非负荷剂量替格瑞洛在择期PCI术前的使用

非负荷剂量替格瑞洛在择期PCI术前的使用〔〕:

摘要：目的评价急性冠脉综合征(ACS)患者行择期经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)术前使用非负荷剂量替格瑞洛的疗效和平安性。方法前瞻性入选拟行择期PCI治疗的ACS患者，随机分为试验组148例和对照组139例(试验组首次给予替格瑞洛90mg，随后90mg每日两次维持，与之不同的是对照组替格瑞洛首次给药180mg负荷剂量，其余同试验组)，两组均给予标准的冠心病药物治疗。观察两组住院期间及术后1年内主要心脑血管不良事件(MACCE)及出血的发生率。结果与对照组相比，试验组住院期间和术后1年内主要心脑血管不良事件发生率和出血事件的发生率没有统计学差异(P>0.05)。结论低中危缺血风险的急性冠脉综合征患者，在患者PCI术前使用负荷剂量替格瑞洛组与不使用组治疗效果根本一致，出血发生率相当。

关键词：替格瑞洛；非负荷剂量；择期介入治疗

本文引用格式：杜胤龙，吴淳，董雪，等.非负荷剂量替格瑞洛在择期PCI术前的使用[J].世界最新医学信息文摘,2022,19(30):6-8.

ClinicalEffectivenessandSafetyEvaluationofUnloadingDoseTicagrelorbeforeDelayedPCIinACSPatients

DUYin-long,WUChun,DONGXue,PIAOFu-shi

(PekingUniversityShenzhenHospital,ShenzhenGuangdong)

ABSTRACT:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofnon-overloaddoseoftegrilolbeforeelectivepercutaneouscoronaryintervention(PCI)inpatientswithacutecoronarysyndrome(ACS).MethodsProspectivelyselectedACSpatientsscheduledforPCIwererandomlydividedintoexperimentalgroup(148cases)andcontrolgroup(139cases).Theexperimentalgroupwasgiventegrilol90mgforthefirsttimeandthenmaintained90mgtwiceaday.Thedifferencewasthatthecontrolgroupwasgiventegrilol180mgloadingdoseforthefirsttime,andtherestweregivenstandarddrugtreatmentforcoronaryheartdisease.Theincidenceofmajorcardiovascularandcerebrovascularadverseevents(MACCE)andhemorrhageduringhospitalizationand1yearafteroperationwereobserved.Resultsparedwiththecontrolgroup,therewasnosignificantdifferenceintheincidenceofmajoradversecardiovascularandcerebrovasculareventsandhemorrhagiceventsduringhospitalizationand1yearafteroperationbetweentheexperimentalgroupandthecontrolgroup(P>0.05).ConclusionForpatientswithacutecoronarysyndromewithlowormediumriskofischemia,thetherapeuticeffectofloadingdosetegrilogroupbeforePCIisbasicallythesameasthatofnon-usinggroup,andtheincidenceofbleedingissimilar.

KEYWORDS:Ticagrelor;Unloadingdose;Delayedpercutaneouscoronaryintervention

0引言

急性冠脉综合征〔AcuteCoronarySyndrom,ACS〕主要是形成冠状动脉粥样硬化后体内出现大小不一的斑块，一旦出现破裂、溃疡，会在体内形成血栓的并发症，出现血管收缩等不良病症导致急性心肌供氧减少，发病突然，病死率高，容易导致大面积心肌坏死甚至猝死。急性冠脉综合征含义较广，主要是难治性心绞痛以及各种类型的心肌梗死等。

经皮冠状动脉介入治疗〔PCI〕可改善ACS患者的预后，显著降低患者病死率。但球囊扩张和支架植入等操作过程可能导致血管内皮损伤加重，激活炎症因子加重血液高凝状态，从而导致血栓形成、支架内再狭窄等。抗血小板药物可以促进血栓溶解，减少动脉血栓形成，从而减少心脑血管不良事件〔MACCE〕的发生。国内外指南均建议，对于无禁忌症的急性冠脉综合征患者，介入治疗前需口服负荷剂量的双联抗血小板药物〔阿司匹林+P2Y12受体拮抗剂如替格瑞洛或氯毗格雷〕进展预处理［1'6］o对于缺血风险低中危的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者，指南推荐择期PCI治疗〔＜72小时〕；对于未承受早期再灌注治疗的STEMI患者〔病症发病〉24小时〕，指南也建议给予负荷剂量的抗血小板药物。然而抗血小板药物在增加心血管获益的同时，也增加了出血的风险。分析ACS患者出血的原因可能与使用负荷剂量抗血小板药物有关。对于P2Y12受体拮抗剂，在PCI围术期也会应用一些抗血小板凝集的药物，预防治疗后出现血栓等并发症，如阿司匹林、肝素类制剂，这些药物协同作用可能导致出血风险增加。

替格瑞洛相较于传统的氯毗格雷，是一种可直接起效、无需经过肝脏代谢激活的P2Y12受体拮抗剂，常规服用替格瑞洛30分钟时的血小板聚集抑制率〔IPA〕即达41%,2小时平均IPA为89%［气LiH等人的研究显示，在中国安康人群中，替格瑞洛血药浓度平均达峰时间为2h，半衰期为10.9〜14.9h；而服用替格瑞洛90mg的非负荷剂量与180mg的负荷剂量，即使经过一整天的时间，体内的药物浓度含量以及其代谢产物的浓度差异不大⑻。因此，ACS患者择期〔24-72小时〕PCI术前使用负荷剂量替格瑞洛的必要性值得讨论，本研究拟讨论非负荷剂量的替格瑞洛在ACS患者择期PCI术前使用的平安性问题以及治疗效果的评判。

1资料与方法

1.1研究对象

本次研究方法采用前瞻性的研究手段，研究对象为2022年7月至2022年12月期间曾经在北京大学深圳医院心血管内科进展治疗的ACS患者，入选患者在发病后的1-3天内务必行PCI术进展治疗。排除标准：〔1〕经过临床诊断患者病情及其严重，必须在24h内进展手术治疗的患者;〔2〕患者在入院检查前就已经自行服用过替格瑞洛进展日常治疗;〔3〕既往患有脑出血;〔4〕消化功能缺乏，有溃疡或出血的病症，或者对抗血小板药物类药物有过敏体质的患者。去掉失访和中途退出的患者〔21例，7.0%〕后，本研究共纳入287例ACS患者，其中不稳定型心绞痛117例，急性非ST段抬高型心肌梗死116例，ST段抬高型心肌梗死54例。

1.2研究方法

入选患者随机分配到替格瑞洛试验组〔148例〕或对照组〔139例〕。试验组首次给予替格瑞洛90mg，随后90mg每日两次维持，与之不同的是对照组替格瑞洛首次给药180mg负荷剂量，其余同试验组。治疗手段根据临床诊断标准，评估患者疾病严重程度，有针对性进展支持疗法，即口服阿司匹林首剂负荷剂量100〜300mg〔未服用过阿司匹林的患者〕并以100mg/d的剂量长期维持；术中给予普通肝素80-100U/Kg体重静脉推注，其他抗栓药物主要有主治医师进展决定。入选的研究对象在住院期间进展根底疾病的检查，使患者病情使用相应的药物进展治疗，嘱患者出院后加强休息、戒烟酒、防止大喜大悲，情绪波动过大。有需要的患者给予抗血小板凝集类药物进展治疗。根据病情观察24-72小时内行择期PCI术。两组患者术后继续服用替格瑞洛90mg每日两次,持续使用至少12个月，其他的冠心病二级预防药物由心内科专科医师根据病人病情调整使用。

1.3观察指标

研究对象在PCI手术前后4小时均进展静脉抽血检查，用免疫抑制法测定肌酸激酶同工酶〔CK-MB〕质量浓度，用化学发光法测定肌钙蛋白(c-Tnl.c-TnT)浓度，观察记录治疗前后心肌损伤标志物的变化;通过和门诊随访,观察研究对象至有效性终点并将信息进展记录，研究重点是指死亡病例、心肌梗死等，以及研究疾病有关的平安性终点，如出血事件的发生⑼。

1.4统计学分析

采用SPSS15.0统计软件对患者的临床资料进展统计分析。正态分布的计量资料以均数土标准差(了土s)表示，非正态分布的计量资料以中位数表示，计数资料以频数(百分比)表示，两组间比拟分别采用t检验、校正t检验(f检验)和卡方(";)检验;以P

2.2主要有效性终点

非负荷剂量星'3个月随访期内死亡9例，发生率为6.1%,死亡原因为4例为出院后随访期间发生心肌梗死相关的死亡，1例死于重症肺部感染，2例死于车祸意外，2例死于恶性肿瘤；负荷剂量组12个月随访期内死亡11例，发生率为7.2%,其中6例随访期间心肌梗死相关的死亡，1例脑出血后死亡(该患者脑出血发生在出院1月内),2例死于重症感染，1例死于恶性肿瘤，1例患者死因不详；在住院和随访期间两组患者的死亡发惹事件没有差异，无统计学意义。两组患者住院期间分别发生4例、2例复发的心肌梗死，但差异没有统计学意义(3.4%v.s.1.4%,P=0.29),随访期间心肌梗死发生率的差异也没有统计学意义(12.2%v.s.7.9%,阵0.23)。虽然非负荷剂量组心肌梗死发生率较负荷剂量组高，但是两组相比差异没有统计学意义。两组患者卒中发生率的差异没有统计学意义。两组患者主要不良心脏事件发生情况列入表2。

替格瑞洛非负荷剂量组含心肌梗死患者共计74例，负荷剂量组含急性心肌梗死患者71例。两组患者均于术前及术后4小时测定心肌标志物(c-Tnl、c-TnT、NT-proBNP),PCI术前两组患者c-TnI、c-TnT及NT-proBNP等心肌标志物相比，P>0.05,差异无明显统计学意义；术后4小时两组患者心肌标志物相比，差异也没有统计学意义(表3)。

两组患者在住院期间均未发生PLATO试验定义的主要出血事件。

2.3主要平安性终点

替格瑞洛负荷剂量组在随访期间有1例患者出现新发严重的颅内出血事件，该事件发生在其出院1周以内，进展了外科干预等处理；负荷剂量组随访期间发生3例严重消化道出血并需要进展输血等治疗，而负荷剂量组随访期间无主要和次要出血事件发生。非负荷剂量组在住院期间和12个月随访期间各发生3例及7例小出血事件，负荷剂量组在住院治疗过程中有6例患者出现小出血事件，出院后的12个月随访有10例患者有小出血情况发生，出血点主要是皮肤黏膜的瘀点瘀斑，有些患者出如今牙龈、口鼻等，出血量均不多，对于患者的血色素程度无影响，一般不需要额外进展临床处理。总体分析，两组在主要以及12个月的随访复合出血事件发生没有差异，无统计学意义(表4)。

3讨论

ACS患者治疗过程中的缺血和出血并发症均可致命,其死亡率是二者复合的结果。强化抗血小板聚集治疗虽然显著降低了缺血事件，出血事件的发生同时也会导致ACS患者治疗后的愈合疗效。在应用抗血小板药物降低ACS患者心脑血管不良事件的同时，如何能有效降低ACS患者出血的发生也是临床上需要重视的问题。

PLAT。研究证实，替格瑞洛与氯毗格雷相比，治疗12个月后可以显著降低患者21%的心血管死亡率，且主要出血无显著差异，然而亚组分析显示致死性的颅内出血的发生率是0.1%v.s.0.01%，存在显著差异[9'11]o找到并解决颅内出血的主要诱因，是替格瑞洛在治疗ACS患者的关键环节。本研究入选患者大局部为缺血中低危风险的人群，选择行延迟PCI治疗(24-72小时内)。对于这局部患者，术前使用替格瑞洛负荷剂量的必要性值得讨论。

本研究结果显示，对于行择期PCI治疗的ACS患者，术前使用非负荷剂量的替格瑞洛组，与使用负荷剂量组进展比照，不管是在术前化验还是在术后进展检查肌钙蛋白等一系列的生物学标志并没有大的异议，是没有统计学意义的。而对患者住院期间MAVVE事件发生与12个月随访时观察的死亡终点的发生也是没有统计学意义的。由此可以得出结论，在非高危ACS患者中，使用负荷剂量对治疗结局并没有影响。研究结果显示，平安性终点事件发生中，使用负荷剂量与非负荷剂量出血事件发生根本一致，无统计学意义；由数据结果进展分析，非负荷剂量组随访期间发生7例总体出血事件，而在负荷剂量组共有14例出现类似事件，P=0.08,由于本次研究对象有限，一但增加研究对象，其出现事件发生可能会有更大差异；在治疗过程中，使用非负荷剂量组在出院后的随访期间没有发生严重的出血事件，但是在使用负荷剂量组中有1例患者出现致死性的严重脑出血情况，足以说明负荷剂量组相对危险性更高一些。

分析以上原因，主要有两方面。一方面，替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，其本身即为活性药物，不受肝酶细胞色素P450-2C19基因型的影响，与抗血小板药物于氯毗格雷相比拟,其疗效更加强，治疗效果佳。所以国外的用药指南中最为推荐使用的抗血小板药物为替格瑞洛。替格瑞洛的药物半衰期为10.9〜14.9小时，经过24小时代谢后，非负荷剂量组和负荷剂量组患者体内的替格瑞洛及其活性代谢产AR-C124910XX的血药浓度已经大致相等同;有研究说明，在同样治疗ACS患者中，使用替格瑞洛抑制血小板凝聚作用比使用氯毗格雷的效果更好[12'13]O提示无论替格瑞洛是否采用负荷剂量，在择期PCI围术期，其作用效果已大致相等。另一方面，对于非ST段抬高型ACS患者，需结合病史、病症、生命体征和心电图及实验室检查进展缺血危险分层，评分中低危的缺血患者，指南建议行择期PCI术(<72小时)此外，有一局部STEMI患者可由于各种原因导致未承受早期再灌注治疗(病症发病〉24小时)对这些人群行择期PCI术，由于其缺血风险不高，用药治疗均使用抗血小板类药物，所以即便没有使用负荷剂量，对于抗血栓的效果也是能到达的；值得注意到的是，与使用负荷剂量组进展比照，非负荷剂量替格瑞洛组在降低出血事件的发生方面更有突出的疗效，可以为患者更快的恢复提供保障。

参考文献

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【5】中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委