯酯直接接烷基基化，，得到到单烷烷基化化和双双烷基基化产产物。。如用用PTC，，在THF中用用粉状状氢氧氧化钠钠和TBAB为为催化化剂，，只要要一步步就可可以得得到单单烷基基化产产物，，纯度度>99%。－内酰胺胺抗生生素诺诺卡霉霉素A的合合成，，是用用-溴溴--（（对甲甲氧苯苯基））-乙乙酸叔叔丁酯酯，粉粉状氢氢氧化化钠和和TEBA，将将单环环-内酰酰胺烷烷基化化，得得到诺卡霉霉素A。应用季季铵盐盐类相相转移移催化化剂于于吩噻噻类药药物制制备，，也取取得了了很好好的效效果。。五、其其它应应用相相转移移催化化的反反应在PTC条条件下下进行行的反反应大大多数数为双双分子子亲核核取代代类型型反应应。因因