2022年医学专题-第十九章-镇痛药

第十九章镇痛药何欢南昌大学抚州医学(yīxué)分院药理教研室第一页，共三十页。疼痛

是机体受到损伤时发生的一种不愉快的感觉和情绪性体验，是一组复杂的病理、生理改变的临床表现。第二页，共三十页。慢痛（钝痛）：定位不明确的“烧灼(shāozhuó)痛”，发生较慢，持续时间长(感染性炎症，腹痛，牙痛)快痛（锐痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失(严重创伤，烧伤，心梗)疼痛分类(痛觉冲动发生部位):

躯体痛:身体表面和深层组织(zǔzhī)--锐痛、钝痛内脏痛神经痛第一节概述(ɡàishù)第三页，共三十页。镇痛药作用(zuòyòng)于CNS，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。概念：

狭义(xiáyì)镇痛药广义镇痛药

麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药阿片(āpiàn)生物碱(吗啡、可待因)人工合成镇痛药(度冷丁)第四页，共三十页。

第二节

阿片(āpiàn)受体和内源性阿片(āpiàn)肽（一）阿片受体阿片受体的多型性及功能：m:与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关k：与镇痛、缩瞳、镇静有关d：与精神(jīngshén)活动有关研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室(nǎoshì)周围灰质。1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年Hughes等成功分离出脑啡肽。1992~1993年克隆出μ

δ

κ阿片受体。阿片受体在体内的分布：阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在，如：边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌。第五页，共三十页。吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室

（Ⅲ）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（Ⅳ）头端

C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球镇痛药的作用(zuòyòng)部位

早在1962年，我国学者邹岗等采用脑室内注射微量吗啡证明，吗啡镇痛部位(bùwèi)主要在丘脑第三脑室周围灰质。1973年证实脑内有阿片受体存在。其在中枢神经系统内分布广泛(guǎngfàn)而密度不均，发现受体密度最高的边缘系统和蓝斑；受体密度较高的脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，与痛觉传导通路相一致。第六页，共三十页。阿片(āpiàn)-R脑腓肽痛觉初级(chūjí)传入纤维P物质(wùzhì)P物质-R接受N元图19-2：含脑啡肽N元镇痛药镇痛作用机制第七页，共三十页。吗啡等阿片类药物可通过：（1）激动脊髓胶质区的阿片-R模拟脑啡肽的作用P物质脊髓水平镇痛作用；（2）激动脑室(nǎoshì)导水管周围灰质和丘脑的阿片-R脊髓以上水平镇痛作用；（3）激动边缘系统的阿片-R，消除因疼痛引起的紧张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受性；（4）激动蓝斑核的阿片-R，引起欣快；（5）激动延脑孤束核阿片-R

镇咳,呼吸抑制,中枢交感张力降低，胃肠活动。镇痛(zhèntònɡ)药镇痛(zhèntònɡ)作用机制第八页，共三十页。第三节吗啡及其相关阿片(āpiàn)受体激动药来源及构效关系：阿片类生物碱:

按化学结构分为(fēnwéi)：菲类：吗啡，可待因－镇痛作用

异喹啉类：罂粟碱－平滑肌松弛作用吗啡(mafēi)是阿片生物碱类镇痛药的代表.

是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有吗啡，可待因等20余种生物碱。第九页，共三十页。第十页，共三十页。含阿片(āpiàn)生物碱类植物：罂粟1803年首先从阿片中提取得到(dédào)阿片生物碱吗啡纯品。第十一页，共三十页。海洛因可待因冰毒(bīnɡdú)大麻(dàmá)摇头丸吗啡(mafēi)鸦片罂粟第十二页，共三十页。吗啡(mafēi)

【体内过程】口服易吸收，生物可用度低，临床常采用注射给药。吸收入血后约有1／3与血浆蛋白结合。游离型吗啡能迅速分布于全身组织，但仅有少量通过血脑屏障，已足以发挥药理作用。主要在肝内代谢，小量游离型白肾排泄，尚有少量可自乳腺(rǔxiàn)排出。t1/2为2.5~3h。

第十三页，共三十页。【药理作用】1.中枢作用：

①镇痛、镇静②抑制(yìzhì)呼吸③镇咳④缩瞳

⑤催吐作用强，持久（4-5h），对各种疼痛都有效慢性钝痛间断性锐痛伴有明显(míngxiǎn)镇静作用，并有明显的欣快感机制：降低呼吸中枢对血液(xuèyè)中的CO2张力的敏感性抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神经缩瞳核吗啡

兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐第十四页，共三十页。

①消化道：止泻、便秘(biànmì)胃蠕动↓、排空(páikōnɡ)延迟

大、小肠张力(zhānglì)↑推进行蠕动↓↑回盲瓣、肛门括约肌张力↓抑制消化腺↓CNS2.平滑肌

兴奋【药理作用】第十五页，共三十页。②胆道平滑肌痉挛

胆绞痛③输尿管平滑肌收缩

肾绞痛④膀胱括约肌张力

尿潴留⑤支气管平滑肌收缩诱发哮喘3心血管作用：血管扩张，血压下降机制(jīzhì)：(1)抑制血管运动中枢,扩张外周血管(2)促进组胺释放(3)抑制呼吸,C02蓄积,血管扩张,尤其是脑血管.4.抑制免疫系统：吗啡吸食者易感HIV【药理作用】第十六页，共三十页。1镇痛(zhèntònɡ)①急性锐痛②心梗引起的心绞痛 ③内脏绞痛＋解痉药

【临床(línchuánɡ)应用】2心源性哮喘

左心衰急性肺水肿肺换气功能CO2潴留呼吸困难吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力(zǔlì)回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解3止泻心源性哮喘左心衰急性肺水肿,呼吸困难.需强心、利尿、扩血管等综合治疗除用强心苷,氨茶碱外,用吗啡第十七页，共三十页。【吗啡(mafēi)的不良反应】

1．一般不良反应：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡等。新生儿、婴儿由于血脑屏障发育不全，吗啡易进入中枢发生呼吸抑制。

2．耐受性和依赖性：吗啡反复连续应用，易产生耐受、成瘾。

3．急性中毒：吗啡用量过大可致急性中毒。主要(zhǔyào)表现为昏迷、瞳孔极度缩小呈针尖样(中毒晚期严重缺氧、瞳孔散大)、呼吸高度抑制、血压降低，可因呼吸麻痹致死。抢救措施采取人工呼吸，给氧气及静注吗啡拮抗剂纳洛酮。也可应用中枢兴奋药尼可刹米兴奋呼吸。第十八页，共三十页。吗啡(mafēi)[禁忌证]吗啡禁用于下列情况：

1．诊断末明确的急性腹痛。

2．分娩止痛、哺乳期妇女止痛：由于吗啡易通过胎盘、乳汁进入胎儿或婴儿体内，引起窒息或呼吸抑制。吗啡还能对抗催产素对子宫的兴奋作用，使产程延长。

3．支气管哮喘、肺原性心脏病。由于吗啡抑制呼吸中枢、抑制咳嗽反射及促使组胺释放(shìfàng)。

4．颅脑损伤致颅内压升高患者：吗啡可继发地引起颅内压升高。第十九页，共三十页。可待因

又名甲基吗啡口服易吸收，在肝内有少量（1/10）脱去甲基转变为吗啡。镇痛作用仅为吗啡的1/10～1／12；镇咳作用约为吗啡的1／4，应用镇咳剂量时，抑制呼吸作用(hūxīzuòyònɡ)很弱，成瘾性也很弱，临床用作中枢性镇咳药。一次用药，作用可维持3~4小时。第二十页，共三十页。【体内过程】口服易吸收，肌内注射吸收更快，故临床常采用注射给药。可通过胎盘屏障进入胎儿体内。主要在肝代谢生成哌替酸和去甲哌替啶，后者有中枢(zhōngshū)兴奋作用，可能是中毒时引起惊厥的原因。代谢产物以游离型或结合型随尿排出；少量可自乳腺泌出。t1/2约3小时。

哌替啶

（又名度冷丁(lěngdīng)）第二十一页，共三十页。【药理作用】1、中枢作用

⑴镇痛、镇静(zhènjìng)：较吗啡弱而短，镇痛效力为吗啡的1/10，持续2--4h。

⑵抑制呼吸：作用强度与吗啡相似

⑶镇咳、缩瞳作用不明显2、兴奋平滑肌：作用与吗啡相似而较弱，持续时间也较短

⑴不致引起便秘，也无止泻作用。⑵兴奋胆道括约肌作用较弱。⑶大剂量可收缩支气管平滑肌。⑷对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程3、扩张血管：引起体位性低血压和脑血管扩张而升高脑脊液压力第二十二页，共三十页。【临床(línchuánɡ)应用】1、急性剧痛：2、心源性哮喘：3、麻醉辅助用药：4、冬眠合剂(héjì)：【不良反应】1、副作用：2．耐受性和依赖性：3、急性中毒（剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药）【禁忌证】同吗啡。第二十三页，共三十页。芬太尼作用：镇痛效价为吗啡的100倍，im15分钟生效，维持1~2h；芬太尼衍生物有舒芬太尼和阿芬太尼，前者作用更强而久，后者更弱而短。用途：可作为复合麻醉(mázuì)用药；可用于各种剧痛；与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛术。不良反应：眩晕、恶心、呕吐；胆压，呼吸抑制；肌肉僵直，可用纳洛酮对抗；依赖性比吗啡低。第二十四页，共三十页。第四节阿片受体部分激动(jīdòng)药和激动(jīdòng)-拮抗药喷他佐辛（又名镇痛新）：作用特点：⑴阿片-R部分激动剂，主要激动κ-R，对μ–R有拮抗作用，依赖性小，列为非麻醉药品。⑵镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为1/2，对平滑肌作用较弱；用途：慢性(mànxìng)疼痛、产科止痛。同类药：丁丙诺啡、纳布啡。第二十五页，共三十页。第五节其他(qítā)镇痛药美沙酮：镇痛作用强度与吗啡相似。耐受性与依赖性发生比吗啡慢而轻，易于戒除，用于剧痛；吗啡、海洛因脱毒。曲马朵：通过（+）阿片-R，（-）NA再摄取和增加(zēngjiā)神经元外5-HT浓度而镇痛。适用于中、重度疼痛。耐受性与依赖性低。强痛定：镇痛作用为吗啡的1/3。内脏绞痛效果差。依赖性低。第二十六页，共三十页。第六节阿片(āpiàn)受体拮抗药纳洛酮：结构与吗啡相似，有亲和力，无内在活性。小剂量注射即能翻转吗啡的效应，1~2分钟解除呼吸抑制；易诱导吗啡戒断症状。用途：1、阿片类中毒；2、诊断成隐者；3、试用(shìyòng)于休克和昏迷；4、作为工具药。纳曲酮：与纳洛酮相似，强度为纳洛酮2倍。第二十七页，共三十页。病例(bìnglì)讨论钱某某，女，45岁，家务。患者右上腹绞通，间歇发作已数年，入院前40天，觉绞通发作用后有持续性钝痛，疼痛剧烈时放射至右肩及腰部，并有恶心，呕吐，腹泻等症状，经某医院(yīyuàn)诊断为：（1）胆石症，（2）慢性胆囊炎。患者于入院前曾因疼痛注射吗啡，用药后呕吐更加剧烈，疼痛不止，呼吸显著变慢，腹泻却得到控制，来本院后用抗生素以控制炎症，并用度冷丁50mg，肌肉注射，阿托品0.5mg，肌肉注射，每3—4小时一次，并进行手术治疗，手术后患者伤口疼痛，继续注射度冷丁50