药物与肾损伤

药物与肾损伤肾脏的解剖和生理特点肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官，特别容易受到药物毒性作用的损害，药源性肾脏损害屡见不鲜。常规剂量时即可发生有害且非预期的反应。肾脏具有巨大的储备能力，药物性肾损害不易及早发现。缺乏特征性的临床表现。引起肾损害的药物：抗菌药物：二性霉素B、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、多粘菌素、万古霉素、青霉素G、新青霉素Ⅰ、新青霉素Ⅱ、氨苄青霉素、羧苄青霉素、四环素、土霉素、先锋霉素Ⅰ、先锋霉素Ⅱ、先锋霉素Ⅳ、Ⅴ、林可霉素、磺胺类药物等。解热镇痛药：几乎所有解热镇痛药对肾脏均有潜在毒性，尤以非那西丁、阿斯匹林、扑热息痛、氨基比林、保泰松为著。抗结核药：利福平、对氨水杨酸钠、乙胺丁醇等。抗癫痫药：三甲双酮、苯妥英钠等。利尿药：汞利尿药，噻嗪类利尿剂，渗透性利尿剂如甘露醇。抗癌药：顺铂、丝裂霉素、光辉霉素、氨甲喋呤、5氟尿嘧啶等。各种血管造影剂。其他药：痢特灵、呋喃坦旦啶、感冒通、甲氰咪胍等。中草药及其制剂：关木通、广防己、马兜铃、草乌、山豆根、雷公藤皮、斑蝥、蜈蚣、龙胆泻肝丸、朱砂安神丸及含广防己的减肥药等。药物的排泄肾小球滤过：血浆中大多数游离型药物经肾小球滤过。近端肾小管分泌：部分药物通过由近端肾小管分泌的方式随尿液排泄。肾小管重吸收：经肾小球滤过或肾小管分泌的药物，可通过简单扩散或特殊转运方式不同程度地被肾小管重吸收。肾小管上皮细胞降解肾脏对药物毒性的易感性肾脏血流量约占心搏出量的1/4，是接受循环血流灌注最多的脏器，因而通过肾脏的药物量也相对较多。肾脏具有极为丰富的毛细血管，容易发生抗原抗体复合物沉积，产生过敏性血管炎。近端小管细胞对多种药物有分泌和重吸收作用。肾髓质的逆流倍增机制使髓质和乳头部药物浓度显著增高，在一些药物性肾损害中可出现肾乳头坏死。肾小管在酸化过程中的pH改变，可影响某些药物的溶解度，导致其在肾内沉积，损害肾小管。肾脏浓缩尿液，使小管内溶液浓度增高，与小管上皮细胞表面接触造成损伤。当药物排泄时，肾脏多种酶的活性被抑制或灭活。

药物通过哪些方式引起肾损害?药物直接毒害肾脏：药物对细胞造成直接损伤。药物毒性作用与药物浓度及剂量直接相关，如氨基糖甙类抗生素、镇痛剂及汞盐等。由于过敏反应引起的肾损害：如青霉素类、利福平等引起的急性间质肾炎，以及抗体介导的免疫复合物肾炎和抗肾小球基膜肾炎。少数药物的肾损害与上述两者均有关，如头孢菌素类药物。此外，有些药物可在尿路析出结晶引起尿路阻塞，致肾损害，如磺胺类药物。

细胞毒作用直接作用损伤肾小管上皮细胞，其毒力程度与药物浓度有关。药物浓度低时，毒性作用主要累及肾小管细胞的功能，当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮细胞坏死，发生急性肾功能衰竭。干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。细胞毒作用溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点：

①溶酶体破裂释放出酸性水解酶和大量药物分子，造成其他细胞器严重损伤，如线粒体呼吸障碍、微粒体蛋白质合成受阻等；同时氧自由基增多，钙离子细胞内流增多，导致细胞损伤直至坏死。②由于溶酶体膜融合能力受抑制，药物分子进入细胞浆中重新分布，造成细胞器损伤和细胞坏死。免疫性损伤体液免疫：药物及其降解产物，作为外援性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程。其中大部分病理类型为急性间质性肾炎(AIN)，少数为肾小球病变(如膜性肾病等)。细胞免疫：激活T辅助细胞，产生多种作用：

(1)产生细胞因子，直接作用于靶细胞；

(2)激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等非特异性的效应细胞；

(3)使B细胞分化成浆细胞，产生特异性抗体；

(4)使其他效应B细胞分化，介导迟发型过敏反应和细胞毒等作用。药物的免疫性损伤强度与药物剂量无关。药物的直接肾毒性和药物过敏阶段的肾脏免疫性反应病变可单独存在，亦可并存。细胞因子的作用细胞因子和多肽生长因子肾组织病理检查显示，肾间质有大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润，提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因子参与了病变过程。多肽生长因子对肾小管上皮的作用可分为两大类：促增殖：表皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)和转化生长因子(TGF)-α促肥大：胰岛素样生长因子(IGF)—1和TGF-β。

肾前性或梗阻性因素的肾脏损害

药物引起的过敏性休克、脱水、或弥漫性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素所致的肾损害发生率极低，主要见于磺胺药或尿酸结晶引起的肾小管阻塞，或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。药源性肾损害的病理类型及其相关药物毒理作用不同病变部位不同病理改变也不同肾小管及肾间质受累最为常见肾小球和肾血管损伤相对较少急性肾小管坏死药物氨基糖苷类抗生素最多，其次为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细胞具有直接毒性。病理变化近端肾小管上皮细胞变性、坏死、基底膜断裂及肾间质水肿。重者病变可延及远端肾小管，甚至累及肾小球。增加毒物剂量，肾小管病变范围将随之扩大。特定的形态学特征庆大霉素可导致电镜下所见的上皮细胞内髓样小体(含磷脂的溶酶体)；金制剂金可聚集于肾小管细胞溶酶体内，形成致密的丝状结构；铅中毒时细胞内可见有铅和铅蛋白结合物组成的包涵物。急性间质性肾炎药物：青霉素类[甲氧西林(新青霉素1)、青霉素、氨苄西林、苯唑西林(新青霉素Ⅱ)］和头孢菌素类抗生素(头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定)的过敏反应所致。其它抗感染药(如磺胺类、利福平、乙胺丁醇、万古霉素、卡那霉素、庆大霉素)及非甾体抗炎药(NSAIDs)等也可引起AIN。病理改变：包括炎症细胞浸润、间质水肿和不同程度的肾小管上皮细胞损伤。肾小管萎缩和间质纤维化。部分病例可同时伴有肾小球病变，主要表现为系膜组织增生，个别甚至可伴有膜性肾病或新月体肾炎。慢性间质性肾炎药物慢性间质性肾炎多见于长期服用NSAIDs和中草药的病例。肾组织病变主要为间质灶状纤维化和淋巴细胞、单核细胞浸润，肾小管灶状萎缩。免疫荧光检查显示肾组织中无免疫球蛋白和补体沉积。肾小球病变

药物：

NSAIDs、利福平、青霉胺和生物制品(如马血清及疫苗)等导致的肾损害以肾小球病变为主。病理类型：利福平：新月体性肾炎；吲朵美辛、青霉胺和金制剂：系膜增殖性肾炎、膜性肾病或新月体性肾炎。药物性肾损害的早期发现病变多数进展隐匿，逐渐出现肾小管及肾小球功能损害，以肾小管间质病变为特征。病变集中于皮髓交界区，表现为近端或远端小管功能障碍、肾性糖尿、低渗压尿、肾小管性酸中毒。选择性低分子肾小管性蛋白尿。少数亦可急性起病，呈少尿性或非少尿性急性肾小管坏死。患者尿24h蛋白可＞1g并合并轻度肾小球病变。药物性肾损害的早期发现

早期实验检查内容包括：尿液β2微球蛋白微量白蛋白转铁蛋白NAG酶GAL酶、r-GT酶、LAP酶、蛋白/肌酐比值、MDI、血液粘附分子、胱蛋白酶抑制剂C。

药源性肾损害的临床表现及治疗急性间质性肾炎综合征最常见的临床表现类型不同药物引起的急性间质性肾炎病情轻重不一临床表现多样发病时间可在用药后即刻，也可在持续用药一段时间后出现症状。临床表现全身过敏反应：典型的高敏三联征(发热、皮疹和血嗜酸细胞增高)见于10％-40％的患者。50％IgE升高。青霉素、利福平及别嘌醇引起者可伴发溶血尿毒症综合征。肾外过敏症状：关节肿痛，淋巴结肿大等。肾功能损害：尿检异常：嗜酸性白细胞；血尿、蛋白尿（通常24小时不超过1克）。肾小球损伤：可伴有膜性肾病、新月体肾炎，临床表现为典型的肾病综合征。诊断肾活检是确诊的主要手段。血、尿嗜酸细胞增多是诊断依据之一。药物特异性淋巴细胞转化试验(LTS)明确致病药物。

LTS试验的原理是取患者血样作体外培养，应用药物的特异性抗原刺激患者致敏淋巴细胞使其转化。根据淋巴细胞对药物抗原应答水平的高低，以鉴别是否对此种药物过敏。LTS具有很高的特异性，假阳性罕见，但阴性结果不能排除对某种药物过敏的可能性，且无助于药物中毒的诊断。治疗

停用可疑致过敏药物应用脱敏药糖皮质激素环磷酰胺透析疗法预后良好急性肾功能衰竭综合征急性肾小管坏死急性间质性肾炎过敏性休克(如青霉素)临床表现:为少尿、无尿。部分病例为非少尿型实验室检查：血尿素氮和肌酐升高透析治疗(血液透析或腹膜透析)

停用肾毒性药物冬虫夏草:显著促进肾小管上皮细胞生长，对药物性肾损害有一定治疗作用。肾小球肾炎和肾病综合征生物制品(马血清和疫苗):免疫复合物性肾炎；青霉胺和金制剂:膜性肾病。临床表现:肾小球肾炎综合征，肾病综合征

梗阻性肾病磺胺结晶及过量维生素D某些治疗(如化疗)中出现高尿酸血症导致的尿酸结晶引起的尿路结石二甲麦角新硷引起的腹膜后进行性纤维化病变持续存在可出现慢性肾功能不全。氮质血症

二性霉素B、环丙烷、氟烷或乙醚后可造成肾小动脉痉挛，肾血流量减少38％-42％，肾小球滤过率下降9％-39％，因而临床上可出现慢性肾功能衰竭，血尿素氮和肌酐升高。进入尿毒症状态应行透析疗法以替代丧失的肾功能。药源性肾损害的危险因素老年患者

老年期肾脏逐渐萎缩，重量减轻，肾单位减少。同时老年人普遍存在肾动脉硬化，入球小动脉壁发生退行性变，肾小球透明变性及基底膜增厚，髓质肾小球硬化；肾小管上皮细胞变性及灶状萎缩、管腔扩张。老年人肾血流量及肾小球滤过率逐年降低，肾小管浓缩和稀释动能减退，尿酸化功能障碍。由于病理解剖和病理生理基础，老年肾在药物转运、代谢及排泄过程中，中毒反应发生率较非老年者高2.5倍。过敏体质

过敏体质药物过敏史用药过程中容易发生过敏反应性肾损害。脱水状态血药浓度增高肾内药物浓度增高不利于药物的排泄纠正脱水后再使用药物肾毒性药物并用

同时应用两种具有肾毒性的药物两种氨基糖苷类抗生素并用1种氨基糖苷类抗生素并用头孢菌素类抗生素某种肾毒性药物并用利尿剂制定治疗方案时应注意避免以上情况药物剂量过大或疗程过长

药物剂量过大疗程过长与剂量相关的肾毒性药物如两性霉素B超大剂量服用磺胺等药物应用庆大霉素10天以上都可使肾毒性作用发生的危险明显增加原有慢性肾脏疾病者慢性肾脏疾病患者使用具有肾毒性的药物，可明显增加肾毒副反应的发生率。患有肾病综合征及肾功能不全的病例尤为显著。肾病综合征

药代动力学改变游离型药物浓度增加大量血浆蛋白丢失，浓度显著降低，与药物结合的蛋白质含量减少，致使游离型药物浓度较无肾病综合征者增加，在相应增强了药物的作用的同时，也相应加大了药物中毒的危险率。药物排泌延缓由于蛋白结合型药物易经肾小管排泄，因而在肾病综合征蛋白结合下降时可引起这些药物排泌延缓、并在体内蓄积，使药物中毒倾向加重。肾功能不全

药物的体内过程发生显著变化生物利用度降低药物分布容积改变肝脏对药物的还原反应和水解反应减慢肾脏清除药物的作用明显降低，经肾脏排出的药物减少半衰期延长，肌酐清除率低于30ml/min时，半衰期随其下降而显著延长。

肾功能不全时哪些抗生素不宜应用?

先锋霉素Ⅰ、Ⅱ氨基甙类四环素类新霉素二性霉素B这些药物由于对肾脏的毒性大，有的不能被透析清除，因此肾功能不全时禁用。肾功能不全时哪些抗生素需要调整剂量?青霉素G氨苄青霉素、羧苄青霉素、苯唑青霉素、邻氯青霉素头孢霉素(先锋霉素Ⅰ、Ⅱ为不宜应用者)此类药物：半衰期不同程度的延长血清浓度不同程度的增高但毒性低肾功能不全时减少用量(约减少正常量的1/2～1/3)肾功能不全时哪些抗生素不需要调整剂量?

红霉素强力霉素氯霉素利福平此类抗生素主要由肝、胆系统代谢排泄在严重肾功能减退时，血药浓度无明显增高半衰期无延长药物本身毒性小因此肾功能不全时不需调整剂量中草药与肾毒性1993年比利时学者Vanherweghem等报告，一些年轻妇女服用了含有中草药（广防己、厚朴等）的减肥药“苗条丸”后引起慢性肾衰竭（ChronicRenalFailure，CRF），其病理改变为“快速进展性肾间质纤维化”，并将此种肾损害称为“中草药肾病（ChineseHerbsNephropathy，CHN）”。此后，有关中草药引起的肾损害的问题，引起国内外学者的广泛关注。国内有的学者认为，此种肾损害主要由马兜铃酸引起，故应将其称为“马兜铃酸肾病（AristolochicAcidNephropathy，AAN）”更为合适。马兜铃酸肾病

马兜铃酸（AristolochicAcid，AA）是马兜铃等中草药的主要成分之一，据文献记载，全世界含有马兜铃酸的植物约200余种，在我国约有40余种，其中有些是常用中药，如：马兜铃、青木香、关木通、天仙藤、广防己、汉中防己、寻骨风、朱砂莲等。90年代以前曾有关于马兜铃类植物引起肾脏损害个别病例报告及个别慢性毒性试验报告，但缺乏系统的实验研究，故未引起广泛的重视。中草药肾损害的研究概况近年来国外学者对中草药导致的肾损害作了临床及动物实验的陆续报道。中药有毒药物的应用是目前国外反映强烈的一个焦点，如日本禁用朱砂、雄黄；马来西亚禁用附子、川乌、大麻仁；新加坡禁用马钱子、牛黄、蟾酥。上述有关中草药引起肾脏病变的文献报道，尽管存在使用中草药种类、配方、剂量、服用方法、治疗对