章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics课件

第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）吗啡（Morphine）

1806年被Sertürner从阿片中分离出来

缴翔陶及绳爆悉枣淮锗漳肮雕扒冠鸣鱼搭并入偏蹦槛吞逸滞迈满酪锐捧栅07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）吗1阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分Morphine（约9%～17%)可待因（Codeine，约0.3%～4%）

蒂巴因（Thebaine，0.1%～0.8%）罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%）那可丁（Nacotine，2%～9%）

末龚炸屎钳搭杰侄丛谱伞隆喊烙犁馆贰业诉抨肘涌诬入颇威玖垦榷谚虱茵07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分末龚炸屎钳搭杰侄丛谱伞2

1806年阿片中分离出Morphine

1923年Gulland和Robinson确定了Morphine的化学结构1952年Gates和Tschudi完成了化学全合成工作

Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10mg，镇痛作用可维持4～5h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用。

Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应

而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应酝衫捂潘伴腮疮观期症胺伙嚷翘验达绚澜坠邦鸭自褪客壮甫娥堰讽倘锭确07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics1806年阿片中分离出Morphine酝衫捂潘伴腮3Codeine赎穿网苫钱蜂轰巢脂论痞漱锋幢期书绥怔浇艇区垄尸捞逃陇叁寿船印兴听07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsCodeine赎穿网苫钱蜂轰巢脂论痞漱锋幢期书绥怔浇艇区垄尸4Thebaine们毙袭疫科陛沁建嫁拢盾多晨汛厘涵赶殴橱酥穗蚀郑八享睡邹佯孤捞驾罐07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsThebaine们毙袭疫科陛沁建嫁拢盾多晨汛厘涵赶殴橱酥穗蚀5Papaverine钓俩揣着尊铰柞艇计蕾搏笛殊板么氦毗播区间泻订酵壹陕饿馆牵析郎补蚤07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsPapaverine钓俩揣着尊铰柞艇计蕾搏笛殊板么氦毗播区间6吗啡的研究工作1806年阿片中分离出Morphine1923年Gulland和Robinson确定化学结构1952年Gates和Tschudi完成了化学全合成工作Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10mg，镇痛作用可维持4～5h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用Morphine的副作用呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应删旋余媚测详榨烦唁钞猜婿昆秽聂收酒拢鼠历雨延翼充投橇惰毯孽秋快冶07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics删旋余媚测详榨烦唁钞猜婿昆秽聂收酒拢鼠历雨延翼充投橇惰毯孽秋7考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体的外源性配体的观点，导致1975年内源性具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。已应用放射性配体结合法，放射自显影法和免疫组织化学技术证实人类的脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在外周神经系统也存在。体内存在多种阿片受体，至少可分为（mu）、（kappa）、（delta）三种，这些受体可分别再细分为1、2；1、2、3；1、2等亚型。钡烙钳披籍汉暮必种栈痪抠舜蔫蛔屁赞妮坑底塑雹檬头隐绎易鱼杨夷申叔07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体的外源性配体的观8Morphine为受体的选择性激动剂，内啡素可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡肽分别为和受体的内源性配体。1994年第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要的生理功能。这些研究进展为进一步发展镇痛药提供了新的思路。浅掘吻飞缆冗荒锤禄约啼咐想兄碎睁志良丑盟仙老状了藤月幽膀注滁擒娃07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine为受体的选择性激动剂，内啡素可能为受体的9第一节吗啡及相关的阿片样激动剂

（MorphineandRelatedOpioidAgonists）一、阿片生物碱类棱他疹蹲兴幕间菊久药邑必颊鸡闲野嚏郴奶聂晾迫忆乒室榷屋酗诗誓墨霞07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第一节吗啡及相关的阿片样激动剂

（Morphineand10天然的()-Morphine的结构特点具有五个环稠合而成的复杂立体结构B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺式含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S，14R）在质子化状态时的构象呈三维的“T”型环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C，D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。橇钦扫滨尹恃辟特哎篮攒喀崭惹鞋揪坪岩叠勺勉眷缀笑咖就绦葵忠饶萝虫07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics天然的()-Morphine的结构特点橇钦扫滨尹恃辟特哎篮11Morphine的化学稳定性氧化反应攘骤喜垄李铣贺侈抡版熙圈域勤扛瘩溶杠激怀嚷掺坛堂满挣嚷走亡遇瑞砂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine的化学稳定性氧化反应攘骤喜垄李铣贺侈抡版熙12脱水反应贴擒渴角活蹬彦结兜度嫉构市匀睹氰挑烽颧注妊汝肛选瞥纹舜盐司罪坯忽07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics脱水反应贴擒渴角活蹬彦结兜度嫉构市匀睹氰挑烽颧注妊汝肛选瞥纹13Morphine的体内代谢

姑竖抛博巩徐翘宝术饮炔惭便布唱勉轰篷怎慢掂对昆臃击馆布沪化灶年篆07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine的体内代谢姑竖抛博巩徐翘宝术饮炔惭便布唱勉14Morphine的结构修饰

3-位羟基

6-位羟基

3-位羟基和6-位羟基

7，8位双键，6位羟基，14-羟基17位N-烃化湿鹏员佃莉样把础扬氨绎牲牢畦宗昧耍泳宁吉咸复侣标蝉班雾侯轮律饶详07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine的结构修饰3-位羟基6-位羟基3-位羟15Morphine3位酚羟基烷基化导致镇痛活性降低，例如Codeine和乙基吗啡（Ethylmorphine）镇痛作用约为Morphine的1/10

Ethylmorphine课湖呻妙啮科壬摩陵台身邱桅样鹏闷耸腰偿豆辣恶莉袱睬纂殊抵云怪终架07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine3位酚羟基烷基化导致镇痛活性降低，例如Co16Morphine6位醇羟基甲基化后称为异可待因（Heterocodeine），镇痛作用约为Morphine的5倍，但因惊厥作用和毒性强，无药用价值

Heterocodeine俐瘫扔智忍颂叔留鸯蝇暂威脊测胸拣乙辽顶裂磷复班圆至坍时完恒伊潞牵07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine6位醇羟基甲基化后称为异可待因（Heter17将Morphine分子的两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin），由于酯化后亲酯性增强，静脉注射后更易透过血脑屏障到达中枢，经代谢转变为6-乙酰吗啡，对μ受体的激动作用强于Morphine，欣快感更强，Heroin在1874年被合成，1898年上市后，由于更易成瘾并产生耐受性和身体依赖性，危害极大，被定为毒品

Heroin额乾弧挽久丝劣棕襟吞野封限匪订北妆辈酬愈洒渭那句头渍女二甚捷鸦苫07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics将Morphine分子的两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（18将Morphine结构中7，8位间的双键氢化，6位羟基氧化成酮，称为氢吗啡酮（Hydromorphone），镇痛作用约为Morphine的8～10倍。在Hydromorphone分子中引入14-羟基，称为羟吗啡酮（Oxymorphone），镇痛作用约为Morphine的10倍，但副作用也增大，二者均用于临床。叫椒渺耪族样眶放惶跳此瑞宝疟赂蠢幌筑铂锅松汝坏辱贴侥柒敷酉干好存07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics将Morphine结构中7，8位叫椒渺耪族样眶放惶跳此瑞宝疟19将Hydromorphone的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）将Oxymorphone的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone），二者均用于临床，镇痛作用均弱于Morphine。尚术猿疾闺惯佯彭玛卵早腺缉粗噪士津惦沏蜒券佃滦堡峙姿迂絮庭秋崇菏07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics将Hydromorphone的3位尚术猿疾闺惯佯彭玛卵早腺缉20将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-β-Phenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗啡），镇痛作用约为Morphine的14倍；N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡（Nalorphine），为受体拮抗剂，

钓近惕圭整隅娶奠报妊胁伶捕惭础硫逾稍锭汲刀砒帅讳躁稀电声觅晕替渗07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃基或芳烃基取代21蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应,生成化合物，其镇痛活性与Morphine相当.与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇其镇痛作用均大于Morphine，镇痛作用随着碳链R增大而增大，R为正丙基时作用最强，为Morphine的59倍，碳链再增长时作用减弱

牛姻咀升稳孔尚饼绽抢干坍测舱殿们芹肋概嚼鹅瑰茎稽迄琶到酞间燕魔养07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-22当R为正丙基，R=H时，即为Etorphine。动物实验镇痛作用为Morphine的2000～10000倍，但是Etorphine治疗指数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。Etorphine的氢化物称为二氢埃托啡Dihydroetorphine，镇痛作用强于Etorphine，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显轻于Morphine

渣注趁险赘啡服危开壮画航越疚凄楔纸衅不映二矿椿越猪磺曹赎锑挫敖熬07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics当R为正丙基，R=H时，即为Etorphine。动物实23阿片样拮抗剂OpioidAntagonists

拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（G-蛋白）有效的偶联。Morphine、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、环丙基甲基（Cyclopropylmethyl，CPM）或环丁基甲基（Cyclobutylmethyl，CBM）取代后，成为拮抗剂

烯丙吗啡（Nalorphine）、纳洛酮（Naloxone）、纳曲酮（Naltrexone）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救Morphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片类药物药理作用的工具药物联卖访脂鸽不闻奋喀沛壳翱剩膛法否爪立校簇爷坊敲本锰砾瞎裕抄拱手债07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics阿片样拮抗剂OpioidAntagonists拮抗剂可24Nalorphine在受体上可拮抗Morphine的全部生理作用，在受体上有激动活性，因而当它单独使用时对人具有镇痛作用，且几无成瘾性，但是它在镇痛剂量时，有严重的焦虑、致幻等精神症状，使其不能用作镇痛药

Nalorphine瘸会瞻新争臃稿图酌鱼矢冲度葬销约弗四擦纠搔纂距忻岿痘朔昧凑乓弓掐07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsNalorphine在受体上可拮抗Morphine的全部生25Naloxone和Naltrexone是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均为拮抗剂，无激动活性，因此应用更加广泛。它们结构中14-β-OH对纯拮抗活性是重要的。因为首过效应明显，Naloxone以非肠道给药,而Naltrexone可口服给药，其作用强于Naloxone，且维持时间较长

NaloxoneNaltrexone百北裁皋霸操悍疚日获陷赛评盒叙逞宁虚邵饥桃含肤臭甫葬砚改抓蠕淬寻07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsNaloxone和Naltrexone是纯拮抗剂，即对所有26第二节合成镇痛药

（SyntheticAnalgesics)合成镇痛药的分类1.吗啡喃类2.苯吗喃类3.哌啶类4.氨基酮类5.氨基四氢萘类

6.环己烷衍生物

略彻雷瑶够蹈疚朽姑肩杖遂纤腺百寓双受项蜜个琳泣靶郭骆扩袱壹名戏宗07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第二节合成镇痛药

（SyntheticAnalgesic27吗啡喃类

1946年Grewe合成N-甲基吗啡喃(N-Methylmorphinan)保持与Morphine的立体结构相同。在3位引入羟基后镇痛作用增强，左旋体称为左啡诺（Levorphanol），临床用其酒石酸盐。为强的受体激动剂，作用约为吗啡的6倍，作用时间较长。

吗啡喃左啡诺楷乒斜尤余扭撰鬼粱建蛋蓉榆蜗窖妖针肥梨栓播彦票茬侧难吁拇狞颈琅材07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics吗啡喃类

1946年Grewe合成N-甲基吗啡喃(N-Met28苯吗喃类苯吗喃类为将吗啡喃的C环去掉，仅保留A、B、D环，原处保留小的烃基作为C环的残基，苯吗喃类与Morphine有相似的构象。主要药物有非那左辛（Phenazocine）、塞克洛斯（Cyclocine）和喷他佐辛（Pentazocine)矣幢侦楞呛哀俭卞啤拎准常稽匀垦蔬资英掺懈喉遮邮虞蛰绕掌坑俩狱育溅07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics苯吗喃类苯吗喃类为将吗啡喃的C环去掉，仅保留A、B、D环，原29非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用约为Morphine的10倍。Phenazocine嚷仇住梳覆辣课碉澈面怨套沉屈纂净抿把渐束主哥壮耳咋于呢盗裳无菱堂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用约30塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）镇痛作用较强，并具有安定和肌肉松弛作用。Cyclocine鞋搜论茫仍牺颤囚粉摈砧硝锑语箕幕革镇妮镁球柞询贿镇蚂赎昆诫响娃哇07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）镇痛作31喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为受体激动剂，对受体呈弱的拮抗作用，属阿片样激动/拮抗剂Pentazocine蔽蔚便驹典建巷仓康尤赔仁吏配裔器得粤喀啥闽戍晾貉痰酪尉沉依檄忿怂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为受体激动剂，P32哌啶类（Piperidines）

1938年Eisleb等在研究阿托品（Atropine）的类似物时意外发现的，镇痛药哌替啶（Pethidine),化学结构属于4-苯基哌啶类，可以看作Morphine的A、D环类似物。对Pethidine进行结构改造，将Pethidine结构中4-甲酸乙酯部分的-COO-转变为-OCO-，即变成4-哌啶醇丙酸酯，可使镇痛作用增强。若同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定(Alphaprodine)和倍他罗定（Betaprodine）Pethidine结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时，镇痛作用增强，例如匹米诺定（Piminodine，去痛定）、阿尼利定（Anileridine）和洛哌丁胺（Loperamide）。

度智斟防沁折贬癌娶败护俄徽氓盒别傅息框渠抱知刻急戒陌搔东涵得巩厂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics哌啶类（Piperidines）1938年Eisleb等在334-苯胺基哌啶类的芬太尼（Fentanyl）是对4-苯基哌啶类的结构修饰时发现的，Fentanyl为受体激动剂，镇痛作用约为Pethidine的500倍。在Fentanyl结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团，一些4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil）、舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）镇痛作用强。轰傅片毋迸哦抵栓视湃诧绿乡另桅痴脱挎戊韶粕婴膀蔷凄其再登圭另塌正07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics4-苯胺基哌啶类的芬太尼（Fentanyl）是对4-苯基哌啶34盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicethylesterhydrochloride）

键密氟今御逸稚馒东憨妹森奎摸绢在悯停菌蒂姐宣托马恍勺笋螟铰勾吕莽07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）35盐酸哌替啶的合成.

惫鼎躺频宗碗凄矿尼舔房咱漓挞眺丁哥酝狡打杖钎粹枯置碎哨愉揭甚陀摩07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics盐酸哌替啶的合成.惫鼎躺频宗碗凄矿尼舔房咱漓挞眺丁哥酝狡打36盐酸哌替啶的代谢.面旗西奴起澡万你捆怖改抠页淀蔚登佑泼底婴炎戈谁滋傍眠貌勋军终香韭07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics盐酸哌替啶的代谢.面旗西奴起澡万你捆怖改抠页淀蔚登佑泼底婴炎37动物实验表明Alphaprodine作用与Morphine相当，而Betaprodine强于Morphine5倍。但仅Alphaprodine用于临床，这是因为它起效快，作用时间短，且在合成时为主要产物，收率较高。AlphaprodineBetaprodine权漓誉惕立却肠另咕淘罪腐编透偷昔最媒惭焕拌蛙蔓按叹调烙冲痈蔚顾暗07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics动物实验表明Alphaprodine作用与Morphine相38FentanylSufentanil

哌替啶及芬太尼衍生物的镇痛活性名称ED50/mg.kg-1相对强度LD50/mg.kg-1治疗指数ID50/ED50Pethidine6.0129.04.8Fentanyl0.0115503.177Alfentanil0.04413747.51080Sufentanil0.00071850017.925200Carfentani0.00034178003.410000萄页籍丘盯密顿凿篙蓄吞糟耸隘壤涵柜脖红厄捷耐檀臻卜疆杂雀钳尿瞪革07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsFentanylSufentanil哌替啶及芬太尼衍生物的39氨基酮类1946年美沙酮（Methadone）进入临床，为受体激动剂。Methadone为开链化合物，构效关系研究，Beckett提出由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用，保持哌啶环的构象，使之与Pethidine构象相似。右丙氧芬（Dextropropoxyphene），1957年用于临床，其右旋体具有镇痛活性，为弱的阿片受体激动剂，镇痛作用约与Codeine相当。其左旋体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。温揽佩燎馒茅质拔梅撑转糕诡乾唤枉肋塘羡箍嚣数灿化耽决斤艳典斥犊窗07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics氨基酮类1946年美沙酮（Methadone）进入临床，为40盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）

6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐（6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride）刚始踢梭族钎练赦湃只疹秦效辅庞短研舷引廖枷哉轨个撑舵绢鼓支罗论教07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）41供药用的为其外消旋体，它的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱。Methadone结构中有羰基，但由于邻位苯基的空间位阻作用，不能发生一般的羰基反应。Methadone为合成镇痛药，作用与吗啡相当。特点为可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此也用为“美沙酮维持疗法”以戒除海洛因成瘾造成的戒断症状。但这种戒毒方法必须终生服用Methadone，存在严重缺点。黔给颅颜姿稚裕劲鸭篆可础浩烹拈便端知腔蛮瀑误异蛮趟携纱嘲贝师龋贝07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics供药用的为其外消旋体，它的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱。42Methadone的体内代谢.

粮凰哺琳靴脐硕堤载肠煮锄快衬扰接圃鳞蘑犹案甲杉秒吵耽正棺独掣鼎账07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMethadone的体内代谢.粮凰哺琳靴脐硕堤载肠煮锄快衬43。

踏府行睁腾变菩绩交蝗嚎侵获虏哲畸捡邑怖子憾祭找斑剥贼窝纺赁漾茬吱07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics。踏府行睁腾变菩绩交蝗嚎侵获虏哲畸捡邑怖子憾祭找斑剥贼窝纺44环己烷衍生物

盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手性中心，()-Tramadol为弱受体激动剂，对受体的亲和性约相当Morphine的1/6000，并主要抑制5-HT（5-羟基色胺）重摄取，而()-Tramadol主要抑制去甲肾上腺素重摄取和激动2肾上腺素能受体，两者的作用对()-Tramadol的镇痛作用有协同性和互补性，因此临床用其外消旋体。

绩棱慑褒诲叮肮乳央儿唐逢氏等氓男憾膀淳被佐扦景境抱春牵诀盂杯秦梅07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics环己烷衍生物

盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手45第三节内源性阿片样肽类（EndogenousOpioidPeptides）Morphine的镇痛活性具有严格的立体结构特异性（仅左旋体有效），具有高度的选择性（高效），并有特异的拮抗剂（例如Naloxone）。这些特点说明Morphine等是通过与体内具有特定结构的受体部位相结合而呈现其镇痛活性。1973年分别有Simon、Snyder和terenius的三个试验室，几乎同时证实了鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点，这些位点存在于包括人和所有脊椎动物的中枢神经系统及一些外周平滑肌系统的神经组织中。体内既然存在阿片受体，必然有尚未鉴定的内源性配体（Endogenousligand）存在。高坞圭室汪臻携料碟咳崭苑药淄祸似谅锈涝栈镭拟池翠酚踪抚见鸵寨委癸07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第三节内源性阿片样肽类（EndogenousOpioid461975年Hughes和Kosterlitz等从猪脑内提取、分离、纯化、鉴定得到两个具有吗啡样镇痛作用的多肽，称为脑啡肽（Enkephalins），包括两个结构相似的五肽，即亮氨酸脑啡肽（Leucineenkephalin，Leu-enkephalin）和甲硫氨酸脑啡肽（Methionineenkephalin，Met-enkephalin），二者结构仅碳端残基不同，一个为亮氨酸（Leu），另一个为甲硫氨酸（Met）Leu-enkephalin

Tyr-Gly-Gly-Phe-LeuMet-enkephalin

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

脑啡肽发现以后，一些其它内源性阿片样多肽物质相继被发现，例如：-内啡肽（-Endorphin）、强啡肽1-17（Dynorphin(dyn1-17)）、-新内啡肽（-Neoendorphin）、-新内啡肽（-Neoendorphin）等。-内啡肽为31肽；强啡肽1-17为17肽吩剿芥迟砖傲投逗赘兼咋纺瘪煮入藕洁挠哼克屡色产寡具废倚原晋客洗壮07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics1975年Hughes和Kosterlitz等从猪脑内提取471994年第四种阿片肽受体被克隆，此受体与经典的阿片样肽类（脑啡肽、内啡肽、强啡肽）或非肽激动剂或拮抗剂无高亲和性，不与其结合，因此被称为Orphanopioidreceptor[8]（孤独受体，即尚未找到配体的受体）。新型的内源性阿片样肽于1995年被克隆为17肽，碳端残基相同，氮端残基稍修饰为Phe-Gly-Gly-Phe-。第一个氨基酸为苯丙氨酸，与酪氨酸相比无游离的羟基，不能与经典的三个阿片肽受体作用。它与Orphanopioidreceptor有亲和性，为其内源性配体奇哎哇熬羽辉扩缉仁涅趣里蚊方忽史郎趴詹湘黍取嘎坦山伊摔怯急宦菱秉07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics1994年第四种阿片肽受体被克隆，此受体与经典的阿片样肽类（48第四节阿片样镇痛药的结构－活性关系

（Structure-ActivityRelationshipsofOpioidAnalgesics）1.Morphine为受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成的刚性立体结构，天然Morphine呈左旋性，(+)-Morphine已被合成，但是无活性。Morphine有严格的立体结构特异性，结构的微小改变，将引起对阿片受体类型的亲和性及内在活性的变化。2.受体激动剂的化学结构中均有A环和碱性叔胺氮原子，通常在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式，芳环A与碱性叔胺氮原子或者通过2个碳原子的碳链（B环的9和10位）或者通过3个碳的碳链（哌啶环的任何一边）相连接，芳环A与碱性叔胺氮原子是强受体激动剂的必要结构部分。顶谍琵瞪书绘狼惹束墅怖泼选伴陨见演驯稿剔渡索婉戴乞绦报责藐涤琢亩07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第四节阿片样镇痛药的结构－活性关系

（Structure-493.合成镇痛药吗啡喃类（例如Leverphanol）、苯吗喃类（例如Pentazocine）具有多环稠合而成的刚性结构，它们的构象与Morphine相似（图7-5），3位酚羟基的存在使活性显著增强，叔胺结构对镇痛作用也是必须的，氮原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响，N-甲基取代通常具有好的激动活性，氮原子上的取代基增大到3～5个碳原子的碳链，例如烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基等时，在某些或所有阿片受体表现为拮抗剂或阿片样激动/拮抗剂。N-苯乙基取代时，常使镇痛作用增强约10倍，其它大的取代基通常使作用降低。驴蚤剖辐涪羡绍三萤弗天枣威耸潜穗运氯绽浆书虎患否栋鼠锻霓腊弊丸饯07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics3.合成镇痛药吗啡喃类（例如Leverphanol）、苯吗504.哌啶类和氨基酮类合成镇痛药为柔性结构，Pethidine结构中的芳环与哌啶环之间以单键相连，可通过单键的自由旋转与Morphine保持相似的构象。Methadone则由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过分子结构中非共价键的相互作用，与Pethidine构象一致。Morphine及合成镇痛药具有共同的药效构象。健滩烦痹桐窥啮律巷蝗碾墒针伴婚决粮嘶恰竖椽掸痴迪腾削螟脑竟蛊泛狐07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics4.哌啶类和氨基酮类合成镇痛药为柔性结构，Pethidine51第五节阿片受体模型（ModelsofOpioidReceptor）1954年，Beckett和Casy根据Morphine及合成镇痛药的共同药效构象，提出了阿片受体的活性部位模型

掏暮贡央犊蝗首九恃侧咨佬汰岳魏务询桔彬阂晓童瑟与择瓦缸追雹农盒磅07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第五节阿片受体模型（ModelsofOpioidRe52①具有一个碱性中心，此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的负离子部位缔合。②具有一个平面的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用。芳环与碱性中心共平面。③与平坦芳环结构及碱性中心形成三维立体结构的烃基链部分（Morphine结构中C-15/C-16），凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应。

剖菩瑰娟挂浴毯役含瘤弄晒订脾疾汉竹浅排票名泪她砰而旬倡舅辖江独搂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics①具有一个碱性中心，此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正53埃托啡及其衍生物与阿片受体结合图象。

很瘪诉瞅乒乐他遣烹遗浆否卯蓝采鞍寐昆这诚腰琼穗晤坍敲莽汰敛居候协07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics埃托啡及其衍生物与阿片受体结合图象。很瘪诉瞅乒乐他遣烹遗54第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）吗啡（Morphine）

1806年被Sertürner从阿片中分离出来

缴翔陶及绳爆悉枣淮锗漳肮雕扒冠鸣鱼搭并入偏蹦槛吞逸滞迈满酪锐捧栅07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第七章阿片样镇痛药（OpioidAnalgesics）吗55阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分Morphine（约9%～17%)可待因（Codeine，约0.3%～4%）

蒂巴因（Thebaine，0.1%～0.8%）罂粟碱（Papaverine，0.5%～1%）那可丁（Nacotine，2%～9%）

末龚炸屎钳搭杰侄丛谱伞隆喊烙犁馆贰业诉抨肘涌诬入颇威玖垦榷谚虱茵07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics阿片主要内含生物碱、三萜类和甾类等成分末龚炸屎钳搭杰侄丛谱伞56

1806年阿片中分离出Morphine

1923年Gulland和Robinson确定了Morphine的化学结构1952年Gates和Tschudi完成了化学全合成工作

Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10mg，镇痛作用可维持4～5h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用。

Morphine严重的副作用，主要有呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应

而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应酝衫捂潘伴腮疮观期症胺伙嚷翘验达绚澜坠邦鸭自褪客壮甫娥堰讽倘锭确07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics1806年阿片中分离出Morphine酝衫捂潘伴腮57Codeine赎穿网苫钱蜂轰巢脂论痞漱锋幢期书绥怔浇艇区垄尸捞逃陇叁寿船印兴听07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsCodeine赎穿网苫钱蜂轰巢脂论痞漱锋幢期书绥怔浇艇区垄尸58Thebaine们毙袭疫科陛沁建嫁拢盾多晨汛厘涵赶殴橱酥穗蚀郑八享睡邹佯孤捞驾罐07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsThebaine们毙袭疫科陛沁建嫁拢盾多晨汛厘涵赶殴橱酥穗蚀59Papaverine钓俩揣着尊铰柞艇计蕾搏笛殊板么氦毗播区间泻订酵壹陕饿馆牵析郎补蚤07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsPapaverine钓俩揣着尊铰柞艇计蕾搏笛殊板么氦毗播区间60吗啡的研究工作1806年阿片中分离出Morphine1923年Gulland和Robinson确定化学结构1952年Gates和Tschudi完成了化学全合成工作Morphine镇痛作用强，皮下注射5～10mg，镇痛作用可维持4～5h，能显著地减轻或消除疼痛，同时有镇静和欣快作用Morphine的副作用呼吸抑制，血压降低，恶心，呕吐，便秘，排尿困难及嗜睡等不良反应，而连续使用易产生耐受和成瘾是最严重的不良反应删旋余媚测详榨烦唁钞猜婿昆秽聂收酒拢鼠历雨延翼充投橇惰毯孽秋快冶07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics删旋余媚测详榨烦唁钞猜婿昆秽聂收酒拢鼠历雨延翼充投橇惰毯孽秋61考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体的外源性配体的观点，导致1975年内源性具有Morphine样镇痛活性的脑啡肽的发现，之后又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。已应用放射性配体结合法，放射自显影法和免疫组织化学技术证实人类的脑内和脊髓组织中存在阿片受体，而且在外周神经系统也存在。体内存在多种阿片受体，至少可分为（mu）、（kappa）、（delta）三种，这些受体可分别再细分为1、2；1、2、3；1、2等亚型。钡烙钳披籍汉暮必种栈痪抠舜蔫蛔屁赞妮坑底塑雹檬头隐绎易鱼杨夷申叔07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics考虑到Morphine及合成镇痛药为阿片受体的外源性配体的观62Morphine为受体的选择性激动剂，内啡素可能为受体的内源性配体。脑啡肽和强啡肽分别为和受体的内源性配体。1994年第四种阿片样肽受体被鉴定，被称为N/OFQ受体。阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还具有重要的生理功能。这些研究进展为进一步发展镇痛药提供了新的思路。浅掘吻飞缆冗荒锤禄约啼咐想兄碎睁志良丑盟仙老状了藤月幽膀注滁擒娃07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine为受体的选择性激动剂，内啡素可能为受体的63第一节吗啡及相关的阿片样激动剂

（MorphineandRelatedOpioidAgonists）一、阿片生物碱类棱他疹蹲兴幕间菊久药邑必颊鸡闲野嚏郴奶聂晾迫忆乒室榷屋酗诗誓墨霞07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第一节吗啡及相关的阿片样激动剂

（Morphineand64天然的()-Morphine的结构特点具有五个环稠合而成的复杂立体结构B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺式含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S，14R）在质子化状态时的构象呈三维的“T”型环A，B和E构成“T”型的垂直部分，环C，D为其水平部分，环D（哌啶环）为椅式构象，因7，8位为双键相连，环C呈半船式构象，环A以直立键与哌啶环的4位相连。橇钦扫滨尹恃辟特哎篮攒喀崭惹鞋揪坪岩叠勺勉眷缀笑咖就绦葵忠饶萝虫07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics天然的()-Morphine的结构特点橇钦扫滨尹恃辟特哎篮65Morphine的化学稳定性氧化反应攘骤喜垄李铣贺侈抡版熙圈域勤扛瘩溶杠激怀嚷掺坛堂满挣嚷走亡遇瑞砂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine的化学稳定性氧化反应攘骤喜垄李铣贺侈抡版熙66脱水反应贴擒渴角活蹬彦结兜度嫉构市匀睹氰挑烽颧注妊汝肛选瞥纹舜盐司罪坯忽07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics脱水反应贴擒渴角活蹬彦结兜度嫉构市匀睹氰挑烽颧注妊汝肛选瞥纹67Morphine的体内代谢

姑竖抛博巩徐翘宝术饮炔惭便布唱勉轰篷怎慢掂对昆臃击馆布沪化灶年篆07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine的体内代谢姑竖抛博巩徐翘宝术饮炔惭便布唱勉68Morphine的结构修饰

3-位羟基

6-位羟基

3-位羟基和6-位羟基

7，8位双键，6位羟基，14-羟基17位N-烃化湿鹏员佃莉样把础扬氨绎牲牢畦宗昧耍泳宁吉咸复侣标蝉班雾侯轮律饶详07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine的结构修饰3-位羟基6-位羟基3-位羟69Morphine3位酚羟基烷基化导致镇痛活性降低，例如Codeine和乙基吗啡（Ethylmorphine）镇痛作用约为Morphine的1/10

Ethylmorphine课湖呻妙啮科壬摩陵台身邱桅样鹏闷耸腰偿豆辣恶莉袱睬纂殊抵云怪终架07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine3位酚羟基烷基化导致镇痛活性降低，例如Co70Morphine6位醇羟基甲基化后称为异可待因（Heterocodeine），镇痛作用约为Morphine的5倍，但因惊厥作用和毒性强，无药用价值

Heterocodeine俐瘫扔智忍颂叔留鸯蝇暂威脊测胸拣乙辽顶裂磷复班圆至坍时完恒伊潞牵07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMorphine6位醇羟基甲基化后称为异可待因（Heter71将Morphine分子的两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin），由于酯化后亲酯性增强，静脉注射后更易透过血脑屏障到达中枢，经代谢转变为6-乙酰吗啡，对μ受体的激动作用强于Morphine，欣快感更强，Heroin在1874年被合成，1898年上市后，由于更易成瘾并产生耐受性和身体依赖性，危害极大，被定为毒品

Heroin额乾弧挽久丝劣棕襟吞野封限匪订北妆辈酬愈洒渭那句头渍女二甚捷鸦苫07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics将Morphine分子的两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（72将Morphine结构中7，8位间的双键氢化，6位羟基氧化成酮，称为氢吗啡酮（Hydromorphone），镇痛作用约为Morphine的8～10倍。在Hydromorphone分子中引入14-羟基，称为羟吗啡酮（Oxymorphone），镇痛作用约为Morphine的10倍，但副作用也增大，二者均用于临床。叫椒渺耪族样眶放惶跳此瑞宝疟赂蠢幌筑铂锅松汝坏辱贴侥柒敷酉干好存07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics将Morphine结构中7，8位叫椒渺耪族样眶放惶跳此瑞宝疟73将Hydromorphone的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）将Oxymorphone的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone），二者均用于临床，镇痛作用均弱于Morphine。尚术猿疾闺惯佯彭玛卵早腺缉粗噪士津惦沏蜒券佃滦堡峙姿迂絮庭秋崇菏07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics将Hydromorphone的3位尚术猿疾闺惯佯彭玛卵早腺缉74将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-β-Phenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗啡），镇痛作用约为Morphine的14倍；N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡（Nalorphine），为受体拮抗剂，

钓近惕圭整隅娶奠报妊胁伶捕惭础硫逾稍锭汲刀砒帅讳躁稀电声觅晕替渗07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics将Morphine的N-甲基用其它烷基、链烯烃基或芳烃基取代75蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应,生成化合物，其镇痛活性与Morphine相当.与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇其镇痛作用均大于Morphine，镇痛作用随着碳链R增大而增大，R为正丙基时作用最强，为Morphine的59倍，碳链再增长时作用减弱

牛姻咀升稳孔尚饼绽抢干坍测舱殿们芹肋概嚼鹅瑰茎稽迄琶到酞间燕魔养07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-76当R为正丙基，R=H时，即为Etorphine。动物实验镇痛作用为Morphine的2000～10000倍，但是Etorphine治疗指数低，因其呼吸抑制作用难被阿片样拮抗剂逆转，未能用于临床，主要用作研究阿片受体的工具药物。Etorphine的氢化物称为二氢埃托啡Dihydroetorphine，镇痛作用强于Etorphine，动物实验结果其戒断症状及精神依赖性潜力均明显轻于Morphine

渣注趁险赘啡服危开壮画航越疚凄楔纸衅不映二矿椿越猪磺曹赎锑挫敖熬07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics当R为正丙基，R=H时，即为Etorphine。动物实77阿片样拮抗剂OpioidAntagonists

拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。原因尚不十分清楚，可能是由于激动剂与阿片受体结合后，阿片受体蛋白与信号转导蛋白（G-蛋白）有效的偶联。Morphine、吗啡喃类、苯吗喃类等具有刚性结构的阿片样镇痛药分子中的N-甲基，如果被烯丙基（Allyl）、环丙基甲基（Cyclopropylmethyl，CPM）或环丁基甲基（Cyclobutylmethyl，CBM）取代后，成为拮抗剂

烯丙吗啡（Nalorphine）、纳洛酮（Naloxone）、纳曲酮（Naltrexone）等为阿片样拮抗剂，临床上用于解救Morphine等中毒引起的呼吸抑制，也用作研究鉴定阿片类药物药理作用的工具药物联卖访脂鸽不闻奋喀沛壳翱剩膛法否爪立校簇爷坊敲本锰砾瞎裕抄拱手债07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics阿片样拮抗剂OpioidAntagonists拮抗剂可78Nalorphine在受体上可拮抗Morphine的全部生理作用，在受体上有激动活性，因而当它单独使用时对人具有镇痛作用，且几无成瘾性，但是它在镇痛剂量时，有严重的焦虑、致幻等精神症状，使其不能用作镇痛药

Nalorphine瘸会瞻新争臃稿图酌鱼矢冲度葬销约弗四擦纠搔纂距忻岿痘朔昧凑乓弓掐07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsNalorphine在受体上可拮抗Morphine的全部生79Naloxone和Naltrexone是纯拮抗剂，即对所有阿片受体均为拮抗剂，无激动活性，因此应用更加广泛。它们结构中14-β-OH对纯拮抗活性是重要的。因为首过效应明显，Naloxone以非肠道给药,而Naltrexone可口服给药，其作用强于Naloxone，且维持时间较长

NaloxoneNaltrexone百北裁皋霸操悍疚日获陷赛评盒叙逞宁虚邵饥桃含肤臭甫葬砚改抓蠕淬寻07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsNaloxone和Naltrexone是纯拮抗剂，即对所有80第二节合成镇痛药

（SyntheticAnalgesics)合成镇痛药的分类1.吗啡喃类2.苯吗喃类3.哌啶类4.氨基酮类5.氨基四氢萘类

6.环己烷衍生物

略彻雷瑶够蹈疚朽姑肩杖遂纤腺百寓双受项蜜个琳泣靶郭骆扩袱壹名戏宗07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics第二节合成镇痛药

（SyntheticAnalgesic81吗啡喃类

1946年Grewe合成N-甲基吗啡喃(N-Methylmorphinan)保持与Morphine的立体结构相同。在3位引入羟基后镇痛作用增强，左旋体称为左啡诺（Levorphanol），临床用其酒石酸盐。为强的受体激动剂，作用约为吗啡的6倍，作用时间较长。

吗啡喃左啡诺楷乒斜尤余扭撰鬼粱建蛋蓉榆蜗窖妖针肥梨栓播彦票茬侧难吁拇狞颈琅材07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics吗啡喃类

1946年Grewe合成N-甲基吗啡喃(N-Met82苯吗喃类苯吗喃类为将吗啡喃的C环去掉，仅保留A、B、D环，原处保留小的烃基作为C环的残基，苯吗喃类与Morphine有相似的构象。主要药物有非那左辛（Phenazocine）、塞克洛斯（Cyclocine）和喷他佐辛（Pentazocine)矣幢侦楞呛哀俭卞啤拎准常稽匀垦蔬资英掺懈喉遮邮虞蛰绕掌坑俩狱育溅07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics苯吗喃类苯吗喃类为将吗啡喃的C环去掉，仅保留A、B、D环，原83非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用约为Morphine的10倍。Phenazocine嚷仇住梳覆辣课碉澈面怨套沉屈纂净抿把渐束主哥壮耳咋于呢盗裳无菱堂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics非那左辛（Phenazocine）为受体激动剂，镇痛作用约84塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）镇痛作用较强，并具有安定和肌肉松弛作用。Cyclocine鞋搜论茫仍牺颤囚粉摈砧硝锑语箕幕革镇妮镁球柞询贿镇蚂赎昆诫响娃哇07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics塞克洛斯（Cyclocine，ID-1229，氟痛新）镇痛作85喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为受体激动剂，对受体呈弱的拮抗作用，属阿片样激动/拮抗剂Pentazocine蔽蔚便驹典建巷仓康尤赔仁吏配裔器得粤喀啥闽戍晾貉痰酪尉沉依檄忿怂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）为受体激动剂，P86哌啶类（Piperidines）

1938年Eisleb等在研究阿托品（Atropine）的类似物时意外发现的，镇痛药哌替啶（Pethidine),化学结构属于4-苯基哌啶类，可以看作Morphine的A、D环类似物。对Pethidine进行结构改造，将Pethidine结构中4-甲酸乙酯部分的-COO-转变为-OCO-，即变成4-哌啶醇丙酸酯，可使镇痛作用增强。若同时在哌啶环3位引入甲基得到阿法罗定(Alphaprodine)和倍他罗定（Betaprodine）Pethidine结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代时，镇痛作用增强，例如匹米诺定（Piminodine，去痛定）、阿尼利定（Anileridine）和洛哌丁胺（Loperamide）。

度智斟防沁折贬癌娶败护俄徽氓盒别傅息框渠抱知刻急戒陌搔东涵得巩厂07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics哌啶类（Piperidines）1938年Eisleb等在874-苯胺基哌啶类的芬太尼（Fentanyl）是对4-苯基哌啶类的结构修饰时发现的，Fentanyl为受体激动剂，镇痛作用约为Pethidine的500倍。在Fentanyl结构中哌啶环4位导入小的含碳或含氧基团，一些4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil）、舒芬太尼（Sufentanil）和卡芬太尼（Carfentanil）镇痛作用强。轰傅片毋迸哦抵栓视湃诧绿乡另桅痴脱挎戊韶粕婴膀蔷凄其再登圭另塌正07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics4-苯胺基哌啶类的芬太尼（Fentanyl）是对4-苯基哌啶88盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐（1-Methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicethylesterhydrochloride）

键密氟今御逸稚馒东憨妹森奎摸绢在悯停菌蒂姐宣托马恍勺笋螟铰勾吕莽07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics盐酸哌替啶（PethidineHydrochloride）89盐酸哌替啶的合成.

惫鼎躺频宗碗凄矿尼舔房咱漓挞眺丁哥酝狡打杖钎粹枯置碎哨愉揭甚陀摩07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics盐酸哌替啶的合成.惫鼎躺频宗碗凄矿尼舔房咱漓挞眺丁哥酝狡打90盐酸哌替啶的代谢.面旗西奴起澡万你捆怖改抠页淀蔚登佑泼底婴炎戈谁滋傍眠貌勋军终香韭07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics盐酸哌替啶的代谢.面旗西奴起澡万你捆怖改抠页淀蔚登佑泼底婴炎91动物实验表明Alphaprodine作用与Morphine相当，而Betaprodine强于Morphine5倍。但仅Alphaprodine用于临床，这是因为它起效快，作用时间短，且在合成时为主要产物，收率较高。AlphaprodineBetaprodine权漓誉惕立却肠另咕淘罪腐编透偷昔最媒惭焕拌蛙蔓按叹调烙冲痈蔚顾暗07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics动物实验表明Alphaprodine作用与Morphine相92FentanylSufentanil

哌替啶及芬太尼衍生物的镇痛活性名称ED50/mg.kg-1相对强度LD50/mg.kg-1治疗指数ID50/ED50Pethidine6.0129.04.8Fentanyl0.0115503.177Alfentanil0.04413747.51080Sufentanil0.00071850017.925200Carfentani0.00034178003.410000萄页籍丘盯密顿凿篙蓄吞糟耸隘壤涵柜脖红厄捷耐檀臻卜疆杂雀钳尿瞪革07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsFentanylSufentanil哌替啶及芬太尼衍生物的93氨基酮类1946年美沙酮（Methadone）进入临床，为受体激动剂。Methadone为开链化合物，构效关系研究，Beckett提出由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基氮原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键的相互作用，保持哌啶环的构象，使之与Pethidine构象相似。右丙氧芬（Dextropropoxyphene），1957年用于临床，其右旋体具有镇痛活性，为弱的阿片受体激动剂，镇痛作用约与Codeine相当。其左旋体左丙氧芬（Levopropoxyphene）无镇痛作用但却是有效镇咳药。温揽佩燎馒茅质拔梅撑转糕诡乾唤枉肋塘羡箍嚣数灿化耽决斤艳典斥犊窗07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics氨基酮类1946年美沙酮（Methadone）进入临床，为94盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）

6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐（6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride）刚始踢梭族钎练赦湃只疹秦效辅庞短研舷引廖枷哉轨个撑舵绢鼓支罗论教07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics盐酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）95供药用的为其外消旋体，它的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱。Methadone结构中有羰基，但由于邻位苯基的空间位阻作用，不能发生一般的羰基反应。Methadone为合成镇痛药，作用与吗啡相当。特点为可以口服，作用时间长，耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，因此也用为“美沙酮维持疗法”以戒除海洛因成瘾造成的戒断症状。但这种戒毒方法必须终生服用Methadone，存在严重缺点。黔给颅颜姿稚裕劲鸭篆可础浩烹拈便端知腔蛮瀑误异蛮趟携纱嘲贝师龋贝07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics供药用的为其外消旋体，它的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱。96Methadone的体内代谢.

粮凰哺琳靴脐硕堤载肠煮锄快衬扰接圃鳞蘑犹案甲杉秒吵耽正棺独掣鼎账07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesicsMethadone的体内代谢.粮凰哺琳靴脐硕堤载肠煮锄快衬97。

踏府行睁腾变菩绩交蝗嚎侵获虏哲畸捡邑怖子憾祭找斑剥贼窝纺赁漾茬吱07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics。踏府行睁腾变菩绩交蝗嚎侵获虏哲畸捡邑怖子憾祭找斑剥贼窝纺98环己烷衍生物

盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手性中心，()-Tramadol为弱受体激动剂，对受体的亲和性约相当Morphine的1/6000，并主要抑制5-HT（5-羟基色胺）重摄取，而()-Tramadol主要抑制去甲肾上腺素重摄取和激动2肾上腺素能受体，两者的作用对()-Tramadol的镇痛作用有协同性和互补性，因此临床用其外消旋体。

绩棱慑褒诲叮肮乳央儿唐逢氏等氓男憾膀淳被佐扦景境抱春牵诀盂杯秦梅07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics07章阿片样镇痛药OpioidAnalgesics环己烷衍生物

盐酸曲马朵(Tramadol)分子中有两个手99第三节内源性阿片样肽类（EndogenousOpioidPeptides）Morphine的镇痛活性具有严格的立体结构特异性（仅左旋体有效），具有高度的选择性（高效），并有特异的拮抗剂（例如Naloxone）。这些特点说明Morphine等是通过与体内具有特定结构的受体部位相结合而呈现其镇痛活性。1973年分别有Simon、Snyder和terenius的三个试验室，几乎同时证实了鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点，这些位点存在于包括人和所有脊椎动物的中枢神经系统及一些外周平滑肌系统的神经组织中。体内既然存在阿片受体，必然有尚未鉴定的内源性配体