肿瘤多周期化疗所致恶心呕吐(CINV) 防治进展

肿瘤多周期化疗所致恶心呕吐(CINV)

防治进展仅供医药学专业人士参考12-2017-ONCO-1167329-0002化疗所致恶心呕吐概况多周期化疗止吐的难点新一代止吐药物阿瑞匹坦阿瑞匹坦用于多周期化疗的研究大纲仅供医药学专业人士参考恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响1降低患者的生活质量和对于治疗的依从性1并可能造成患者代谢紊乱、营养失调、体重减轻1增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗11、2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志.2014;19(3):263-272

化疗引发的恶心呕吐（CINV）是影响治疗完成的主因仅供医药学专业人士参考化疗致吐风险分为4个等级2致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH（高度致吐风险）＞90%MODERATE（中度致吐风险）30-90%LOW（轻度致吐风险）10-30%MINIMAL（轻微致吐风险）＜10%2004年意大利佩鲁贾会议达成共识后被MASCC、NCCN、ASCO采用仅供医药学专业人士参考2、Preventionofchemotherapy-andradiotherapy-inducedemesis:resultsofthe2004PerugiaInternationalAntiemeticConsensusConference.AnnOncol.2006Jan;17(1):20-8常见的高中致吐风险化疗药物HIGHMODERATEAC方案*（蒽环类+环磷酰胺）卡莫司汀＞250mg/m2顺铂环磷酰胺＞1500mg/m2氮烯咪胺阿霉素≥60mg/m2表柔比星>90mg/m2异环磷酰胺≥2g/m2（每次)氮芥链脲菌素白介素＞12-15百万U/m2氨磷汀＞300mg/m2三氧化二砷阿扎胞苷苯达莫司汀白消安卡铂*卡莫司汀*≤250mg/m2氯法拉滨环磷酰胺≤1500mg/m2阿糖胞苷＞200mg/m2放线霉素*正定霉素*阿霉素*＜60mg/m2表阿霉素*≤90mg/m2去甲氧基柔红霉素异环磷酰胺*＜2g/m2（每次)干扰素α≥1000万IU/m2伊立替康*马法兰甲氨蝶呤*≥250mg/m2奥沙利铂替莫唑胺（口服）*在特定患者中可能为高致吐3、NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:Antiemesis（2015.V1）仅供医药学专业人士参考3预期性急性

延迟性

开始化疗24小时之后爆发性难治性治疗间隔CINV:化疗相关恶心呕吐“CINV”包括多种类型化疗相关恶心呕吐仅供医药学专业人士参考1、2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志.2014;19(3):263-2724、TavorathR,HeskethPJ.Drugtreatmentofchemotherapy-induceddelayedemesis.Drugs.1996;52(5):639-48.

1顺铂诱导的CINV模式4摘自Drugs1996;52(5):634多周期化疗是癌症化疗的必须肿瘤细胞生物学行为的特殊性决定了必须进行多周期而非单周期化疗5完成计划的多周期化疗且药物不减量，是癌症患者获得最大治疗获益的必要前提6仅供医药学专业人士参考5、周国飞.细胞周期和肿瘤化疗.生物学杂志1996,6:11-126、Combinationofaprepitant,palonosetronanddexamethasoneasantiemeticprophylaxisinlungcancerpatientsreceivingmultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy.IntJClinPract,2012,66,8,753–757多周期化疗止吐防治的困难多周期化疗止吐的主要难题接受过化疗的患者在随后的化疗周期中更易发生呕吐和预期性呕吐5随着化疗药的重复给药，CINV趋向进行性加重，这与多次给药后致吐物质的蓄积有关；如顺铂在多周期给药后可导致尿中五羟色胺及其代谢物浓度升高7为应对多周期化疗CINV，要求止吐剂的保护效果不仅在首轮周期中必须保持稳固，而且在后续周期中都应维持8而5-HT3拮抗剂联合皮质类固醇方案的有效性无法在多个周期中稳固维持，而是在化疗重复周期中趋于下降9仅供医药学专业人士参考7、Participationofserotoninonearlyanddelayedemesisinducedbyinitialandsubsequentcyclesofcisplatinum-basedchemotherapy:effectsofantiemetics.JClinPharmacol.1993Aug;33(8):691-7.8、TheoralNK(1)antagonist,aprepitant,givenwithstandardantiemeticsprovidesprotectionagainstnauseaandvomitingovermultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy:acombinedanalysisoftworandomised,placebo-controlledphaseIIIclinicaltrials.EurJCancer.2004Feb;40(3):403-10.9、Initialhighanti-emeticefficacyofgranisetronwithdexamethasoneisnotmaintainedoverrepeatedcycles.BrJCancer.1998May;77(9):1487-91.P物质与NK-1受体在CINV中的关键作用10化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关。10.HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074-1080.仅供医药学专业人士参考阿瑞匹坦:首个NK-1受体拮抗剂11、止吐药研发现状及发展趋势.上海医药.2014;35(17):75-7912、阿瑞匹坦在中国CINV患者中的应用研究.癌症进展.2011;9(6):610-612阿瑞匹坦是首个全球上市的NK-1受体拮抗剂11可穿过血脑屏障12对NK-1受体/P物质具有选择性、高亲和力12抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐11能够维持长时间的中枢活性，抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性呕吐，增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性12仅供医药学专业人士参考阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高完全缓解率21%

13随机平行多中心双盲安慰剂对照实验（052研究）：接受含顺铂>70mg/m2的化疗方案(顺铂平均剂量80mg/m2)的癌症患者，随机分组标准治疗组（32mg昂丹司琼+20mg地塞米松d1,8mg地塞米松2次/日d2-4）阿瑞匹坦组（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司琼+12mg地塞米松d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松1次/日d2-3,8mg地塞米松d4）；主要终点为完全缓解率（无呕吐且未予以挽救性治疗）13、Theoralneurokinin-1antagonistaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting:amultinational,randomized,double-blind,placebo-controlledtrialinpatientsreceivinghigh-dosecisplatin--theAprepitantProtocol052StudyGroup.JClinOncol.2003;21(22):4112–4119.∆=21%仅供医药学专业人士参考标准治疗组（n=260)阿瑞匹坦组（n=260)一项随机平行多对中心双盲安慰剂对照实验显示：阿瑞匹坦三联方案较二联方案显著提高完全缓解率21%。完全应答患者比例%意美®（阿瑞匹坦）使用方法仅供医药学专业人士参考引自意美(阿瑞匹坦胶囊)说明书NK-1受体拮抗剂是国际指南推荐的CINV防治方案中的重要组分化疗类型含NK-1受体拮抗剂的止吐方案ASCO14NCCN3MASCC/ESMO15中国指南1顺铂为基础AC为基础仅供医药学专业人士参考14、Antiemetics:AmericanSocietyofClinicalOncologyFocusedGuidelineUpdate.JClinOncol.2015Nov2.pii:JCO.2015.64.3635.[Epubaheadofprint];3、NCCNclinicalpracticeguidelinesinOncology:Antiemesis（2015.V1）；15、MASCC/ESMOAntimeticguideline2013；1、2014肿瘤治疗相关呕吐防治指南.临床肿瘤学杂志.2014;19(3):263-272

HEC试验：052顺铂-based；054顺铂-based；801顺铂-based；017顺铂-based；071AC/FEC；130AC/NonACMEC试验：031NonAC;208MEC/HEC/VHEC*******NCCN和MASCC/ESMO推荐的NK-1受体拮抗剂为阿瑞匹坦或福沙吡坦，中国指南仅推荐了阿瑞匹坦阿瑞匹坦对多周期化疗CINV的保护作用研究多数研究通常在第1周期化疗中评价药物的止吐效果评估止吐药物在HEC化疗多周期中效果的研究较少16JClin

Oncol2003；21:4105-4111.EurJCancer.2004;40:403–410IntJClinPract,2012;66(8):753–757IntJUrol.2015Jun18.doi:10.1111/iju.12842Cancer2005；104(7):1548-55仅供医药学专业人士参考16、TheoralNK(1)antagonist,aprepitant,givenwithstandardantiemeticsprovidesprotectionagainstnauseaandvomitingovermultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy:acombinedanalysisoftworandomised,placebo-controlledphaseIIIclinicaltrials.EurJCancer.2004Feb;40(3):403-10.阿瑞匹坦联合标准止吐药可预防顺铂为基础的多个周期化疗中的恶心呕吐化疗研究116、TheoralNK(1)antagonist,aprepitant,givenwithstandardantiemeticsprovidesprotectionagainstnauseaandvomitingovermultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy:acombinedanalysisoftworandomised,placebo-controlledphaseIIIclinicaltrials.EurJCancer.2004Feb;40(3):403-10.2项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验汇总分析16入组未接受过顺铂、18岁以上，组织学确诊为实体瘤、计划接受首剂顺铂（剂量至少≥70mg/m2）标准治疗组阿瑞匹坦组总计进入第一周期5525471099进入多个周期438413851中断研究者293227520完成实验者145136281止吐方案：标准治疗组：D1昂丹司琼32mg+DXM

20mg；D2-4

DXM8mgbid阿瑞匹坦组：D1阿瑞匹坦125mg+昂丹司琼32mg+DXM

12mg口服；D2-3：阿瑞匹坦80mg+DXM

8mg，D4

DXM

8mg仅供医药学专业人士参考R16，P403摘要L12-13阿瑞匹坦方案在化疗首个周期的疗效可在后续周期稳固维持，完全缓解率始终高于标准治疗组******化疗周期*第1~6周期中p0.001vs标准治疗；第5周期中p=0.006NNNNNN阿瑞匹坦组51630824517011789标准治疗组5222182031429578完全缓解率(%)仅供医药学专业人士参考16、TheoralNK(1)antagonist,aprepitant,givenwithstandardantiemeticsprovidesprotectionagainstnauseaandvomitingovermultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy:acombinedanalysisoftworandomised,placebo-controlledphaseIIIclinicaltrials.EurJCancer.2004Feb;40(3):403-10.对两项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验的汇总分析显示，阿瑞匹坦方案在化疗首个周期的疗效可在后续周期稳固维持，完全缓解率始终高于标准治疗组阿瑞匹坦组治疗失败率低于标准治疗组治疗失败率(%)仅供医药学专业人士参考对两项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验的汇总分析显示，在全部6个周期中，阿瑞匹坦组的总体失败率仅为36.3%，低于标准治疗组的51.2%。16、TheoralNK(1)antagonist,aprepitant,givenwithstandardantiemeticsprovidesprotectionagainstnauseaandvomitingovermultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy:acombinedanalysisoftworandomised,placebo-controlledphaseIIIclinicaltrials.EurJCancer.2004Feb;40(3):403-10.阿瑞匹坦组（n=413）标准治疗组（n=438）注：治疗失败指患者有呕吐和明显恶心阿瑞匹坦组与标准治疗组安全性相似患者（%）阿瑞匹坦组（N=413）标准治疗组（N=438）出现药物相关临床不良事件6

4

出现严重临床不良事件1918临床不良事件所致中断1210药物相关b实验室不良事件11实验室严重不良事件11实验室不良事件所致中断12死亡75仅供医药学专业人士参考对两项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验的汇总分析显示，阿瑞匹坦组和标准治疗组的严重不良事件、药物相关不良事件和导致中断的不良事件比例相似。16、TheoralNK(1)antagonist,aprepitant,givenwithstandardantiemeticsprovidesprotectionagainstnauseaandvomitingovermultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy:acombinedanalysisoftworandomised,placebo-controlledphaseIIIclinicaltrials.EurJCancer.2004Feb;40(3):403-10.多中心、前瞻性、观察研究6未进行过化疗、ECOG状态评分0~2分、计划接受4~6个周期以铂类为基础化疗方案（顺铂剂量≥50mg/m2）治疗的肺癌患者156例变量（N=156）化疗方案

含顺铂两药化疗

顺铂单用

87.4（152）2.6（4）完成化疗周期%（n/N）

是6个周期

4个周期

否*

83.6（146）80.2（118）18.2（28）6.4（10）

第1天化疗前使用阿瑞匹坦（125mg，po）、帕洛诺司琼（0.25mg，iv）及地塞米松（20mg，iv）第2-3天使用阿瑞匹坦（80mg，po）和地塞米松（4mg，po/iv）阿瑞匹坦、帕洛诺司琼和地塞米松联用对肺癌患者接受基于铂类的多周期化疗的止吐效果研究2仅供医药学专业人士参考6、Combinationofaprepitant,palonosetronanddexamethasoneasantiemeticprophylaxisinlungcancerpatientsreceivingmultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy.IntJClinPract,2012,66,8,753–757*5例患者因病情进展、3例患者因化疗毒性未完成化疗患者的完全缓解、无呕吐和完全控制标化率周期N完全缓解调整率（95%CI）无呕吐调整率（95%CI）11560.744（0.675，0.812）0.923（0.882，0.964）21560.776（0.710，0.841）0.929（0.890，0.969）31560.795（0.731，0.858）0.936（0.898，0.974）41530.786（0.721，0.851）0.922（0.881，0.964）51200.811（0.744，0.879）0.906（0.858，0.954）61180.820（0.753，0.887）0.925（0.881，0.970）90858075706560123456周期完全缓解率及95%可信区间(%)仅供医药学专业人士参考6、Combinationofaprepitant,palonosetronanddexamethasoneasantiemeticprophylaxisinlungcancerpatientsreceivingmultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy.IntJClinPract,2012,66,8,753–757一项前瞻性多中心观察性研究显示，含阿瑞匹坦三联方案对CINV的良好控制贯穿全部化疗周期，完全缓解率始终在74~82%之间，无呕吐率达到90%以上。引自IntJClinPract,2012,66,8,753–757使用阿瑞匹坦患者第3-6周期未出现严重恶心事件周期N无恶心％(n)轻度恶心％(n)中度恶心％(n)重度恶心％(n)115661.5（96）30.8（48）6.4（10）1.3（2）215667.4（105）22.4（35）9.6（15）0.6（1）315666（103）24.4（38）9.6（15）－415365.4（100）26.1（40）8.5（13）－512065.8（79）29.2（35）5（6）－611870.4（83）25.4（30）4.2（5）－仅供医药学专业人士参考6、Combinationofaprepitant,palonosetronanddexamethasoneasantiemeticprophylaxisinlungcancerpatientsreceivingmultiplecyclesofcisplatin-basedchemotherapy.IntJClinPract,2012,66,8,753–757一项前瞻性多中心观察性研究显示，含阿瑞匹坦三联方案对CINV控制良好，在后续的3-6个周期中，无1例严重恶心事件发生。阿瑞匹坦有效止吐有助于患者完成计划疗程大部分的肺癌患者为IV期患者有效控制化疗引起的恶心呕吐有助于完成计划疗程高比例的患者（83.6％）能按计划完成了所有的化疗周期，这可能得益于有效控制了化疗引起的恶心呕吐（完全缓解率为74％-82％）安全性良好未见由止吐药物引起的3/4级的不良事件；7.1％的患者（11/156）有1级的便秘；4.5％的患者（7/156）出现1级的头痛仅供医药学专业人士参考阿瑞匹坦方案预防乳腺癌AC方案CINV的疗效和安全性1717、Efficacyandtolerabilityofaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandemesisovermultiplecyclesofmoderatelyemetogenicchemotherapy.Cancer.2005Oct1;104(7):1548-55.研究3前瞻性、随机、双盲临床试验：未化疗过的乳腺癌患者接受环磷酰胺单药或环磷酰胺+柔红霉素/表阿霉素化疗止吐方案：阿瑞匹坦组：D1:阿瑞匹坦125mg，昂丹司琼8mg，地塞米松12mg;D2–3:APR80mg；对照组：D1:昂丹司琼8mg，地塞米松20mg;D2–3:昂丹司琼8mgbid对照组阿瑞匹坦组总计第1周期428438866第2周期359385744第3周期335364699第4周期312350662仅供医药学专业人士参考一项前瞻性随机双盲临床试验显示阿瑞匹坦带来的CR可持续4个周期，在全部4个周期中CR的比例优于对照组(P=0.017)阿瑞匹坦组无呕吐患者比例显著高于对照组阿瑞匹坦组无需补救治疗的患者比例与对照组无统计学差异阿瑞匹坦方案预防CINV的疗效可持续多周期化疗周期CR患者比例%化疗周期无呕吐患者比例%化疗周期无需补救治疗患者比例%仅供医药学专业人士参考17、Efficacyandtolerabilityofaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandemesisovermultiplecyclesofmoderatelyemetogenicchemotherapy.Cancer.2005Oct1;104(7):1548-55.Numberatrisk阿瑞匹坦组432296258234对照组424224168139Numberatrisk阿瑞匹坦组431239193178对照组422223169144图摘自Cancer.2005Oct1;104(7):1548-55.一项前瞻性随机双盲临床试验显示：4个周期无恶心的比例相似，无统计学差异。阿瑞匹坦组第2周期无显著恶心患者的比例显著高于对照组（65.5%vs.56.9%;P=0.020)。两组的耐受性良好；1-4周期的不良反应有可比性不良反应：阿瑞匹坦方案有效预防AC方案多周期化疗所致的恶心仅供医药学专业人士参考17、Efficacyandtolerabilityofaprepitantforthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandemesisovermultiplecyclesofmoderatelyemetogenicchemotherapy.Cancer.2005Oct1;104(7):1548-55.摘自Cancer.2005Oct1;104(7):1548-55.小结CINV是影响化疗完成和患者生活质量的重要因素多周期化疗的止吐要求更高，要求止吐效果稳定且持续多周期

阿瑞匹坦是第一个NK-1受体抑制剂，受到NCCN和中国指南等的一致推荐用于高致吐风险化疗

阿瑞匹坦三联方案可有效缓解多周期化疗的CINV仅供医药学专业人士参考简明处方信息【药品名称】

通用名称：阿瑞匹坦胶囊商品名称：意美(阿瑞匹坦胶囊)

英文名称：AprepitantCapsules

拼音全码：YiMei(ARuiPiTanJiaoNang)【主要成份】阿瑞匹坦。【成份】

分子式：C23H21F1N4O3

分子量：534.43【性状】白色不透明硬胶囊，印有'461'和'80mg'的字样。【适应症/功能主治】预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。用于配合类固醇及5-HT3受体拮抗剂来预防及控制化疗所引致的恶心及呕吐。【规格型号】125mg*1s+80mg*2s【用法用量】在化疗前lh口服125mg，在d2,3早晨服用80mg。40m用于麻醉手术前3h服用止吐。仅供医药学专业人士参考简明处方信息【不良反应】意美可与昂丹司琼、地塞米松合用，具有很好的耐受性。不良反应大多数是轻微或中强度的。在有544例。患者参加的耐受性评估试验中，服用意美组中不良反应的发生率为69，而对照组为68%。常见不良反应有厌食、虚弱、疲劳、便秘、腹泻和恶心呕吐等，发生率在10%一18%之间。其中，打隔、虚弱、疲劳的发生率意美组比对照组高。其他一些发生率较小的不良反应有:面色发红、上呼吸道感染、心动过速、朋无力、骨盆疼痛、骨骼痛、朋痛、皮疹、低血钾、焦虑症等。心搏徐缓、定向陵碍、十二指肠溃疡穿孔，以及Stevens-Johnson综合征也有报道。【禁忌】禁用于对本品中任何成份过敏者。本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。阿瑞匹坦可对细胞色素P450的同功酶3A4（CYP3A4）产生剂量依赖性抑制，而使这些药物的血药浓度升高，从而有可能引起严重的或危及生命的不良反应。【注意事项】本品是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂，在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必须慎用；某些化疗药物是通过CYP3A4代谢的。阿瑞匹坦125mg/80mg疗法对CYP3A4的中度抑制作用可使这些同时服用药物的血药浓度升高。本品与华法林同时使用时，可导致凝血酶原时间的国际标准化比率（INR）明显降低。需要长期服用华法林治疗的患者，在每个化疗周期开始使用本品的3天给药方案后的两周时间内，特别是在第7－10天，应该密切监测INR。在本品服药期间和服药后28天内，可使性激素避孕药的疗效减低。因此，在使用本品治疗期间和在本品最后一次给药后的1个月内，应该选择其他避孕措施或使用补救方法进行避孕。仅供医药学专业人士参考简明处方信息【儿童用药】在儿童中使用本品的安全性和有效性尚未确定。【老年患者用药】WPC-MK0869-C-1120120869-CHN-2012-000055528在临床研究中，老年人（年龄≥65岁）使用本品的安全性和有效性与较年轻患者（<65岁）相当。因此，老年患者使用本品无需调整剂量。【孕妇及哺乳期妇女用药】尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风险时，才可在妊娠期间使用阿瑞匹坦。阿瑞匹坦可以分泌到大鼠的乳汁中。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。由于许多药物可分泌到人乳汁中，并且本品对接受哺乳的婴儿可能产生的不良反应，因此，必须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。【药物相互作用】阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。药物相互作用数据来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。阿瑞匹坦对其它药物的药代动力学的影响作为CYP3A4的中度（125mg/80mg）抑制剂，阿瑞匹坦可增加通过CYP3A4代谢的口服药物的血浆浓度。阿瑞匹坦（125mg/80mg）也可增加通过CYP3A4代谢的静脉医药制品的血浆浓度，但相对口服药物程度较小。本品不得与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利联合使用。阿瑞匹坦对CYP3A4的剂量依赖性抑制作用可导致这些药物的血浆浓度升高，可能导致严重的或危及生命的反应。仅供医药学专业人士参考简明处方信息【药物过量】尚未获得本品过量用药治疗的特定信息。健康受试者单次口服最大剂量为600mg的阿瑞匹坦通常具有良好的耐受性。在参加非CINV研究的患者中，阿瑞匹坦375mg，每日一次，最长为期42天基本上具有良好的耐受性。在33名癌症患者中，在第1天单次口服375mg阿瑞匹坦和在第2至5天口服250mg，每日一次，基本上具有良好的耐受性。1名接受1440mg阿瑞匹坦治疗的患者出现了困倦和头痛的症状。WPC-MK0869-C-1120120869-CHN-2012-000055521