2022年医学专题-第九章-药用高分子

第八章

药用高分子材料(cáiliào)9第一页，共三十四页。1一、概述(ɡàishù)药物用于治疗生物体疾病的历史十分悠久(yōujiǔ)，早在公元前1500年，人们就开始有意识地利用植物和动物治病。但早期(zǎoqī)使用的都是天然高分子化合物，如树胶、动物胶、淀粉、葡萄糖等。低分子药物疗效高，使用方便，为推动世界各国的医疗事业起了巨大的作用，在医学史上有着不可磨灭的贡献。但是，其中许多品种却同时存在着很大的副作用。药用高分子的研究受到了人们的重视，并在高分子科学、生物学、医学和药理学等领域内，引起科学家们的广泛兴趣。第二页，共三十四页。2二、药用高分子的类型(lèixíng)和基本性能按分子结构和制剂(zhìjì)的形式，高分子药物可分为三大类：(1)高分子化的低分子药物(yàowù)，或称高分子载体药物(yàowù)。(2)本身具有药理活性的高分子药物(3)微胶囊化的低分子药物1．药用高分子的类型第三页，共三十四页。32．药用高分子应具备(jùbèi)的基本性能(1)高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的，不会引起炎症和组织变异(biànyì)反应，没有致癌性。(2)进入血液系统的药物，不会引起血栓。(3)具有水溶性或亲水性，能在生物体内水解下有药理活性的基团。(4)能有效地到达病灶处，并在病灶处积累。保持一定浓度。(5)对用于口服(kǒufú)的药剂，聚合物主链应不会水解，以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外。如果药物是导入循环系统的．为避免其在体内积累，聚合物主链必须是易分解的，才能排出人体或被人体所吸收。第四页，共三十四页。4三、高分子载体(zàitǐ)药物1、低分子(fēnzǐ)药物高分子(fēnzǐ)化的优点能控制药物缓慢释放，使代谢减速(jiǎnsù)、排泄减少、药性持久、疗效提高；载体能把药物有选择地输送到体内确定部位，并能识别变异细胞；药物稳定性好；药物释放后的载体高分子是无毒的，不会在体内长时间积累，可排出体外或水解后被人体吸收，因此副作用小。第五页，共三十四页。52．低分子药物与高分子的结合(jiéhé)方式高分子载体药物中应包含四类(sìlèi)基团：药理活性基团、连接基团、输送用基团和使整个高分子能溶解的基团。第六页，共三十四页。63.高分子载体药物(yàowù)的研究和应用药用高分子的研究工作是从高分子载体药物的研究开始的。第一个高分子载体药物是1962年研究成功的将青霉素与聚乙烯胺结合的产物。至今已研制成功许多品种，目前(mùqián)临床应用的药用高分子大部分属于此类。将碘与聚乙烯毗咯烷酮结合(jiéhé)，可形成水溶性的络合物：第七页，共三十四页。7青霉素是一种抗多种病菌的广谱抗菌素，应用十分普遍。它具有易吸收、见效快的特点，但也有排泄快的缺点。利用(lìyòng)青霉素结构中的羧基、氨基与高分子载体反应，可得到疗效长的高分子青霉素。例如将青霉素与乙烯醇-乙烯胺共聚物以酰胺键相结合得到水溶性的药物高分子。这种高分子青霉素在人体内(tǐnèi)停留时间比低分子青霉素长30-40倍。第八页，共三十四页。8第九页，共三十四页。9利用分子(fēnzǐ)中羧基和羟基的缩聚反应，可制得药理活性基团位于主链的聚青霉素。第十页，共三十四页。10先锋霉素的结构与青霉素十分相近，因此也可通过上述(shàngshù)各种反应得到高分子载体药物。链霉素也是一种广泛使用(shǐyòng)的抗菌素，但毒性很大。高分子化后可大大降低其毒性。第十一页，共三十四页。11阿斯匹林(乙酰基水杨酸)是一种(yīzhǒnɡ)传统的消炎药和解热镇痛药。近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿斯匹林以及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，可使之高分子化。所得产物的抗炎性和解热镇痛性，比游离的阿斯匹林更为长效。第十二页，共三十四页。12这种高分子PAS克服了PAS排泄(páixiè)快的缺点，用药量从原来的每天3—4次减为每天1次。可口服，亦可皮下注射。第十三页，共三十四页。13维生素与高分子化合物结合的产物(chǎnwù)，药效大大提高。第十四页，共三十四页。14长期以来，癌症对人类健康威胁极大。为此，人们与其进行了不懈的斗争，促进了抗癌药物的发展．高分子抗癌药物的研究(yánjiū)与低分子抗癌药一样，极为活跃。用以制备核酸(hésuān)碱类聚合物的单体主要是尿嘧啶、腺嘌呤的乙烯基衍生物，如烷硫基嘌呤的烯烃衍生物，5-氟尿嘧啶的乙烯基衍生物等。第十五页，共三十四页。15除了已经研制出大量侧基型尿嘧啶类聚合物外，主链型的尿嘧啶聚合物也有不少报道。例如1，3—二(N—羟甲基)-5-氟尿嘧啶是一种水溶性抗肿瘤药物(yàowù)，经小白鼠试验，对肺癌和网织细胞瘤的抑制率达80-92％。将其与活性很大的二元酰氯(如对苯二酰氯)缩聚，得到主链型药物(yàowù)。第十六页，共三十四页。16前面介绍的高分子药物(yàowù)都是侧链型和主链型的。另外，还有少量端基型的高分子药物(yàowù)，这类高分子药物(yàowù)可通过先合成两端带活性基团的预聚物，再与低分子药物(yàowù)反应获得，一殷分子量不大，仅在1干至几千的范围内。例如解热镇痛药对N，N’—二甲氨基苯甲酸甲酯与聚乙二醇的反应。第十七页，共三十四页。17总之，将低分子药物高分子化，是克服低分子药物的缺点、提高药物疗效的一种有效方法。但总的来说，到目前为止成功的例子并不很多。其中存在的问题是：一是可利用的高分子骨架品种有限，主要限于聚乙烯醇(jùyǐxīchún)、聚(甲基)丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、纤维素衍生物等有活性基团的聚合物。二是结构因素对药理作用的影响尚不清楚，缺乏详尽的理论指导，造成很多药物高分子化后失去药理作用。因此，在低分子药物高分子化方面，还有许多工作要做。第十八页，共三十四页。18四、药理(yàolǐ)活性高分子药物药理活性高分子药物是真正意义上的高分子药物。它们本身具有与人体生理组织作用的物理、化学性质，从而能克服肌体的功能障碍，治愈人体组织的病变，促进人体的康复和预防(yùfáng)人体的疾病。实际上，高分子药物的应用已有很悠久的历史，如激素、酶制剂、肝素(ɡānsù)、葡萄糖、驴皮胶等都是著名的天然药理活性高分子。1．药理活性高分子药物的特点第十九页，共三十四页。192．药理(yàolǐ)活性高分子药物的研究和应用不少聚氨基酸具有良好(liánghǎo)的抗菌活性，但其相应的低分子氨基酸却并无药理活性。低分子量的聚二甲基硅氧烷具有低的表面张力，物理(wùlǐ)、化学性质稳定，具有很好的消泡作用，故广泛用作工业消泡剂。由于它无毒，在人体内不会引起生理反应，故亦被用作医用消泡剂，用于急性肺水肿和肠胃胀气的治疗，国内外都有应用。第二十页，共三十四页。20肝素是生物体中的一种多糖类化合物，含有—SO3-，—COO-及—NHSO3-等功能基团。它与血液有良好的相容性、具有(jùyǒu)优异的抗凝血性能。模拟它的化学结构，人工合成的含有这三种功能基团的共聚物，同样具有很好的抗凝血性能。第二十一页，共三十四页。21一些水溶性的高分子化合物，对水和离子保持稳定的作用，与血液有良好的相容性，而且毒性小不会透过毛细血管(máoxìxuèɡuǎn)，能使血液维持适当的渗透压和粘度，因此可作为血浆增量剂，用于治疗外伤性急性出血及其他原因引起的血容量减少。例如，聚乙烯吡咯酮和聚4—乙烯吡啶-N-氧撑都是较早研究成功的代血浆。第二十二页，共三十四页。22早期的代血浆仅是血液增量剂，并无输送氧气和二氧化碳的能力。现在已由全氟烃逐步取代聚乙烯吡咯(bǐluò)酮等。全氟烃是分子量为300-600的液体。具有良好的血液相容性。以下是几种有代表性的全氟烃，具有良好的输送氧气和二氧化碳的能力。第二十三页，共三十四页。23阳离子聚合物和阴离子聚合物往往具有(jùyǒu)各种药理活性，是目前药理活性高分子的研究热点之一。主链型聚阳离子季胺盐具有遮断(zhēduàn)副交感神经、松弛骨胳筋作用，是治疗痉挛性疾病的有效药物。第二十四页，共三十四页。24阳离子季胺盐的杀菌作用是人们熟知的，研究发现聚阳离子季胺盐也是良好的杀菌剂。聚季胺盐杀菌剂有两种结构(jiégòu)形式。一种是主链型的、例如；第二十五页，共三十四页。25高分子杀菌剂的优点是可进行低温消毒，而且对人体无害。尤其对那些不易(bùyì)进行高温蒸煮消毒的物品(如电话机等)的消毒，有其独特的方便之处。由于它对人体皮肤无刺激作用，已用作注射、手术之前的皮肤消毒剂。将聚季胺盐与其他聚合物混合纺成纤维，可用于制备保健织物。合成的阴离子聚合物是一类能诱发产生干扰素、激发(jīfā)产生广谱免疫活性、改进网状内皮系统的功能的重要物质，具有免疫、抗病毒、抗肿瘤的活性。在阴离子聚合物中，最引人注目是由二乙烯基醚与顺丁烯二酸酐共聚所得的砒喃共聚物。第二十六页，共三十四页。26吡喃共聚物是一种干扰素诱发剂，分子量17000-450000，具有广泛(guǎngfàn)的生物活性。它能直接抑制多种病毒的繁殖，有持续的抗肿瘤活性，可用于治疗白血病、肉瘤、泡状口腔炎症、脑炎等。第二十七页，共三十四页。27治疗(zhìliáo)心血管疾病的高分子药物：聚丙烯酰胺是一种常用的高分子化合物。在水中加入(jiārù)100ppm聚丙烯酰胺，可减少管道阻力约40％。受此启发，将其用来治疗心血管疾病。众所周知，动脉血管硬化是由于血管壁纤维组织萎缩引起的，造成血管失去弹性，使血液流动紊乱，研究发现。在动脉血管中注入极少量聚丙烯酰胺(如6mg／l)，就可减缓动脉血管硬化的程度，改善血管内血液流动的状况。葡萄糖磺酸钠是一种半合成的抗凝血药物(yàowù)，对高血脂症和由高血脂引起的动脉硬化有一定的疗效。第二十八页，共三十四页。28五、药物(yàowù)微胶囊1.微胶囊和药物(yàowù)微胶囊的基本概念所谓微胶囊，是指以高分子膜为外壳(wàiké)、在其中包有被保护或被密封的物质的微小包囊物。药物的微胶囊化，就是将细微的药物颗粒用高分子膜保护起来形成的微小胶囊物。它是一种复合物，真正起药理作用的仍是低分子药物。第二十九页，共三十四页。29微胶囊在工农业生产(shēngchǎn)、日常生活中有十分广泛的用途。药物被高分子膜包裹后，避免了药物与人体的直接接触，药物只有通过对聚合物壁的渗透或聚合物膜在人体内被浸蚀、溶解后才能逐渐释放出来。因此能够延缓、控制药物释放速度(sùdù)，掩蔽药物的刺激性、毒性、苦味等不良性质，提高药物的疗效。此外，经微胶囊比的药物，与空气隔绝，能有效防止药物贮存过程中的氧化、吸潮、变色等不良反应，增加贮存稳定性。与普通的药物相比(xiānɡbǐ)，药物微胶囊有不少优点:目前，国内外已有眼科药物、抗菌消炎药物、抗癌药物、避孕药物以及激素、酶等多种药物微胶囊问世。第三十页，共三十四页。302．用作药物(yàowù)微胶囊膜的高分子材料作为药物微胶囊的包裹材料，一般应满足以下几个条件：(1)无毒(2)不会致癌，不会引起人体组织的病变；(3)不会与药物发生化学反应，而改变药物的性质；(4)能使药物渗透(shèntòu)，或能在人体中溶解或水解，使药物能以一定方式释放出来。目前已实际应用的高分子材料中，天然的高聚物有骨胶、明胶、阿拉伯树胶(shùjiāo)、琼脂、海藻酸钠、鹿角菜胶等。半合成的高聚物有乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素等。应用较多的合成高聚物有聚葡萄糖酸、聚乳酸、乳酸与氨基酸的共聚物、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸-β-羟乙酯的共聚物等。第三十一页，共三十四页。313．药物微胶囊的制备(zhìbèi)方法(1)化学方法包括界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法等。(2)物理化学方法包括水溶液巾相分离法、有机溶剂中相分离法、溶液中干燥(gānzào)法、溶液蒸发法、粉末床法等。(3)物理方法空气悬浮涂层法、喷雾干燥法、真空喷涂法、静电气溶胶法、多孔离心法等第三十二页，共