肝病患者他汀使用和监测

肝病患者他汀使用和监测TopolEJ，2004新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。——TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564对他汀认识的不断深化：

从降胆固醇药物

到抗动脉粥样硬化药物

他汀安全性医学伦理的基本原则之一他汀作为使用广泛的CVD防治药物，

其安全性备受关注FDA不断评估他汀不良事件报告数据并更新他汀风险说明2005年2011年2012年2012年中国是乙肝大国，肝脏安全性不可忽视全球HBV感染的流行病学11.JulesL.Dienstag.NEnglJMed2008;359:1486-500.2.可定说明书3.阿托伐他汀说明书4.辛伐他汀说明书肝功能化验单代号检验项目结果参考值ALT*谷丙转氨酶80↑5-40U/LAST*谷草转氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL总胆红素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接胆红素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP总蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基转移酶17.010-50U/LALP*碱性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA总胆汁酸9.10-10μmmol/LCHE胆碱脂酶66544000-13000U/L诊断策略病情评估是否一过性转氨酶升高?是否肝源性转氨酶异常?是否合并肝功能不全症象?原因分析他汀药物相关肝脏损害？肥胖症、糖尿病及其相关脂肪肝？胆胰疾病急性发作？病毒性肝炎？酒精滥用？其他更有可能的损肝药物？当前，NAFLD备受全球关注SCIENCE2011;332:1519-1523.

Science(2011年)：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)累及1/3的成人，已成为严重的全球性健康问题。NAFLD来势汹汹，我们如何应对？改变生活方式？首先：“管不住嘴”、“迈不开腿”，其次：药物治疗控制体重？NAFLD：非酒精性脂肪性肝病NAFLD常见的组织学改变和代谢改变肝脏脂肪增加炎症和纤维化肝酶(AST和ALT)水平升高AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶他汀诱导的肝酶异常特点剂量依赖性、可逆性、一过性

70%患者转氨酶将自然恢复持续性升高<1.2%，导致停药为0.7%绝大多数转氨酶升高<3xULN见于开始治疗或增大剂量的头3个月内绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系若有不良影响多与合并用药有关，如合并应用贝特类药物、抗生素、抗癌药等他汀引起肝酶升高的剂量依赖性AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击他汀诱导的肝酶异常发生率转氨酶升高水平发生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的发生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

他汀相关肝酶异常的转归他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关肝脏疾患的人群他汀治疗心血管获益，

并未增加肝损风险OnofreiMD,etal.Pharmacotherapy.2008Apr;28(4):522-9Pharmacotherapy2008;28(4):522–529伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者应用他汀的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。2012

FDA解除他汀常规检测肝功能的限制

指出他汀肝脏安全无需顾虑服用他汀的病人无需再常规周期性检测肝功他汀引起的肝损害罕见且不可预测，肝酶监测对于发现和预防罕见的副反应没有意义2012年FDA建议

2012年2月FDA撤销了美国他汀类药物说明书中定期检测肝酶的要求，但这一改变只是简化了检测要求，并不代表对肝脏安全性的警惕性降低！中国他汀说明书明确建议2-4：治疗前和治疗过程中根据临床情况而定分别进行肝酶检测，监测肝功能指标FDA解除他汀肝脏安全性后顾之忧的证据支持2006美国脂质协会（NLA）对他汀肝脏安全性的评估GREACE-肝功能亚组2006年，美国脂质协会（NLA）曾组织肝

脏专家小组对他汀肝脏安全性进行专门评估CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.他汀引起的严重肝酶升高发生率低转氨酶升高水平发生率>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗*）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%*大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。

某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”研究显示，他汀引起肝功能衰竭的发生率仅为1/100万病人年，与普通人群相当美国成人血清转氨酶升高病因分析1988-1994年NHNESIII调查了15676名17岁以上居民，发现7.9%的人群血清ALT和/或AST升高31%的转氨酶异常有因可寻酒精性43.6%丙肝22.6%血色病11%乙肝3.1%混合性占19.7%69%病因未明的转氨酶异常BMI、腰围TG、IFGDM和高血压（女性）AmJGastroenterol2003;98:960-967平均体重每下降1％，血清ALT水平降低8.1%。体重平均下降大于10％者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退。不明原因转氨酶升高原因分析他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关无证据显示升高的转氨酶水平与肝损伤有关应重新审视接受目前任一市售他汀治疗的患者常规监测肝脏生物学指标的要求2006年NLA肝脏专家小组的结论和建议CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.入选患者(n=437)CHD+轻中度肝功能不全ALT或AST升高<3×ULN

主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊)除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常他汀（主要是阿托伐他汀）N=227未给予他汀治疗N=210治疗3年Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响2010他汀在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：GREACE肝功能亚组分析结果：阿托伐他汀显著降低NAFLD

患者的心血管终点事件Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀（主要是阿托伐他汀）39%（p<0.001）68%（p<0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074

Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver-functiontests.

首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究阿托伐他汀

显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P<0.0001阿托伐他汀治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001针对GREACE肝功能亚组，

Lancet同期述评：处方他汀无需监测肝功能大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防PublishedOnlineNovember24,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-32002年ACC/AHA/NHLBI：活动性或慢性肝病2006年NLA：慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌，失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证不同他汀没有差别!与肝脏相关的他汀禁忌证美国脂质协会他汀安全性评估建议AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C美国脂质协会他汀安全性评估建议

AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C无需监测肝功能，但是…*需监测肝炎的临床症状：黄疸、不适、疲乏、无力等*考虑用总胆红素及其分类，而非单纯转氨酶反映肝功能*如发现明显肝脏损伤的客观证据，立即停用他汀*如果治疗期间，ALT或AST在1-3倍ULN之间，不必停用他汀*如果治疗期间，ALT或AST超过3倍ULN(>120U/L)，随访病人并重复这种测试，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释,需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94C他汀相关转氨酶异常的处理亚太地区NAFLD的处理原则

推荐5.2寻找并治疗代谢紊乱，具体措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治疗血脂紊乱。NAFLD患者使用他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）是安全的，根据需要可正常用于代谢综合征患者的治疗，一般无需加强肝酶监测。Chalasanietal.,Hepatology2005中国NAFLD诊疗指南:调脂药物用药目的防治心脑血管事件而非促进肝脂肪消退和降酶？在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/