系统性硬化症诊治进展授课用-课件

系统性硬化症诊治进展系统性硬化症诊治进展1

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系统性硬化症(SSc)是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要特征的全身性自身免疫性疾病。皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累病因和发病机制不明确，女性多见，多数发病年龄在30～50岁。系统性硬化症(SSc)是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要3发病机制遗传环境因素发病机制遗传4发病机制遗传因素：已有研究明确多个位点上的单核苷酸多态性（SNP），尤其是位于MHCII上的SNP与SSc的易感性以及临床亚型相关。环境因素：暴露于二氧化硅粉尘，乙烯基氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。病毒或其他病原体可能是触发因素之一，如疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒。发病机制遗传因素：已有研究明确多个位点上的单核苷酸多态性（S5系统性硬化症诊治进展授课用_课件6发病机制内皮细胞损伤可致微血管功能和结构异常，释放炎症因子，促进炎症反应的发生及免疫细胞活化。免疫细胞活化可直接或诱导产生促纤维化细胞因子和生长因子，从而促进纤维化发展免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤，形成恶性循环。

发病机制7血管病变微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是SSc过程中最早发生也是最主要的病变；其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。此外，激活的内皮细胞可分泌一些炎症因子，导致炎症细胞的聚集。血管病变微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是SSc过8血管病变颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基等导致血管内皮细胞损伤，从而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步出现毛细血管通透性改变。微血管损伤的持续存在使血管发生重塑出现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化，最终导致管腔进行性狭窄和阻塞，最终导致受累微血管的明显缺失。血管病变颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血9血管病变血管损伤在SSc早期即可发生。最典型的临床表现是雷诺现象，多为SSc的首发症状。其他：皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改变、肺动脉高压、胃窦血管扩张以及伴有恶性高血压的肾危象。血管病变血管损伤在SSc早期即可发生。10免疫炎症自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量炎症细胞和炎性特征。免疫细胞的数量和功能发生改变，在循环和细胞中出现I型干扰素（IFN）的信号以及多种自身抗体。

免疫炎症自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量11免疫炎症--T细胞及其细胞因子SSc患者外周血及受累组织中均可发现激活的T细胞，血清中IL-2水平增高。Thl／Th2细胞因子失衡假说，Th2分泌的细胞因子可直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向分化，Thl分泌的IFNγ可阻断这种反应；而SSc患者正是Th2分泌的细胞因子略占优势，而血清中IFNγ下降。免疫炎症--T细胞及其细胞因子SSc患者外周血及受累组织中均12免疫炎症--B细胞及其表面分子SSc患者皮肤中高表达多种B细胞相关基因。SSc患者外周血中，B细胞持续活化，高表达CD19，且与TLR-4有协同作用。在SSc中BAFF表达明显升高，可能与其维持B细胞的活化有关。B细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生自身抗体和高表达促纤维化细胞因子。免疫炎症--B细胞及其表面分子SSc患者皮肤中高表达多种B细13B细胞还可以直接或间接影响Th1／Th2平衡活化的B细胞可产生IL-6和IL-10，诱导Th2细胞免疫反应并可直接刺激成纤维细胞活化促进纤维化的发生；B细胞作为APC，高表达MHC-II类分子及共刺激分子，促进Th2细胞分化。活化的B细胞亦可产生TGF-β，通过与其他细胞因子复杂的相互作用，间接参与纤维化的发生。免疫炎症--B细胞及其表面分子B细胞还可以直接或间接影响Th1／Th2平衡免疫炎症--B细14纤维化SSc的特征之一是纤维化基质在组织内聚集，包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永久性的瘢痕化，以及正常组织结构被致密性强直的结缔组织所代替。

纤维化SSc的特征之一是纤维化基质在组织内聚集，包括胶原蛋白15纤维化皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如TGF-β、CTGF、PDGF及内皮素-1可活化原位成纤维细胞，促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋白以及弹性蛋白的累积。TGF-β诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。纤维化皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如TGF-β、CTG16SSc临床亚型

SSc临床亚型17纤维化成纤维细胞、内皮细胞、PDGF受体的特异性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。SSc内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内皮细胞的表达，PDGF受体的特异性抗体促进成纤维细胞编码胶原基因的表达。纤维化成纤维细胞、内皮细胞、PDGF受体的特异性抗体可能直接18SSc脏器损伤源于血管病变和纤维化

SSc脏器损伤源于血管病变和纤维化19间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的死亡原因间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的死亡原因20弥漫型SSc与局限型SSc患者临床表现与实验室检查的比较—EUSTAR北京协和医院数据库弥漫型SSc与局限型SSc患者临床表现与实验室检查的比较—E21皮肤纤维化通常采用修正Rodnan皮肤评分（mRSS）对皮肤纤维化的范围进行定量评估。mRSS可对身体皮肤表面17处皮肤厚度进行评分，从轻到重每一处范围为0-3分，总分为51分。皮肤纤维化通常采用修正Rodnan皮肤评分（mRSS）对22雷诺现象和指（趾）端溃疡约70％的患者首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状数年或与其他症状同时发生。严重雷诺现象可发生指（趾）端溃疡、坏死。雷诺现象和指（趾）端溃疡约70％的患者首发症状为雷诺现象，雷23EUSTAR项目中684例DU患者合并症分析EUSTAR项目中684例DU患者合并症分析24消化道受累消化道受累在SSc中常见，仅次于皮肤受累和雷诺现象。消化道受累包括口、食道、胃、肠道、肝脏、胰腺，其中食管受累最为常见。糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。下2/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难。1/3硬皮病患者食管可发生Barrett化生，发生狭窄和腺癌等并发症的危险性增高。消化道受累消化道受累在SSc中常见，仅次于皮肤受累和雷诺现象25间质性肺炎（ILD）发生率约40%，仅次于雷诺现象、消化系统、关节受累。ILD常以嗜酸性肺泡炎为先导。在肺泡炎期，HRCT可显示肺部呈毛玻璃样改变，支气管肺泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。肺功能检查示限制性通气障碍，肺活量减低，肺顺应性降低，气体弥散量减低。间质性肺炎（ILD）发生率约40%，仅次于雷诺现象、消化系统26间质性肺炎（ILD）伴ILD的SSc患者中有28.6％患者并没有呼吸系统相应症状。ILD呈进行性发展，对治疗反应不佳。对于SSc患者，应早期并且定期进行肺部HRCT、肺功能检查，以便早期发现ILD。间质性肺炎（ILD）伴ILD的SSc患者中有28.6％患者并27肺动脉高压(PAH)PAH是由于肺间质与支气管周围长期纤维化或小动脉内膜增生的结果。EUSTAR研究表明有12.5％PAH患者没有相应的临床表现。PAH预后差，应早期、定期对SSC患者进行超声心动图的检查，从而能够早期发现、早期治疗，改善预后。肺动脉高压(PAH)PAH是由于肺间质与支气管周围长期纤维化28心脏受累和肾危象心脏受累，尤其是LVEF降低和心脏传导阻滞以及肾危象并不少见。但中国患者中，出现严重心脏受累和肾危象患者很少见，可能与种族有关。对36例加拿大的中国后裔SSc患者进行回顾性分析，并与300例欧洲后裔进行对比，发现中国的患者中没有出现肾危象者，且病情相对较轻。心脏受累和肾危象心脏受累，尤其是LVEF降低和心脏传导阻滞以29外周血管病变肱踝指数是诊断下肢动脉疾病的一个有效的工具。中国EUSTAR资料显示，SSc患者较健康人肱踝指数明显降低，更可能出现外周血管病变。国外有关SSc患者下肢大血管病变发生率是否增加的研究结果是有争议的。外周血管病变肱踝指数是诊断下肢动脉疾病的一个有效的工具。30自身抗体在几乎所有SSc患者血清中均可检测到高度特异的自身抗体。尽管SSc相关自身抗体作为诊断标志物具有临床应用价值，但其参与临床表现的机制仍不清楚。自身抗体在几乎所有SSc患者血清中均可检测到高度特异的自身抗31SSc相关的自身抗体SSc相关的自身抗体32EUSTAR中国135例SSc患者的硬皮病

相关自身抗体

EUSTAR中国135例SSc患者的硬皮病

相关自身抗体33

SSc相关自身抗体与预后相关EUSTAR中国数据库显示，抗Scl-70抗体阳性组患者病程显著缩短，提示该类患者病情发展较为迅速。与之相反，ACA阳性的患者病程更长，提示病情进展缓慢。SSc相关自身抗体与预后相关34年ACR-EULAR标准年ACR-EULAR标准35SSc治疗SSc发病机制复杂，目前尚未阐明。因此SSc一直缺乏有效的治疗方法。SSc治疗随着早期诊断、早期干预的理念在不断发展。但目前仍处于临床证据的积累阶段。SSc治疗SSc发病机制复杂，目前尚未阐明。因此SSc一直缺36SSc治疗原则SSc治疗原则37免疫调节治疗年EUSTAR基于循证医学证据提出了SSc的治疗建议，免疫调节治疗方面：(1)MTX推荐用于治疗早期弥漫型SSc患者的皮肤损害。(2)CTX推荐用于治疗SSc相关ILD。免疫调节治疗年EUSTAR基于循证医学证据提出了SS38SSc-ILD：CTXRCT研究，13中心，158例SSc患者治疗组口服CTX≤2mg/kg/d或安慰剂一年NEnglJMed，2006SSc-ILD：CTXRCT研究，13中心，158例S39CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量Theslopeoftheregressionissignificantintheplacebogroup(−2.01%ofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.006)butnotinthecyclophosphamidegroup(0.96percentofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.26);thedifferenceintheslopesbetweenthetwogroupswassignificant(P=0.009).CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量Theslope40CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量41CTX治疗不良事件CTX治疗不良事件42SSc-ILD：CTXRCT研究

45例SSc-ILD患者CTX每月600mg/m2治疗6月，此后AZA维持治疗6月（2.5mg/kg/d）强的松20mg隔天ArthritisRheum,2006SSc-ILD：CTXRCT研究

45例SSc-ILD患者43CTX治疗后肺功能变化CTX治疗后肺功能变化44SSc-ILD鉴于两项高质量RCT研究-尽管有毒性，CTX用于SSc-ILD。（A级）SSc-ILD鉴于两项高质量RCT研究45血管病的治疗血管病的治疗46SSc相关性雷诺现象：

二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析ArthritisRheum,SSc相关性雷诺现象：

二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析Arthr47SSc相关性雷诺现象：

二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析纳入8项临床研究，7项为随机对照双盲1项为非盲法对照研究，均为交叉研究病例数10-52例均包含SSc患者，其中SSc7-27例治疗时间1-16周ArthritisRheum,SSc相关性雷诺现象：

二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析纳入8项临48二氢吡啶类钙拮抗剂减轻雷诺现象：

meta-分析（硝苯地平、尼卡地平）二氢吡啶类钙拮抗剂减轻雷诺现象：

meta-分析（硝苯地平、49硝苯地平减轻雷诺现象：

meta-分析（109例SSc）硝苯地平减轻雷诺现象：

meta-分析（109例SSc）50SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素

meta-分析纳入332例SSc患者五项评价静脉伊洛前列腺素；一项为口服；一项为Cisaprost；伊洛前列腺素：静脉每分钟0.5-3ng/kg，持续三天；口服50-150mg，一天两次；6周伊洛前列腺素能显著降低缺血发作频数，改善雷诺严重程度CochraneDatabaseSystRev.

2000

SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素

meta-分析纳入332例51SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素vs硝苯地平

随机对照研究

23例患者，年龄51vs53岁病程17±4vs15±4yIIOPROST（0.5-2ng/kg/min*6-8周）vs硝苯地平（30mg/d，4周，60mg/d，4周）SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素vs硝苯地平

52SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素vs硝苯地平

随机对照研究SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素vs硝苯地平

53SSc相关雷诺荟萃分析提示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平和静脉伊洛前列腺素可以降低SSc相关雷诺现象发作的频数和严重性。(A级)SSc相关雷诺荟萃分析提示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平和54SSc相关雷诺鉴于费用和可行性，专家建议：-钙拮抗剂（主要是硝苯地平）是治疗SSc首选的治疗(一线用药)；-若钙拮抗剂治疗失败或严重者，尚推荐静脉类前列腺素治疗（主要是伊洛前列腺素）SSc相关雷诺鉴于费用和可行性，专家建议：55SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡EUSTAR：加拿大数据-684例出现指趾溃疡-47.6%需住院治疗-34.2%合并感染-26.3%指趾坏疽-9.5%导致截肢SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡EUSTAR：加拿大数据56-方法：输注0.因此SSc一直缺乏有效的治疗方法。目前国际上已经开始启动多项IM治疗SSc的大规模临床试验研究，其中EULAR已经有5项多中心的临床研究正在进行中。目前已有研究证实波生坦可改善SSc患者的皮肤纤维化。ArthritisRheum,2006ET－1在SSc血管病的发展中起重要作用.B细胞作为APC，高表达MHC-II类分子及共刺激分子，促进Th2细胞分化。MSCs作为具有多种分化能力的干细胞以及免疫调节细胞，可能在SSc病理过程和治疗中起到重要作用。CochraneDatabaseSystRev.伊洛前列腺素能显著降低缺血发作频数，改善雷诺严重程度成纤维细胞、内皮细胞、PDGF受体的特异性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。Scorza(2001,RCT):iloprostvsnifedipine严重雷诺现象可发生指（趾）端溃疡、坏死。目前认为，IM可以通过抑制PDGFR和TGF－β，并可能通过影响调节性T细胞的增殖和功能达到治疗SSc的目的。5％PAH患者没有相应的临床表现。5-3ng/kg，持续三天；两项高质量RCT研究（RAPIDS-1和RAPIDS-2）证实波生坦可以预防弥漫性SSc手指溃疡，尤其多发溃疡者(A级)CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡钙通道阻滞剂：

松弛血管平滑肌，解除动脉痉挛降低周围血管阻力和增加血流量伊洛前列素：人工合成的稳定的前列腺素类似物

扩张血管和抑制血小板聚集抗氧化的作用内皮素-I拮抗剂：内源性的血管收缩剂和促细胞分裂剂

抑制血管收缩，抑制血管内皮细胞增生、平滑肌细胞肥大、肺血管壁肥厚-方法：输注0.SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡钙通道阻滞57SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素RCT研究样本量Wigley(1992):iloprostvsplacebo7vs4Wigle(1994,RCT):iloprostvsplaceboRademaker(1989):iloprostvsnifedipineScorza(2001,RCT):iloprostvsnifedipine64vs6712vs1123vs23SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素RCT研究样本58SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素vsplacebo手指皮肤损害：73例-35例接受伊洛前列腺素，38例接受安慰剂-方法：输注0.5-2.0ng/kg/min，6h/d，5d，iloprost或placebo-评价：第9周时手指损伤减少50%人数，新发溃疡等AnnInternMed,1994SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素vspla59NEnglJMed，2006但目前仍处于临床证据的积累阶段。伴ILD的SSc患者中有28.ArthritisRheum,2006颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基等导致血管内皮细胞损伤，从而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步出现毛细血管通透性改变。因此SSc一直缺乏有效的治疗方法。荟萃分析提示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平和静脉伊洛前列腺素可以降低SSc相关雷诺现象发作的频数和严重性。EUSTAR：加拿大数据伊洛前列腺素能显著降低缺血发作频数，改善雷诺严重程度ArthritisRheum,2006Seibold，ArthritisRheum2005;AnnRheumDis2006其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。伊洛前列腺素显著改善指趾溃疡（A级）纳入332例SSc患者自体造血干细胞移植(AHSCT)SSc相关指趾血管病变：指趾溃疡

伊洛前列腺素vsplacebo伊洛前列腺素placebo损伤减少50%

基本治疗一致3-week6-week9-week

新发溃疡

9-week手指损伤治愈9-week20.0%28.1%25.7%16/64(25%)15%5.4%15.2%18.4%22/67(32.8%)25%NEnglJMed，2006SSc相关指趾血管病变：指60SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素vs硝苯地平皮肤损害（溃疡、甲沟炎、裂纹）：伊洛前列腺素降低皮肤损害伊洛前列腺素治疗前后比较：13.26+/-2.05vs9.26+/-1.32，p=0.002；硝苯地平治疗前后比较：10.83+/-2.09vs12.17+/-3.02，p=n.s;ScorzaR，2001SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素vs硝苯地61SSc相关血管病变治疗

-指趾溃疡治疗伊洛前列腺素显著改善指趾溃疡（A级）伊洛前列腺素疗效优于硝苯地平（A级）硝苯地平治疗指趾溃疡的疗效不确定SSc相关血管病变治疗

-指趾溃疡治疗伊洛前列腺素显著改善指62SSc相关手指溃疡：

波生坦（RAPIDS-2,,188例SSc）手指溃疡愈合的生存分析AnnRheumDis,SSc相关手指溃疡：

波生坦（RAPIDS-2,,63SSc相关血管病变-指趾溃疡治疗波生坦：活动性手指溃疡治愈、完全/部分愈合时间，所有活动或不活动溃疡愈合、愈合时间均未优于安慰剂潜在的肝损，致畸形波生坦和钙离子拮抗剂尚未被证实有效治疗SSc患者活动性手指溃疡SSc相关血管病变-指趾溃疡治疗波生坦：活动性手指溃疡治愈、64SSc相关血管病变-指趾溃疡预防

波生坦(RAPIDS-1和2,均为SSc患者)AnnRheumDis,SSc相关血管病变-指趾溃疡预防

波生坦(RAPIDS-1和65SSc相关血管病变-指趾溃疡预防

波生坦(RAPIDS-1和RAPIDS-2)波生坦治疗4周（RAPIDS-1:210SSc）新发损害下降48%SSc相关血管病变-指趾溃疡预防

波生坦(RAPIDS-1和66SSc相关血管病变-指趾溃疡预防

钙离子拮抗剂缺乏高质量研究：硝苯地平-两项小样本研究：Rademaker（1989，样本量10例）；Scorza（2001，ClinExpRheumatol）46例，治疗前10.83+/-2.09治疗后12.17+/3.02,p=n.s;Thomas，BrJDermatol1987SSc相关血管病变-指趾溃疡预防

钙离子拮抗剂缺乏高质量研究67SSc相关血管病变-指趾溃疡预防两项高质量RCT研究（RAPIDS-1和RAPIDS-2）证实波生坦可以预防弥漫性SSc手指溃疡，尤其多发溃疡者(A级)波生坦62.5mg每日二次，共4周，125mg每日二次，共12周在治疗方面，当钙拮抗剂和类前列腺素治疗失败的，可以应用波生坦治疗。Seibold，ArthritisRheum2005;AnnRheumDis2006SSc相关血管病变-指趾溃疡预防两项高质量RCT研究（RAP68抗纤维化治疗抗纤维化治疗69波生坦ET－1在SSc血管病的发展中起重要作用.ET－1在刺激纤维母细胞、平滑肌细胞以及纤维母细胞的细胞外基质合成方面也有重要作用。因此推测ET-1受体拮抗剂应该有抗纤维化作用。波生坦ET－1在SSc血管病的发展中起重要作用.ET－1在刺70波生坦目前已有研究证实波生坦可改善SSc患者的皮肤纤维化。波生坦对治疗SSc相关ILD的疗效尚未被研究证实。波生坦目前已有研究证实波生坦可改善SSc患者的皮肤纤维化。71伊马替尼甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate，IM)是一种人工合成的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，最早被用于治疗慢性粒细胞白血病。近年来发现其具有抗纤维化作用。目前认为，IM可以通过抑制PDGFR和TGF－β，并可能通过影响调节性T细胞的增殖和功能达到治疗SSc的目的。伊马替尼甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate，72伊马替尼IM治疗SSc的临床研究刚刚起步。已有研究报道，IM可以改善SSc患者皮肤纤维化、手功能，但对改善肺功能不肯定。可逆转PAH动物模型的肺动脉压力。目前国际上已经开始启动多项IM治疗SSc的大规模临床试验研究，其中EULAR已经有5项多中心的临床研究正在进行中。伊马替尼IM治疗SSc的临床研究刚刚起步。已有研究报道，IM73正在进行的系统性硬化临床研究

正在进行的系统性硬化临床研究74自体造血干细胞移植(AHSCT)AHSCT已被用于多种严重自身免疫病的治疗。欧洲、、均有多中心I／Ⅱ期临床试验对AHSCT治疗严重SSc进行了评价，结果均提示AHSCT治疗后多数患者的皮肤症状改善，肺功能稳定或改善。自体造血干细胞移植(AHSCT)AHSCT已被用于多种严重自75间充质干细胞（MSCs）MSCs作为具有多种分化能力的干细胞以及免疫调节细胞，可能在SSc病理过程和治疗中起到重要作用。随着研究的进一步深入，MSCs在未来可能为SSc提供新的治疗方法。间充质干细胞（MSCs）MSCs作为具有多种分化能力的干细胞76感谢观看感谢观看77系统性硬化症诊治进展系统性硬化症诊治进展78

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系统性硬化症(SSc)是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要特征的全身性自身免疫性疾病。皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累病因和发病机制不明确，女性多见，多数发病年龄在30～50岁。系统性硬化症(SSc)是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要80发病机制遗传环境因素发病机制遗传81发病机制遗传因素：已有研究明确多个位点上的单核苷酸多态性（SNP），尤其是位于MHCII上的SNP与SSc的易感性以及临床亚型相关。环境因素：暴露于二氧化硅粉尘，乙烯基氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。病毒或其他病原体可能是触发因素之一，如疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒。发病机制遗传因素：已有研究明确多个位点上的单核苷酸多态性（S82系统性硬化症诊治进展授课用_课件83发病机制内皮细胞损伤可致微血管功能和结构异常，释放炎症因子，促进炎症反应的发生及免疫细胞活化。免疫细胞活化可直接或诱导产生促纤维化细胞因子和生长因子，从而促进纤维化发展免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤，形成恶性循环。

发病机制84血管病变微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是SSc过程中最早发生也是最主要的病变；其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。此外，激活的内皮细胞可分泌一些炎症因子，导致炎症细胞的聚集。血管病变微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是SSc过85血管病变颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基等导致血管内皮细胞损伤，从而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步出现毛细血管通透性改变。微血管损伤的持续存在使血管发生重塑出现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化，最终导致管腔进行性狭窄和阻塞，最终导致受累微血管的明显缺失。血管病变颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血86血管病变血管损伤在SSc早期即可发生。最典型的临床表现是雷诺现象，多为SSc的首发症状。其他：皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改变、肺动脉高压、胃窦血管扩张以及伴有恶性高血压的肾危象。血管病变血管损伤在SSc早期即可发生。87免疫炎症自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量炎症细胞和炎性特征。免疫细胞的数量和功能发生改变，在循环和细胞中出现I型干扰素（IFN）的信号以及多种自身抗体。

免疫炎症自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量88免疫炎症--T细胞及其细胞因子SSc患者外周血及受累组织中均可发现激活的T细胞，血清中IL-2水平增高。Thl／Th2细胞因子失衡假说，Th2分泌的细胞因子可直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向分化，Thl分泌的IFNγ可阻断这种反应；而SSc患者正是Th2分泌的细胞因子略占优势，而血清中IFNγ下降。免疫炎症--T细胞及其细胞因子SSc患者外周血及受累组织中均89免疫炎症--B细胞及其表面分子SSc患者皮肤中高表达多种B细胞相关基因。SSc患者外周血中，B细胞持续活化，高表达CD19，且与TLR-4有协同作用。在SSc中BAFF表达明显升高，可能与其维持B细胞的活化有关。B细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生自身抗体和高表达促纤维化细胞因子。免疫炎症--B细胞及其表面分子SSc患者皮肤中高表达多种B细90B细胞还可以直接或间接影响Th1／Th2平衡活化的B细胞可产生IL-6和IL-10，诱导Th2细胞免疫反应并可直接刺激成纤维细胞活化促进纤维化的发生；B细胞作为APC，高表达MHC-II类分子及共刺激分子，促进Th2细胞分化。活化的B细胞亦可产生TGF-β，通过与其他细胞因子复杂的相互作用，间接参与纤维化的发生。免疫炎症--B细胞及其表面分子B细胞还可以直接或间接影响Th1／Th2平衡免疫炎症--B细91纤维化SSc的特征之一是纤维化基质在组织内聚集，包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永久性的瘢痕化，以及正常组织结构被致密性强直的结缔组织所代替。

纤维化SSc的特征之一是纤维化基质在组织内聚集，包括胶原蛋白92纤维化皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如TGF-β、CTGF、PDGF及内皮素-1可活化原位成纤维细胞，促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋白以及弹性蛋白的累积。TGF-β诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。纤维化皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如TGF-β、CTG93SSc临床亚型

SSc临床亚型94纤维化成纤维细胞、内皮细胞、PDGF受体的特异性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。SSc内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内皮细胞的表达，PDGF受体的特异性抗体促进成纤维细胞编码胶原基因的表达。纤维化成纤维细胞、内皮细胞、PDGF受体的特异性抗体可能直接95SSc脏器损伤源于血管病变和纤维化

SSc脏器损伤源于血管病变和纤维化96间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的死亡原因间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的死亡原因97弥漫型SSc与局限型SSc患者临床表现与实验室检查的比较—EUSTAR北京协和医院数据库弥漫型SSc与局限型SSc患者临床表现与实验室检查的比较—E98皮肤纤维化通常采用修正Rodnan皮肤评分（mRSS）对皮肤纤维化的范围进行定量评估。mRSS可对身体皮肤表面17处皮肤厚度进行评分，从轻到重每一处范围为0-3分，总分为51分。皮肤纤维化通常采用修正Rodnan皮肤评分（mRSS）对99雷诺现象和指（趾）端溃疡约70％的患者首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状数年或与其他症状同时发生。严重雷诺现象可发生指（趾）端溃疡、坏死。雷诺现象和指（趾）端溃疡约70％的患者首发症状为雷诺现象，雷100EUSTAR项目中684例DU患者合并症分析EUSTAR项目中684例DU患者合并症分析101消化道受累消化道受累在SSc中常见，仅次于皮肤受累和雷诺现象。消化道受累包括口、食道、胃、肠道、肝脏、胰腺，其中食管受累最为常见。糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。下2/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难。1/3硬皮病患者食管可发生Barrett化生，发生狭窄和腺癌等并发症的危险性增高。消化道受累消化道受累在SSc中常见，仅次于皮肤受累和雷诺现象102间质性肺炎（ILD）发生率约40%，仅次于雷诺现象、消化系统、关节受累。ILD常以嗜酸性肺泡炎为先导。在肺泡炎期，HRCT可显示肺部呈毛玻璃样改变，支气管肺泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。肺功能检查示限制性通气障碍，肺活量减低，肺顺应性降低，气体弥散量减低。间质性肺炎（ILD）发生率约40%，仅次于雷诺现象、消化系统103间质性肺炎（ILD）伴ILD的SSc患者中有28.6％患者并没有呼吸系统相应症状。ILD呈进行性发展，对治疗反应不佳。对于SSc患者，应早期并且定期进行肺部HRCT、肺功能检查，以便早期发现ILD。间质性肺炎（ILD）伴ILD的SSc患者中有28.6％患者并104肺动脉高压(PAH)PAH是由于肺间质与支气管周围长期纤维化或小动脉内膜增生的结果。EUSTAR研究表明有12.5％PAH患者没有相应的临床表现。PAH预后差，应早期、定期对SSC患者进行超声心动图的检查，从而能够早期发现、早期治疗，改善预后。肺动脉高压(PAH)PAH是由于肺间质与支气管周围长期纤维化105心脏受累和肾危象心脏受累，尤其是LVEF降低和心脏传导阻滞以及肾危象并不少见。但中国患者中，出现严重心脏受累和肾危象患者很少见，可能与种族有关。对36例加拿大的中国后裔SSc患者进行回顾性分析，并与300例欧洲后裔进行对比，发现中国的患者中没有出现肾危象者，且病情相对较轻。心脏受累和肾危象心脏受累，尤其是LVEF降低和心脏传导阻滞以106外周血管病变肱踝指数是诊断下肢动脉疾病的一个有效的工具。中国EUSTAR资料显示，SSc患者较健康人肱踝指数明显降低，更可能出现外周血管病变。国外有关SSc患者下肢大血管病变发生率是否增加的研究结果是有争议的。外周血管病变肱踝指数是诊断下肢动脉疾病的一个有效的工具。107自身抗体在几乎所有SSc患者血清中均可检测到高度特异的自身抗体。尽管SSc相关自身抗体作为诊断标志物具有临床应用价值，但其参与临床表现的机制仍不清楚。自身抗体在几乎所有SSc患者血清中均可检测到高度特异的自身抗108SSc相关的自身抗体SSc相关的自身抗体109EUSTAR中国135例SSc患者的硬皮病

相关自身抗体

EUSTAR中国135例SSc患者的硬皮病

相关自身抗体110

SSc相关自身抗体与预后相关EUSTAR中国数据库显示，抗Scl-70抗体阳性组患者病程显著缩短，提示该类患者病情发展较为迅速。与之相反，ACA阳性的患者病程更长，提示病情进展缓慢。SSc相关自身抗体与预后相关111年ACR-EULAR标准年ACR-EULAR标准112SSc治疗SSc发病机制复杂，目前尚未阐明。因此SSc一直缺乏有效的治疗方法。SSc治疗随着早期诊断、早期干预的理念在不断发展。但目前仍处于临床证据的积累阶段。SSc治疗SSc发病机制复杂，目前尚未阐明。因此SSc一直缺113SSc治疗原则SSc治疗原则114免疫调节治疗年EUSTAR基于循证医学证据提出了SSc的治疗建议，免疫调节治疗方面：(1)MTX推荐用于治疗早期弥漫型SSc患者的皮肤损害。(2)CTX推荐用于治疗SSc相关ILD。免疫调节治疗年EUSTAR基于循证医学证据提出了SS115SSc-ILD：CTXRCT研究，13中心，158例SSc患者治疗组口服CTX≤2mg/kg/d或安慰剂一年NEnglJMed，2006SSc-ILD：CTXRCT研究，13中心，158例S116CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量Theslopeoftheregressionissignificantintheplacebogroup(−2.01%ofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.006)butnotinthecyclophosphamidegroup(0.96percentofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.26);thedifferenceintheslopesbetweenthetwogroupswassignificant(P=0.009).CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量Theslope117CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量118CTX治疗不良事件CTX治疗不良事件119SSc-ILD：CTXRCT研究

45例SSc-ILD患者CTX每月600mg/m2治疗6月，此后AZA维持治疗6月（2.5mg/kg/d）强的松20mg隔天ArthritisRheum,2006SSc-ILD：CTXRCT研究

45例SSc-ILD患者120CTX治疗后肺功能变化CTX治疗后肺功能变化121SSc-ILD鉴于两项高质量RCT研究-尽管有毒性，CTX用于SSc-ILD。（A级）SSc-ILD鉴于两项高质量RCT研究122血管病的治疗血管病的治疗123SSc相关性雷诺现象：

二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析ArthritisRheum,SSc相关性雷诺现象：

二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析Arthr124SSc相关性雷诺现象：

二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析纳入8项临床研究，7项为随机对照双盲1项为非盲法对照研究，均为交叉研究病例数10-52例均包含SSc患者，其中SSc7-27例治疗时间1-16周ArthritisRheum,SSc相关性雷诺现象：

二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析纳入8项临125二氢吡啶类钙拮抗剂减轻雷诺现象：

meta-分析（硝苯地平、尼卡地平）二氢吡啶类钙拮抗剂减轻雷诺现象：

meta-分析（硝苯地平、126硝苯地平减轻雷诺现象：

meta-分析（109例SSc）硝苯地平减轻雷诺现象：

meta-分析（109例SSc）127SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素

meta-分析纳入332例SSc患者五项评价静脉伊洛前列腺素；一项为口服；一项为Cisaprost；伊洛前列腺素：静脉每分钟0.5-3ng/kg，持续三天；口服50-150mg，一天两次；6周伊洛前列腺素能显著降低缺血发作频数，改善雷诺严重程度CochraneDatabaseSystRev.

2000

SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素

meta-分析纳入332例128SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素vs硝苯地平

随机对照研究

23例患者，年龄51vs53岁病程17±4vs15±4yIIOPROST（0.5-2ng/kg/min*6-8周）vs硝苯地平（30mg/d，4周，60mg/d，4周）SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素vs硝苯地平

129SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素vs硝苯地平

随机对照研究SSc相关性雷诺现象：伊洛前列素vs硝苯地平

130SSc相关雷诺荟萃分析提示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平和静脉伊洛前列腺素可以降低SSc相关雷诺现象发作的频数和严重性。(A级)SSc相关雷诺荟萃分析提示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平和131SSc相关雷诺鉴于费用和可行性，专家建议：-钙拮抗剂（主要是硝苯地平）是治疗SSc首选的治疗(一线用药)；-若钙拮抗剂治疗失败或严重者，尚推荐静脉类前列腺素治疗（主要是伊洛前列腺素）SSc相关雷诺鉴于费用和可行性，专家建议：132SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡EUSTAR：加拿大数据-684例出现指趾溃疡-47.6%需住院治疗-34.2%合并感染-26.3%指趾坏疽-9.5%导致截肢SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡EUSTAR：加拿大数据133-方法：输注0.因此SSc一直缺乏有效的治疗方法。目前国际上已经开始启动多项IM治疗SSc的大规模临床试验研究，其中EULAR已经有5项多中心的临床研究正在进行中。目前已有研究证实波生坦可改善SSc患者的皮肤纤维化。ArthritisRheum,2006ET－1在SSc血管病的发展中起重要作用.B细胞作为APC，高表达MHC-II类分子及共刺激分子，促进Th2细胞分化。MSCs作为具有多种分化能力的干细胞以及免疫调节细胞，可能在SSc病理过程和治疗中起到重要作用。CochraneDatabaseSystRev.伊洛前列腺素能显著降低缺血发作频数，改善雷诺严重程度成纤维细胞、内皮细胞、PDGF受体的特异性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。Scorza(2001,RCT):iloprostvsnifedipine严重雷诺现象可发生指（趾）端溃疡、坏死。目前认为，IM可以通过抑制PDGFR和TGF－β，并可能通过影响调节性T细胞的增殖和功能达到治疗SSc的目的。5％PAH患者没有相应的临床表现。5-3ng/kg，持续三天；两项高质量RCT研究（RAPIDS-1和RAPIDS-2）证实波生坦可以预防弥漫性SSc手指溃疡，尤其多发溃疡者(A级)CTX改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡钙通道阻滞剂：

松弛血管平滑肌，解除动脉痉挛降低周围血管阻力和增加血流量伊洛前列素：人工合成的稳定的前列腺素类似物

扩张血管和抑制血小板聚集抗氧化的作用内皮素-I拮抗剂：内源性的血管收缩剂和促细胞分裂剂

抑制血管收缩，抑制血管内皮细胞增生、平滑肌细胞肥大、肺血管壁肥厚-方法：输注0.SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡钙通道阻滞134SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素RCT研究样本量Wigley(1992):iloprostvsplacebo7vs4Wigle(1994,RCT):iloprostvsplaceboRademaker(1989):iloprostvsnifedipineScorza(2001,RCT):iloprostvsnifedipine64vs6712vs1123vs23SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素RCT研究样本135SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素vsplacebo手指皮肤损害：73例-35例接受伊洛前列腺素，38例接受安慰剂-方法：输注0.5-2.0ng/kg/min，6h/d，5d，iloprost或placebo-评价：第9周时手指损伤减少50%人数，新发溃疡等AnnInternMed,1994SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素vspla136NEnglJMed，2006但目前仍处于临床证据的积累阶段。伴ILD的SSc患者中有28.ArthritisRheum,2006颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基等导致血管内皮细胞损伤，从而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步出现毛细血管通透性改变。因此SSc一直缺乏有效的治疗方法。荟萃分析提示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平和静脉伊洛前列腺素可以降低SSc相关雷诺现象发作的频数和严重性。EUSTAR：加拿大数据伊洛前列腺素能显著降低缺血发作频数，改善雷诺严重程度ArthritisRheum,2006Seibold，ArthritisRheum2005;AnnRheumDis2006其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。伊洛前列腺素显著改善指趾溃疡（A级）纳入332例SSc患者自体造血干细胞移植(AHSCT)SSc相关指趾血管病变：指趾溃疡

伊洛前列腺素vsplacebo伊洛前列腺素placebo损伤减少50%

基本治疗一致3-week6-week9-week

新发溃疡

9-week手指损伤治愈9-week20.0%28.1%25.7%16/64(25%)15%5.4%15.2%18.4%22/67(32.8%)25%NEnglJMed，2006SSc相关指趾血管病变：指137SSc相关指趾血管病变-指趾溃疡

伊洛前列腺素vs硝苯地平皮肤损害（溃疡、甲沟