系统性硬化病诊疗规范

系统性硬化病诊疗规范

系统性硬化病（systemicsclerosis，SSc）是一类以皮肤增厚变硬为突出表现的系统性自身免疫病，2018年5月SSc被列入中国第一批罕见病目录。除皮肤受累外，亦可影响内脏（肺、心血管、肾脏、消化道等）。SSc的发病高峰在45~65岁，儿童发病相对少见，女性好发，男：女为1∶4~1∶6，但男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH），预后相对较差。

SSc发生内脏损害的潜在风险很高，严重威胁患者的生活质量和生存，因此SSc的规范化诊疗亟待进一步普及和推广。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制定了本规范，旨在规范SSc的诊断方法和治疗方案，以减少漏诊、误诊及误治。

一、临床分型

根据皮肤累及范围及临床特征可将SSc分为4型：

1.局限皮肤型SSc（limitedcutaneousSSc，lcSSc）：皮肤增厚变硬通常由肢体末端向近心端发展，如局限在肘、膝以远时，则分类为局限皮肤型SSc，伴或不伴有颜面受累。

2.弥漫皮肤型SSc（diffusecutaneousSSc，dcSSc）：皮肤增厚变硬超过肘、膝并达到其近端，甚至累及至躯干，则分类为弥漫皮肤型SSc，伴或不伴有颜面受累。

3.重叠综合征（overlapsyndrome）：弥漫或局限皮肤型SSc与其他明确诊断的结缔组织病共存，如类风湿关节炎、炎性肌病或系统性红斑狼疮等。

4.无皮肤硬化型SSc（SScsinescleroderma）：少部分SSc患者（<5%）缺乏典型皮肤病变，但有雷诺现象、SSc特征性的内脏表现和血清学异常。

CREST综合征为局限皮肤型SSc的亚型之一，表现为钙质沉着（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud′sphenomenon）、食管运动功能障碍（esophagealdysmotility）、指硬化（sclerodactyly）和毛细血管扩张（telangiectasia）。上述特征亦可见于其他类型，且治疗策略并无特殊，因此近年来国际上越来越少将其作为独立的疾病提出。

二、临床表现

1.早期症状：SSc最常见的初期表现是雷诺现象及隐匿性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。约70%的患者首发症状为雷诺现象，达90%的患者病程中出现雷诺现象。多关节病同样亦是突出的早期症状。胃肠道功能紊乱（胃、食管烧灼感和吞咽困难）或呼吸系统症状等偶尔亦是SSc的首发表现。部分患者可有不规则发热、食纳减退、体重减轻等非特异性表现。

2.皮肤：SSc最突出的临床表现是皮肤增厚变硬。几乎所有患者均会出现皮肤增厚和硬化，不同患者皮肤受累程度不同。临床上将皮肤病变进展分3个阶段：（1）肿胀期：通常持续6~12个月，受累部位非可凹性肿胀，亦可伴有皮肤发红及皮温升高、瘙痒和疼痛等；（2）硬化期：通常持续1~4年甚至更长，皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织不易捏起；（3）萎缩期：皮肤纤维化延伸至更深的组织，皮下脂肪组织消失，皮肤萎缩、变薄。不同患者阶段性改变的时长和程度均存在个体差异，不同的发展阶段亦可相互重叠，且与临床分型和抗体类型相关，弥漫皮肤型SSc的皮肤进展较局限皮肤型SSc迅速，抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）抗体或抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性者的皮肤进展较快。早期出现广泛或快速进展的皮肤纤维化提示预后不佳。

皮肤纤维化常从指端开始，起初手指发亮、紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏，逐渐向近端发展，患者可有紧绷束缚的感觉。后期可出现面具样面容、口周沟纹明显、口唇变薄、鼻端变尖、颈前横向厚条纹等。受累皮肤可有色素脱失和色素沉着交替的现象（即胡椒盐征）。

皮肤增厚的范围与程度可采用改良Rodnan皮肤评分（modifiedRodnanskinscore，mRSS）进行评估（图1）。评估者对患者全身17处区域触诊，每处皮肤厚度以0~3分计算，总分51分，0分为正常皮肤，皮肤细纹存在且无皮肤增厚；1分为轻度皮肤增厚，检查者可轻易用两指将皮肤捏起形成皱褶，皮肤细纹亦可存在；2分为中度皮肤增厚，较难将皮肤捏起形成皱褶，皮肤细纹消失；3分为重度皮肤增厚，无法将皮肤捏起形成皱褶。

▲图1

改良Rodnan皮肤评分（mRSS）记录表

约50%的SSc患者病程中会出现皮肤溃疡、坏死，常累及指尖、关节伸面及易摩擦部位。凹陷性疤痕亦是SSc特征性的皮肤病变，有助于SSc的诊断。毛细血管扩张表现为血管源性红色斑状损害，局部施压可以变白。

3.骨骼与肌肉：SSc患者常见的骨骼肌肉病变包括关节痛、炎症性多关节病、肌腱摩擦感、肌痛/肌炎、皮下钙化及关节挛缩。早期皮肤肿胀的患者常因受手和腕部软组织炎症与肿胀受压而诊断为腕管综合征，晚期可出现指骨溶解吸收。关节挛缩最常见于近端指间关节和掌指关节，弥漫皮肤型SSc患者可出现大关节挛缩。钙质沉着常见于易创伤区域的皮下组织，如前臂、肘或髌骨伸侧。SSc早期可有肌痛、肌无力等非特异性症状，晚期可出现肌肉萎缩。5%~10%的患者可重叠炎性肌病。

4.肺部：肺部受累是SSc常见且严重的内脏损害之一，主要有两种病变类型：肺间质病变（interstitiallungdisease，ILD）和PAH，两者约占SSc相关死亡原因的60%。SSc的其他肺部并发症包括吸入性肺炎、胸膜病变、自发性气胸、药物诱发性肺炎、肺尘埃沉着病（尘肺）和肿瘤等。

（1）ILD：约80%的SSc患者可发生ILD，其中25%~30%为进展型ILD。绝大部分ILD出现于早期，但起病隐匿，病初最常见的症状为活动后气促，活动耐量降低，可在起病5年内进展为严重的限制性肺病。非特异性间质性肺炎（non-specificinterstitialpneumonia，NSIP）是SSc相关ILD最常见的病理和影像类型，寻常性间质性肺炎（usualinterstitialpneumonia，UIP）亦可见。抗Scl-70抗体阳性提示SSc出现ILD的风险升高，抗着丝点蛋白抗体阳性提示SSc出现ILD的风险下降，弥漫皮肤型SSc患者发生ILD的风险升高，而无皮肤硬化型SSc发展为ILD的风险与局限皮肤型SSc患者相仿。

（2）PAH：约15%的SSc患者可合并PAH，多由原发病引起，其危险因素包括病程长、抗着丝点蛋白抗体阳性及毛细血管扩张。PAH起病隐匿，部分患者可始终无症状，早期可出现劳力性呼吸困难，而胸痛和晕厥少见，早期发现并及时治疗可显著提高生存率。高灵敏度多模式算法DETECT可帮助评估及预测SSc罹患PAH的风险，纳入临床表现（毛细血管扩张）、血清学指标（N末端脑钠肽前体、血尿酸）、抗体亚型、肺功能、心电图等评估参数，根据计算得分判断患者是否需要进一步行超声心动图或右心导管检查，旨在早期预测PAH。

5.心脏：SSc患者常伴有心脏受累，大多数呈隐匿性进展，一旦出现明显的临床症状时，常提示预后不良。SSc可累及心脏各个部位，导致心肌缺血、循环障碍、心律失常、心包积液及瓣膜异常，SSc的典型表现为心肌纤维化和心肌炎。近年来已逐渐认识心脏磁共振成像在SSc中的诊断价值，尤其是延迟钆剂增强可作为特征性改变，提示局灶性或弥漫性心肌纤维化。

6.肾脏：硬皮病肾危象（sclerodermarenalcrisis，SRC）是SSc患者特征性的肾脏损害表现，发生率为2%~15%，虽罕见但致死率高，临床典型特征包括突发高血压（或血压较基线值明显升高）、血肌酐进行性上升和少尿，50%的患者可出现微血管病性溶血性贫血，通常伴随头痛、乏力、高血压性视网膜病变、脑病、肺水肿和心功能不全等。好发于早期弥漫皮肤型SSc患者，尤其是快速进展阶段，通常出现在起病的3~5年内。根据临床表现可分为血压增高型（90%）和血压正常型（10%），按照病理生理亦可将SRC分类为狭义SRC和血栓性微血管病相关性SRC。预测SRC发生的危险因素包括抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性、肌腱摩擦和滑膜炎。糖皮质激素的应用可明显增加SRC的风险，并呈剂量依赖性，若联合使用钙调磷酸酶抑制剂等有潜在肾毒性的药物，SRC发生风险更高。

7.消化系统：消化道的任何部位均可受累，约70%~90%的SSc患者累及食管，主要是由固有肌层和黏膜下层的神经病变和肌肉纤维化所致，以食管下1/3段为著，可导致胃食管反流，典型临床表现包括吞咽困难、反酸、恶心、呕吐、进食困难，伴消瘦。消化道内镜和pH值测定有助于诊断，食管测压是诊断食管动力障碍的金标准。目前越来越多的研究认为，胃食管反流带来的胃酸反流可促进ILD的进展。神经肌肉病变亦可出现于胃肠道其他部位，如假性肠梗阻、直肠脱垂等，由于清除能力受损可导致小肠细菌生长过度。

胃窦血管扩张症亦是SSc特征性的消化道表现，发生率为5.7%~14%。胃窦血管扩张症在胃镜下具有特征性表现：扩张的血管呈红色条纹状沿黏膜皱襞顶部向幽门集中，因其外观类似西瓜皮上的条纹，故亦称“西瓜胃”。临床主要表现为长期消化道隐性出血，严重者可有黑便和呕血，部分患者有恶性贫血。

最常见的SSc肝脏病变是合并原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC），发生率为2%~18.2%，主要见于局限皮肤型SSc患者，抗着丝点蛋白抗体阳性率高，肝脏穿刺活检有助于明确诊断。

8.其他：SSc亦可出现内分泌系统的病变，常合并自身免疫性甲状腺炎，血清中甲状腺相关抗体可为阳性。神经系统亦可累及，如弥漫皮肤型SSc患者早期可出现正中神经受压、腕管综合征。中枢神经系统受累少见，但亦可出现孤立或多发单神经炎（包括颅神经），常与某些特异的抗体相关，如抗U1核糖核蛋白（U1RNP）抗体。SSc亦可出现对称性周围神经病变，可能与合并血管炎、胃肠道病变导致的营养不良等有关。另外，SSc患者的精神心理异常亦日渐受到关注。

三、辅助检查

1.常规实验室检查：红细胞沉降率可正常或轻度增快。轻度血清白蛋白降低和球蛋白增高较为常见，可有多克隆高丙种球蛋白血症和冷球蛋白血症。

2.免疫学检查：自身抗体检测有助于判断SSc患者的临床表型及预后，超过90%的SSc患者抗核抗体阳性。60%~80%的患者可出现下述特异性抗体之一，包括抗Scl-70抗体、抗着丝点蛋白抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体。

抗Scl-70抗体的阳性率为9.4%~42%，最常见的是IgG亚型，特异性高，尤其与弥漫皮肤型SSc密切相关，提示预后不良，与病死率增高、ILD高度相关。另有报道，抗Scl-70抗体与骨骼肌和心肌受累、指端溃疡、手指挛缩畸形等相关。

抗着丝点蛋白抗体在SSc中的检出率为20%~40%，其与局限皮肤型SSc密切相关，尤其是CREST综合征，而严重的ILD和肾危象少见。约20%的抗着丝点蛋白抗体阳性者合并PAH。

抗RNA聚合酶Ⅲ抗体在SSc中的阳性率约为20%，对SSc高度特异，其与弥漫皮肤型SSc、快速进展的皮肤病变、胃窦血管扩张、肾危象、伴发肿瘤等相关。

抗U3核糖核蛋白（U3RNP，又称Fibrillarin）抗体的阳性率约8%，多见于男性SSc患者，与弥漫性皮肤受累相关。抗纤维蛋白Th/To抗体的阳性率约5%，与局限性皮肤受累及PAH相关。抗PM/Scl抗体的阳性率约l%，见于局限皮肤型SSc和重叠综合征（炎性肌病）。约30%的SSc患者类风湿因子阳性。

3.皮肤病理：受累皮肤组织的活检病理见，网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、皮突消失，及皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内可见T细胞、巨噬细胞等淋巴细胞聚集。多数患者具有特征性临床表现，皮肤活检并非必须。

4.甲襞微循环检测：SSc特异性的甲襞微循环异常表现为甲襞毛细血管密度明显减少（≤3根/mm）且形态异常（即晚期出现的异常新生毛细血管）；或存在巨大管襻（即管襻均匀增宽，襻径超过50μm的毛细血管），对SSc的早期诊断和预后判断具有重要意义。并可根据毛细血管密度、襻径、异常形态和甲襞出血的情况进行早期、活动期和晚期的区分。

5.其他辅助检查：胸部X线检查示，两肺纹理增强，亦可见网状或结节状致密影，以肺底为著，或有小的囊状改变。手部X线检查示，双手指端骨质吸收，软组织中钙质沉积。关节B超、磁共振成像等可用于评估关节受累情况。怀疑累及肌肉时可考虑肌肉磁共振或肌电图检查。SSc患者在基线时应行胸部高分辨率CT（HRCT）检查和肺功能检查以筛查ILD，并在随访中定期复查。钡餐检查可显示食管和胃肠道的蠕动减弱或消失，食管下端狭窄、近端增宽，亦可见小肠蠕动减少、近端小肠扩张，结肠袋可呈球形改变。消化道内镜、核素扫描、胶囊内镜等亦可考虑用于评估SSc的消化道累及。

四、诊断

1.2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出SSc分类标准（表1），其敏感度为91%，特异度为92%。

表1

2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定的SSc分类标准

2.诊断要求

（1）1个充分条件，即双手手指皮肤增厚并延伸至掌指关节近端。满足此充分条件即可直接分类为SSc。

（2）两个排他性标准：①皮肤增厚但不累及手指；②临床表现能被SSc类似疾病解释，如肾源性系统性纤维化、泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性硬肿病、硬化性黏液水肿、红斑性肢痛症、卟啉病、硬化性苔藓、移植物抗宿主病、糖尿病相关手关节病变。这两个均不适用于SSc分类标准。

（3）同一条目下选最高分值，≥9分即可分类为SSc。

3.极早期SSc：2011年欧洲硬皮病试验和研究联盟（EuropeanSclerodermaTrialsandResearchgroup，EUSTAR）提出了极早期SSc（veryearlydiagnosisofsystemicsclerosis，VEDOSS）分类标准，一旦患者出现雷诺现象，手指肿胀及抗核抗体阳性三联征，建议进一步转诊至风湿专科就诊，尽快完善甲襞微循环、SSc相关抗体及内脏病变的筛查。

五、SSc相关

复合疾病活动指数

目前主要有欧洲硬皮病研究小组（EuropeanSclerodermaStudyGroup，EScSG）活动指数、EUSTAR活动指数和SSc综合应答指数（CombinedResponseIndexforSystemicSclerosis，CRISS）等评估SSc疾病活动度。

六、鉴别诊断

1.局灶性硬皮病（localizedscleroderma，LS）：与SSc对应的是LS，又称硬斑病（morphea），后者是一种引起皮肤纤维化的非系统性皮肤病变，通常无结构性血管损害和内脏累及。LS可分为五种亚型：局限型硬斑病、泛发性硬斑病、线状硬斑病、深部硬斑病和混合型硬斑病。

2.其他皮肤纤维化疾病：许多疾病临床上可表现为皮肤变硬和组织纤维化，易与SSc混淆。诊断SSc前需排除成人硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、肾源性系统性纤维化、硬化萎缩性苔藓和僵硬皮肤综合征等SSc类似疾病。

七、治疗

SSc是一种高度异质的系统性自身免疫病，其发病机制尚不明确，暂无根治方法。

（一）综合治疗

SSc患者需戒烟，避免紧张情绪，注意保暖，以减少雷诺现象的发作。充分保湿，使用抗组胺药等治疗瘙痒，指端溃疡或皮下钙化发生破溃的患者需注意创面防护，避免继发皮肤软组织感染。严重的毛细血管扩张可行激光治疗。合并PAH的女性患者应严格避孕，肺部受累出现低氧血症的患者行氧疗。病情稳定期的患者可行适度运动，对关节挛缩和指骨溶解缩短的患者康复锻炼尤为重要。均衡营养，优质蛋白质饮食，增强抗感染免疫力。

（二）脏器受累相关治疗

1.SSc皮肤病变

（1）推荐甲氨蝶呤用于治疗早期弥漫皮肤型SSc的皮肤病变，常用剂量10~20mg/周。吗替麦考酚酯可用于严重的皮肤受累患者，推荐剂量2~3g/d，亚洲人使用剂量偏小，一般不超过2g/d，根据患者的耐受性调整剂量。环磷酰胺对SSc的皮肤损害有一定疗效，但较少用于治疗单纯皮肤受累的SSc患者。

（2）糖皮质激素对延缓皮肤纤维化进展效果不显著。对控制早期炎性症状可能有效，临床上通常用于皮肤病变的早期（肿胀期），以及合并关节炎、腱鞘炎或肌炎的患者。可选择小至中剂量的糖皮质激素，如泼尼松10~30mg/d，好转后减停。已发展至皮肤硬化萎缩期的患者，不推荐应用。

（3）其他治疗：对严重且难治的钙质沉着，可考虑外科手术。临床上亦常采用积雪苷、雷公藤、丹参等中医药制剂，中西医结合治疗目前在国内应用广泛。

2.SSc相关ILD：SSc相关ILD患者治疗方案的制订应综合考量多种因素。对亚临床、稳定期或轻症的SSc相关ILD患者，可予以非药物干预，密切观察及随访，当出现呼吸道症状加重、肺功能下降或影像学进展时，可考虑启动药物治疗。终末期的SSc相关ILD患者可考虑肺移植。

（1）糖皮质激素对肺纤维化无明确效果，对伴有炎症浸润者可能有一定作用，但不推荐单独使用。吗替麦考酚酯和环磷酰胺是治疗SSc相关ILD的优选药物，吗替麦考酚酯2~3g/d，亚洲人使用剂量偏小，一般不超过2g/d；环磷酰胺多采用静脉冲击，0.5~1.0g/m2，每月1次，缓解后改为吗替麦考酚酯（1~2g/d）或硫唑嘌呤（50~100mg/d）维持。对严重或进展的SSc相关ILD，若吗替麦考酚酯和环磷酰胺效果不佳或不耐受，亦可考虑托珠单抗或利妥昔单抗治疗。

（2）抗纤维化药物尼达尼布可与吗替麦考酚酯等免疫抑制剂联合作为SSc相关ILD起始和升级的治疗。吡非尼酮已批准用于治疗特发性肺纤维化，亦可考虑用于SSc相关ILD的治疗。

尼达尼布是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，可同时阻断血小板源性生长因子受体、血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和转化生长因子受体等介导的信号通路，从而发挥抗纤维化作用。目前已获我国国家药品监督管理局批准用于SSc相关ILD的治疗。常用剂量为每次100~150mg，每日2次，常见不良反应有胃肠道反应和肝功能异常（通常可逆）。

吡非尼酮是一种含改良苯基吡啶的口服小分子活性药物，目前认为主要通过阻断转化生长因子等相关信号抑制了成纤维细胞的增殖和细胞外基质的合成，同时还可能发挥抗炎和抗氧化作用。推荐初始剂量为200mg/次，每日3次，耐受后可酌情递增剂量至300~600mg/次，每日3次，稳定期的维持剂量亦可考虑100~200mg/次，每日3次。密切监测不良反应，如胃肠道症状、光过敏、肝功能异常等。

3.SSc心脏受累：目前关于治疗SSc心脏受累的循证依据有限。若诊断为心肌纤维化，可考虑系统性使用免疫抑制剂，目前仅有应用吗替麦考酚酯、环磷酰胺和托珠单抗治疗的病例报告，注意环磷酰胺潜在的心脏毒性（呈剂量依赖性），需谨慎使用。一旦进展至心力衰竭，建议予以积极的抗心力衰竭治疗，必要时可植入心脏起搏器或心律转复除颤器。

4.SSc胃肠道疾病：推荐使用质子泵抑制剂和组胺H2受体拮抗剂治疗胃食管反流。可使用促胃动力药物改善SSc相关胃肠动力失调的症状。严重体重减轻或肠内营养效果不佳者可考虑行肠外营养。可使用止泻药（如洛哌丁胺）或泻药分别对症治疗患者的腹泻和便秘。

5.SSc血管病变：

（1）雷诺现象：应注意保暖，避免情绪波动、吸烟等诱发因素。当雷诺现象较严重或反复发作影响患者生活时，钙离子拮抗剂可作为一线治疗用药，临床上常用硝苯地平10mg/次，每日3次，其他剂型亦可以采用，药物不良反应有低血压、头晕、头痛和外周水肿，亦考虑使用血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，如氯沙坦50mg/次，每日1次。效果不佳者可采用5型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）抑制剂（西地那非、他达那非），推荐的起始剂量为西地那非20mg/次，每日3次；他达那非10~20mg/次，每日1次；不可与硝酸盐类药物合用，有心血管疾病者慎用。静脉注射前列环素类似物可作为二线药物用于严重的雷诺患者。氟西汀适用于不能耐受血管活性药物者，起始剂量为20mg/次，每日1次。

（2）指端溃疡：应在局部对症处理的同时，积极进行系统性治疗。可选择的药物包括PDE-5抑制剂、前列腺素类药物、内皮素受体拮抗剂（Endothelinreceptorantagonist，ERA）类药物波生坦。西地那非可显著改善指端溃疡，推荐剂量20mg/次，每日3次。波生坦可预防指端溃疡的发作，推荐剂量为62.5~125mg/次，每日2次，波生坦的主要不良反应是肝功能异常、水肿和贫血。必要时予以镇痛对症治疗，出现伤口感染时应酌情予抗感染药物、清创措施。对病情严重、顽固者，可考虑手指（手掌）交感神经切除术。

（3）SSc相关PAH：ERA（波生坦、安利生坦和马昔腾坦）、PDE-5抑制剂（西地那非、他达那非）及可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（利奥西呱）均可用于治疗SSc相关PAH，前列环素类似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列素）及前列环素受体（IP受体）激动剂司来帕格可考虑用于治疗严重的SSc相关PAH。对重症患者，必要时可考虑联合治疗方案，如ERA联合PDE-5抑制剂或利奥西呱，司来帕格联合PDE-5抑制剂或ERA，但利奥西呱不能与PDE-5抑制剂联用。此外，可选用利尿剂及氧疗等对