肿瘤免疫学 课件

肿瘤免疫

（tumorimmunology）1肿瘤免疫

（tumorimmunology）122全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡。中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。3全世界每年约有1000万人新患癌症，3肿瘤(tumor):正常组织细胞异常增生所形成的赘生物。肿瘤免疫学(tumorimmunology):

研究机体免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及利用免疫学方法诊治肿瘤的学科。

概述4概述4

机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）5机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀淋巴细胞在肿瘤组织的浸润6淋巴细胞在肿瘤组织的浸润6

机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程机体免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：第一个高峰——<5岁婴幼儿期(发育不全)

第二个高峰——>60岁老年人（功能衰退）普通人群肿瘤发病率，20岁为15/10万，60岁上升至1000/10万；原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高100-300倍；机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好；7机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程肿瘤抗原（tumorantigen)定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称。产生机制新的蛋白质蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达8肿瘤抗原（tumorantigen)定义：细胞癌变过程中（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高9（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）肿瘤特异性移植抗原（TSTA）肿瘤排斥抗原（TRA）10肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen11111212(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原13(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原11.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。化学致癌剂或辐射基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性141.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学致癌剂或辐射基因突变特点：2.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒(HPV)宫颈癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）T细胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒152.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋巴瘤由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。16由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特3.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2举例：癌基因或突变型抑癌基因突变的Ras基因编码蛋白（p21）突变的抑癌基因编码蛋白（p53）染色体易位产生的融合蛋白（p210）173.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen)：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现.由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原（differetiationantigen)。甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：结肠癌184.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen)甲胎蛋白浓度是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重要指标。正常浓度:<20ng/ml异常浓度>100:可能是肝细胞癌>1000:肝细胞癌19甲胎蛋白浓度是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重2020机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、NK细胞体液免疫细胞免疫21机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、

体液免疫

激活补体系统溶解肿瘤细胞

ADCC效应

抗体的调理作用

抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体

抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失增强抗体（enhancingantibody)：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用22

体液免疫22细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1、CD8+CTL

A.结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞

B.分泌细胞因子

2、CD4+Th

A.辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞;

B.分泌细胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-βC.少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用23细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1、CD8+CTL

A.2424NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特异性免疫25NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、ADCC分泌IFN-2626处理和呈递抗原活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放NOADCC、调理作用巨噬细胞27处理和呈递抗原巨噬细胞27肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素28肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有与肿瘤细胞有关的因素：

肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变(antigenicmodulation)肿瘤细胞的“漏逸”(sneakingthrough)肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号

29与肿瘤细胞有关的因素：29缺乏有效抗原

30缺乏有效抗原

303131缺乏MHCI类分子

32缺乏MHCI类分子

32

缺乏协同刺激分子

33缺乏协同刺激分子

33肿瘤分泌免疫抑制分子34肿瘤分泌343535与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能低下或缺陷机体的免疫耐受状态36与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能低下或缺陷363737肿瘤的免疫学诊断

检测肿瘤抗原

检测肿瘤抗体

肿瘤的放射免疫显像诊断38肿瘤的免疫学诊断检测肿瘤抗原383939肿瘤免疫诊断40肿瘤免疫诊断40肿瘤的免疫治疗（ImmunotherapyofTumor)民间传说:是癌治不好，治好不是癌

10个癌9个埋，剩下一个不是癌

癌症=绝症=死亡41肿瘤的免疫治疗（ImmunotherapyofTumor

WHO：今天的科学水平，可以使1/3的癌症得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存活1/3的晚期患者经过积极的综合治疗，可以延长生命，减少痛苦。4242手术疗法放射疗法化学药物疗法免疫疗法肿瘤43手术疗法肿瘤4344444545肿瘤的免疫治疗调动和增强机体抗肿瘤免疫活性增强肿瘤细胞的免疫原性打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态46肿瘤的免疫治疗调动和增强机体抗肿瘤免疫活性46474748484949激活巨噬细胞和NK细胞(通过细胞因子)卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品非特异性免疫治疗50激活巨噬细胞和NK细胞卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖中药及其有效成分能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T细胞和NK细胞的活性51黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖中药及其有效成分能细胞因子IFN-α,β,γ,IL-2,TNF-α激活巨噬细胞和NK细胞52细胞因子IFN-α,β,γ,IL-2,TNF-α激活巨噬特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（tumorvaccine)1）肿瘤细胞疫苗2）肿瘤抗原疫苗3）病毒疫苗4）抗独特型疫苗5）DNA疫苗6）抗原递呈细胞疫苗53特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（tumorvaccine)1545455555656被动免疫治疗

取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再转入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。外周血淋巴细胞经IL-2激活LAK

(lymphokineactivatedkillercells)

实体瘤中分离淋巴细胞经IL-2激活TIL

(tumorinfiltratinglymphocyte)过继免疫疗法adoptiveimmunotherapy57被动免疫治疗取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输

LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞或T细胞体外培养时，在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercells,LAK）。目前应用LAK细胞过继免疫疗法（adoptiveimmunotherapy）与直接注射IL-2等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的疗效。58LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞过继免疫治疗：LAK细胞疗法外周血分离淋巴细胞大量IL-2培养诱导出对肿瘤具有杀伤作用的淋巴细胞3-4天59过继免疫治疗：LAK细胞疗法外周血分离淋巴细胞大量IL-2培6060抗体导向治疗（antibody-mediatedtherapy)McAb-杀伤分子(放射性核素、化学药物、毒素)61抗体导向治疗（antibody-mediatedther免疫放化疗：免疫偶联物中常用的效应分子

类别举例毒素同位素药物酶植物微生物线线线烷剂抗代谢药蓖麻毒蛋白铜绿假单胞外毒素（PE）、白喉毒（DT）211At,212Bi90Y,32P131I,99Tc苯丙酸氮芥等甲氨蝶呤，5-FU羧肽酶G，胞嘧啶脱氨酶等62免疫放化疗：免疫偶联物中常用的效应分子新的治疗途径----基因治疗细胞因子基因(IL、IFN、TNF）MHC协同刺激分子基因（B7）肿瘤“自杀”基因癌基因反义物基因抑癌基因63新的治疗途径----基因治疗细胞因子基因(IL、IFN、TN肿瘤免疫

（tumorimmunology）64肿瘤免疫

（tumorimmunology）1652全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡。中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。66全世界每年约有1000万人新患癌症，3肿瘤(tumor):正常组织细胞异常增生所形成的赘生物。肿瘤免疫学(tumorimmunology):

研究机体免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及利用免疫学方法诊治肿瘤的学科。

概述67概述4

机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）68机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀淋巴细胞在肿瘤组织的浸润69淋巴细胞在肿瘤组织的浸润6

机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程机体免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：第一个高峰——<5岁婴幼儿期(发育不全)

第二个高峰——>60岁老年人（功能衰退）普通人群肿瘤发病率，20岁为15/10万，60岁上升至1000/10万；原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高100-300倍；机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后较好；70机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程肿瘤抗原（tumorantigen)定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称。产生机制新的蛋白质蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达71肿瘤抗原（tumorantigen)定义：细胞癌变过程中（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高72（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤相肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）肿瘤特异性移植抗原（TSTA）肿瘤排斥抗原（TRA）73肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen74117512(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤抗原胚胎抗原或分化抗原76(二)根据肿瘤诱发和发生的分类化学或物理因素诱发的肿瘤抗原11.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。物理：紫外线、X-射线、放射性粉尘。化学致癌剂或辐射基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性771.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学致癌剂或辐射基因突变特点：2.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒(HPV)宫颈癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）T细胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒782.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒(EBV)鼻咽癌、B细胞淋巴瘤由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。79由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特3.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2举例：癌基因或突变型抑癌基因突变的Ras基因编码蛋白（p21）突变的抑癌基因编码蛋白（p53）染色体易位产生的融合蛋白（p210）803.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen)：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现.由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原（differetiationantigen)。甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：结肠癌814.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（fetalantigen)甲胎蛋白浓度是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重要指标。正常浓度:<20ng/ml异常浓度>100:可能是肝细胞癌>1000:肝细胞癌82甲胎蛋白浓度是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重8320机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、NK细胞体液免疫细胞免疫84机体对肿瘤抗原的免疫应答非特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、

体液免疫

激活补体系统溶解肿瘤细胞

ADCC效应

抗体的调理作用

抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体

抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失增强抗体（enhancingantibody)：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用85

体液免疫22细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1、CD8+CTL

A.结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞

B.分泌细胞因子

2、CD4+Th

A.辅助激活CTL,B细胞,NK，巨噬细胞;

B.分泌细胞因子：IL-2，IFN-γ，TFN-βC.少数属于细胞毒性T细胞具有杀瘤作用86细胞免疫T细胞的抗肿瘤作用

1、CD8+CTL

A.8724NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCC分泌IFN-γ、IL-1、IL-2非特异性免疫88NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、ADCC分泌IFN-8926处理和呈递抗原活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放NOADCC、调理作用巨噬细胞90处理和呈递抗原巨噬细胞27肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素91肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有与肿瘤细胞有关的因素：

肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变(antigenicmodulation)肿瘤细胞的“漏逸”(sneakingthrough)肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞缺乏共刺激信号

92与肿瘤细胞有关的因素：29缺乏有效抗原

93缺乏有效抗原

309431缺乏MHCI类分子

95缺乏MHCI类分子

32

缺乏协同刺激分子

96缺乏协同刺激分子

33肿瘤分泌免疫抑制分子97肿瘤分泌349835与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能低下或缺陷机体的免疫耐受状态99与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能低下或缺陷3610037肿瘤的免疫学诊断

检测肿瘤抗原

检测肿瘤抗体

肿瘤的放射免疫显像诊断101肿瘤的免疫学诊断检测肿瘤抗原3810239肿瘤免疫诊断103肿瘤免疫诊断40肿瘤的免疫治疗（ImmunotherapyofTumor)民间传说:是癌治不好，治好不是癌

10个癌9个埋，剩下一个不是癌

癌症=绝症=死亡104肿瘤的免疫治疗（ImmunotherapyofTumor

WHO：今天的科学水平，可以使1/3的癌症得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存活1/3的晚期患者经过积极的综合治疗，可以延长生命，减少痛苦。10542手术疗法放射疗法化学药物疗法免疫疗法肿瘤106手术疗法肿瘤431074410845肿瘤的免疫治疗调动和增强机体抗肿瘤免疫活性增强肿瘤细胞的免疫原性打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态109肿瘤的免疫治疗调动和增强机体抗肿瘤免疫活性46110471114811249激活巨噬细胞和NK细胞(通过细胞因子)卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品非特异性免疫治疗113激活巨噬细胞和NK细胞卡介苗,短小棒状杆菌,细菌产品黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖中药及其有效成分能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T细胞和NK细胞的活性114黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖中药及其有效成分能细胞因子IFN-α,β,γ,IL-2,TNF-α激活巨噬细胞和NK细胞115细胞因子IFN-α,β,γ,IL-2,TNF-α激活巨噬特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（tumorvaccine)1）肿瘤细胞疫苗2）肿瘤抗原疫苗3）病毒疫苗4）抗独特型疫苗5）DNA疫苗6）抗原递呈细胞疫苗116特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（tumorvaccine)1117541185511956被动免疫治疗

取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后再转入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。外周血淋巴细胞经IL-2