药物毒理学的基本原理课件

药物毒理学

DRUGTOXICOLOGY饶勇Email:raoyong23@126.com参考书目药物毒理学，周国立主编，中国医药科技出版社，2003。药物毒理学，楼宜嘉主编，人民卫生出版社，2003。卫生毒理学基础（第一版），刘毓谷主编，人民卫生出版社，1987。卫生毒理学基础（第二版），刘毓谷主编，人民卫生出版社，1995。卫生毒理学基础（第三版），张桥主编，人民卫生出版社，2001。TOXICOLOGY,HansMarquardt,SiegfriedG.Schafer,RogerO.Mcclellan,FrankWelsch,AcademicPress,1999.参考书目参考书目毒理学期刊：中国药理学与毒理学杂志卫生毒理学杂志癌变.畸变.突变//main//nctr/index.html中国毒理学会：毒理学网：印木泉刘毓谷刘毓谷教授是我国环境毒理学和中国环境诱变剂学会的主要创始人。曾任国务院学位委员会学科评议组成员、全国预防医学类专业教材评审委员会委员、卫生部标准委员会委员、中国环境诱变剂学会副理事长、名誉理事，中国毒理学会顾问等。享受国务院政府特殊津贴。曾当选为湖北省第五届人大代表。

六十年教学生涯化雨育园林树蕙滋兰德昭后辈

千百次科学试验丹心献事业丰功伟绩泽在人间

主要内容器官毒理学药物毒理学总论药物毒性评价第一篇总论第一章药物毒理学的基本原理第二章药物毒代动力学药物毒理学研究的目的了解药物的毒性反应确定药物毒性作用的靶器官或靶组织(targetorgan/tissue)确定毒性作用的剂量范围了解药物的毒性作用的可变性研究药物中毒后的解救措施及解毒药通过对实验动物的重复给药，为药物的生物学作用提供线索为生命科学提供资料开发新药药物毒理学研究的意义正确理解药物和毒物之间的辩证关系正确理解药物作用的二重性正确理解动物试验、临床观察和人群流行病学三种结果之间的关系药物毒理学研究的内容药物对靶器官毒性作用的机理药物的一般毒性药物的特殊毒性研究方法动物试验：体内试验(invivotest)和体外试验(invitrotest)人群调查发展简史20世纪60年代以前，为一般毒理学及中毒研究时期，主要关注药物的药理作用，注重药物的疗效，对其毒性作用认识处在被动的情况下。20世纪60年代至70年代，为特殊毒理学发展和完善时期。20世纪70年代后，以药物的安全性评价为重点，主动评价药物的毒性和积极预防药物毒性的产生。危害性(hazardness):药物与机体接触或使用过程中，引起中毒的可能性。药物危害性的大小一方面取决于其毒性的大小，同时也取决于机体接触的可能性大小。损害作用（adverseeffect):与药物接触后，机体出现以下变化特点：1．机体的正常形态、生长发育出现不可逆的变化，寿命缩短。2．机体功能容量或对额外应激状态代偿能力的降低，此种降低可以通过各种解剖学、生理学、生物化学或行为方面的任何指标而检出。3．机体维持稳态能力的降低。剂量效应关系和剂量反应关系

(dose-effectrelationship&dose-responserelationship)剂量与效应关系或剂量与反应关系是毒理学的重要概念。机体内出现的某种损害作用，如果肯定是某种外来化合物所引起，则必须存在明确的剂量效应或剂量反应关系，否则不能肯定。剂量效应和剂量反应关系都可以用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵座标，以剂量为横座标，绘制散点图，可得出一条曲线。不同外来化合物在不同具体条件下，所引起的效应或反应类型不同，主要是效应或反应与剂量的相关关系不一致，可呈现不同类型的曲线。在一般情况下，剂量效应或剂量反应曲线有下列基本类型：剂量效应或剂量反应曲线基本类型１、直线型:效应或反应强度与剂量呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。但在生物机体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。２、抛物线型:剂量与效应或反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。如将剂量换成对数值，则成直线。剂量与效应或反应关系，换成直线，可便于在低剂量与高剂量，或低反应强度与高反应强度之间进行互相推算。３、Ｓ－状曲线:此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡嵴，然后又趋平缓，成不甚规则的Ｓ－状。曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。在剂量与反应关系中较为常见，一部分剂量与效应关系也有出现。Ｓ－状曲线分为对称或非对称两种。非对称Ｓ－状曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。如将非对称Ｓ－状曲线横座标(剂量)以对数表示，则成为一对称Ｓ－状曲线；如再将反应率换成概率单位，即成一直线。半数致死量/浓度（LD50/LC50）：指药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量或浓度，是衡量药物急性毒性大小的一个重要指标。阈剂量(thresholddoseorconcentration)：指药物在动物实验总体的一组试验动物中，只有少数个别动物在某项生理、生化或其它观察指标出现最轻微效应的力量或浓度。最大无作用剂量(maximumnon-effectdoseorconcentration)：药物在一定时间内。按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。急性毒作用带(zoneofacutetoxicity,Zac)=半数致死量/急性毒性阈剂量，是衡量药物引起急性死亡危险性的指标，此值越大，则急性阈剂量与可能引起死亡的剂量的差距就愈大，引起急性死亡的危险性就愈小。慢性毒作用带(zoneofchronictoxicity,Zch)=急性毒性阈剂量/慢性毒性阈剂量，是衡量药物引起慢性中毒可能性的指标，此值越大，表明引起慢性毒性中毒的可能性越大。第三节药物毒理学在新药研究中的应用一、新药临床前安全性评价的目的1、发现中毒剂量2、发现中毒反应3、确定安全范围4、寻找毒性靶器官5、判断毒性的可逆性二、药物毒性临床前评价程序分阶段和分水平进行评价。P8三、纳米制剂的安全性1、纳米材料本身对人体的安全性2、纳米制剂的安全性四、药物毒理学在临床药学中的应用1、新药临床研究：GCP2、药物流行病学研究第四节药物毒性作用机制一、从给药部位到靶组织二、终毒物与靶分子的反应终毒物（ultimatetoxicant）是指与内源性靶分子（如受体、酶、DNA、大分子蛋白质、脂质）起作用，并导致和（或）功能改变的毒性化学物质，往往是原形药物、药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧和活性氮。1、毒性反应类型2、靶分子属性3、靶分子的毒性效应三、细胞功能紊乱导致的毒性1、细胞调节紊乱2、细胞维持改变四、修复或错误修复1、分子修复2、细胞修复3、组织修复4、修复不全导致的毒性

第五节影响药物毒性作用的因素

一、药物理化性质对药物毒性作用的影响1.结构功能团2．基团的电荷性3．光学异构4．脂水分配系数5．电离度6．溶解度二、动物种属差异