口服降糖药治疗及进展课件

糖尿病口服降糖药治疗进展

个体化治疗及安全性糖尿病口服降糖药治疗进展

个体化治疗及安全性1糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容33糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个22型糖尿病的病理生理学

对临床管理的影响糖尿病的病理生理学和疾病管理历史沿革:对诊疗指南的影响1血糖控制和相关并发症1-3认为血糖越低越好1,2,4探讨最佳治疗方案5探讨最佳治疗时机4,5针对合并症的治疗5平衡安全性和获益51980s-2000s:

严格控制血糖和治疗创新的时代2013及以后:

再探索治疗安全性和个体化治疗的时代1.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.2.StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405-12.3.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72;4.InternationalDiabetesFederation(IDF).Availableat:/webdata/docs/GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf.Accessed9March2012.5.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.支持标准化诊疗指南的应用2型糖尿病的病理生理学

对临床管理的影响糖尿病的病理生理学和32005200720082010IDFADA/EASDCDSCDSADA/EASD强化治疗强化治疗、个体化治疗指南更新：从强化治疗到个体化治疗2012IDFADA/EASD2005200720082010IDFCDSCDSADA/E4二线并列选择2012年ADA/EASD的2型糖尿病血糖管理联合立场声明InzucchiSEetal.Diabetologia.2012Jun;55(6):1577-96.二线并列选择2012年ADA/EASD的2型糖尿病血糖管理联5一线选择AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm,EndocrPract.2013;19(No.2)Copyright®2013AACE2013

AACE血糖控制路径DPP-4抑制剂成为一线选择一线选择AACEComprehensiveDiabete62022/11/17CDS2010与2013指南治疗路径比较2013版指南内容2010版指南内容二线备选二线2022/11/10CDS2010与2013指南治疗路径比较7糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容33糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的8

口服降糖药治疗高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变---胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损口服降糖药治疗高血糖的药物治疗多9

口服降糖药治疗糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制２型糖尿病高血糖的基本措施在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗口服降糖药治疗糖尿病的医学营养治10

口服降糖药治疗

２型糖尿病是一种进展性的疾病。在２型糖尿病的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大。因此，随着２型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。临床上常需要口服药物及口服药和注射降糖药（胰岛素、ＧＬＰ-１受体激动剂）的联合治疗。口服降糖药治疗２型糖尿112型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。

口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.122型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食12降糖治疗:(美国国内批准的药物)

糖尿病治疗药物学上的里程碑1982-51995200119221950’s19962003磺脲类人胰岛素赖脯胰岛素格列奈类-AGI甘精胰岛素动物胰岛素格列酮类门冬胰岛素2005艾塞钠肽普兰林肽地特胰岛素二甲双胍200720092013吸入式胰岛素西格列汀沙格列汀考来维仑利拉鲁肽溴隐亭降糖治疗组织效应多组织利格列汀EQWDataderivedfrom/drug-information/fda-approvals/drug-areas.aspxSGLT2降糖治疗:(美国国内批准的药物)

糖尿病治疗药物学上的里13餐后高血糖的治疗选择（按成因分类）餐后高血糖成因治疗类别主要药物食物来源进食速度太快减慢进食速度非药物治疗升糖指数高改变食物原料；粗粮改变烹饪方法；粗制改变进食习惯：先吃（带叶）蔬菜，后吃主食食物热量配比不合适改变合适的碳水化合物-脂肪-蛋白质的食物比例进食总量过大控制总热量进食速度过快α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等碳水化合物比例大胰岛素抵抗肝糖输出增加双胍类二甲双胍外周组织葡萄糖摄取不足噻唑烷二酮类吡格列酮胰岛素不足内源性胰岛素磺脲类格列奈类格列奇特、格列美脲等瑞格列奈外源性胰岛素短效/超短效胰岛素正规人胰岛素速效胰岛素类似物（谷赖-赖脯-门冬胰岛素）GLP-1分泌不足或作用不足肠促胰素不足GLP-1受体激动剂/类似物艾塞那肽、利那鲁肽等DPP-IV二肽酶抑制剂西格列汀、阿格列汀等餐后高血糖的治疗选择（按成因分类）餐后高血糖成因治疗类别主要142型糖尿病口服降糖药物的作用靶点AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.15α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平SGLT2抑制剂抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排出2型糖尿病口服降糖药物的作用靶点AdaptedfromC15双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍作用机制：减少肝脏葡萄糖输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍16双胍类药物其他作用：减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率降低体重不良反应:胃肠道反应乳酸酸中毒（罕见）双胍类药物其他作用：17双胍类药物注意事项与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者使用碘化造影剂时，应暂时停用

肾功能不全：血肌酐水平男性>133umol/L（１.５ｍｇ／ｄｌ）女性>124umol/L（１.４ｍｇ／ｄｌ）

或肾小球滤过率<45ml.min-1.1.73m2)双胍类药物注意事项肾功能不全：血肌酐水平男性>133u18磺脲类药物主要药物格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%磺脲类药物主要药物19磺脲类药物不良反应使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物磺脲类药物不良反应20噻唑烷二酮类药物主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%噻唑烷二酮类药物主要药物：21噻唑烷二酮类药物不良反应:体重增加、水肿增加心衰风险单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险注意事项与骨折和心力衰竭风险增加相关有心力衰竭［纽约心脏学会（ＮＹＨＡ）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限２.５倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物噻唑烷二酮类药物不良反应:22格列奈类药物主要药物瑞格列奈、那格列奈作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用降糖效力：HbA1c下降1.0%～1.5%不良反应:可引发低血糖，但低血糖频率和程度较磺脲类药物轻格列奈类药物主要药物23α-糖苷酶抑制剂主要药物阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c下降0.5%～0.8%α-糖苷酶抑制剂主要药物24α-糖苷酶抑制剂不良反应:胃肠道反应合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差α-糖苷酶抑制剂25GLP-1受体激动剂作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)GLP-1受体激动剂

26二肽基肽酶-4（DPP-4）

GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用GLP-1受体激动剂作用机制肠道无活性进餐活性GLP-126

GLP-1受体激动剂的作用27GLP-1受体激动剂有效降低血糖：包括空腹和餐后血糖减轻体重低血糖发生率低胃肠道副作用（主要见于初始治疗时）长期预后尚不清楚有胰腺炎病史的患者禁用此类药物GLP-1受体激动剂的作用27GLP-1有效降低血糖：27GLP-1多靶点作用，抑制食欲，延缓胃排空

胰岛素葡萄糖依赖性胰腺β周围组织摄取葡萄糖增加骨骼肌空腹、餐后血糖GLP-1:胰高血糖素样肽-1食物摄入胃肠道GLP-1

胰高血糖素α肝糖输出肝糖原合成糖异生降低饥饿信号脑不增加体重

胃排空胃餐后血糖DruckerDJ.CellMetab2006;3:153–65.LudwigDS.JAmMedAss2002;287:2414–23.DunningBE,GerichJE.EndoRev2007;28:253-83.GLP-1多靶点作用，抑制食欲，延缓胃排空胰岛素葡萄糖胰腺28肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.29胰腺肠营养物质信号葡萄糖激素信号

GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰岛素（GLP-1,GIP）神经信号α细胞β细胞注GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer29

ADA艾塞那肽体重减轻*，昂贵，经验很少2006200920122013ADA由于临床数据有限DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择ADA/EASD共识GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂与传统药物均为二线药物的选择IDF餐后高血糖指南

新型降糖药物DDP-4抑制剂和GLP-1衍生物显著降低餐后血糖漂移和HbA1c20072011IDF的T2DM指南DDP-4抑制剂为二线选择，GLP-1受体激动剂为三线选择AACE指南：GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂为仅次于二甲双胍的优选药物；绿色标识——副作用很少或可能有益肠促胰素在指南地位的历史变迁*百泌达没有获得治疗肥胖的适应证，体重改变为临床试验中的次要终点ADA2006200920122013ADAADA/EA30DPP-IV抑制剂主要药物西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀作用机制通过抑制ＤＰＰ-４而减少ＧＬＰ-１在体内的失活，使内源性ＧＬＰ-１的水平升高ＧＬＰ-１以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌降糖效力：HbA1c下降0.4%～0.9%DPP-IV抑制剂主要药物31列汀类药物抑制DPP-4酶提高活性GLP-1水平DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)GIP进餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制剂：列汀类药物DPP-4

GLP-1类似物GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟葡萄糖浓度依赖性调节血糖作用机制列汀类药物抑制DPP-4酶提高活性GLP-1水平DPP-IV32DPP-IV抑制剂注意事项:单独使用ＤＰＰ-４抑制剂不增加低血糖发生的风险ＤＰＰ-４抑制剂对体重的作用为中性或增加沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量DPP-IV抑制剂33肝糖输出增加DPP–4抑制剂1）DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-402）DiabetesCare.2006;29:2632–2637.3)DiabetesCare.1998;21:1301–1305.4）AnnInternMed.2002;137:25–33.5）JClinInvest.2001;108:1167–1174胰高糖素抑制不足细胞功能异常慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍胰岛素抵抗胰岛功能异常针对病理生理缺陷肝糖DPP–4抑制剂1）DeFronzoRA.BrJ34DPP-4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择DPP–4抑制剂（列汀类）DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择DPP–4抑制剂35常用列汀类药物比较1.利格列汀片中文说明书2.盐酸西格列汀片中文说明书3.维格列汀片中文说明书4.沙格列汀片中文说明书5.阿格列汀片中文说明书36常用列汀类药物比较1.利格列汀片中文说明书36DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌++++++降低胰高血糖素++++++恶心/呕吐-+++体重减轻-++给药途径口服注射37DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制37糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容33糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个38长期的血糖控制达标

降糖药物如何合理应用？长期的血糖控制达标

39

根据糖尿病患者的临床特点1型、2型、LADA、其它类型？病情程度各异（FBS，PBS，HbA1C）胰岛素抵抗程度不一（超重，肥胖）胰岛素分泌缺陷程度不一（IRT）病程不一（初发还是长程）可能存在并发症（肾功能不全，肝损，CVD、DR、DPN）根据糖尿病患者的临床特点1型、2402012年ADA-EASD立场声明：

药物选择考虑五大因素InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.药物选择考虑因素疗效(↓HbA1c)低血糖体重不良反应花费2012年ADA-EASD立场声明：

药物选择考虑五大因素I41

根据患者的血糖情况空腹血糖升高主要是由于肝糖异生以及肝糖输出增加，而基础胰岛素可以有效降低肝糖异生以及肝糖输出，从而有效控制空腹血糖。在空腹血糖得到有效控制后，可以根据患者餐后血糖水平的情况选择合适的方法进行餐后血糖的管理。FPGPPGA1C解决方案升高升高升高以FPG管理为主（如基础胰岛素）直至FPG达标正常正常正常维持现阶段治疗方案正常升高升高以PPG管理*为主直至PPG和A1C达标之前的治疗方案不变正常升高未知检测A1C以PPG管理*为主之前的治疗方案不变*主要针对PPG管理的药物：α-糖苷酶抑制剂、格列奈类、餐时胰岛素或短效GLP-1受体激动剂根据患者的血糖情况空腹血糖升高主要是由于肝糖422011中国成人T2DMHbA1c控制目标专家共识：

血糖控制目标应个体化《中华内分泌代谢杂志》中华医学会内分泌学分会

2011HbA1c目标值适用人群<6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等不良反应者；无需降糖药物干预者；合并妊娠者；妊娠期新发现的糖尿病患者<6.5%<65岁，无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠者<7.0%<65岁，口服降糖药不能达标合用或改用胰岛素治疗者；>65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期>15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠者≤7.5%已有心血管疾病(CVD)或CVD极高危者<8.0%≥65岁，预期生存期5~15年者<9.0%≥65岁或恶性肿瘤预期生存期<5年，低血糖高危人群；执行治疗方案困难者，如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差者中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议不主张笼统推荐成人2型糖尿病的HbA1c控制目标，根据病情分层，将患者分为6类，建议相对合理的HbA1c值2011中国成人T2DMHbA1c控制目标专家共识：

血糖43患者年龄病程低血糖风险行为–社会学–经济学患者有较高的动机,较高的知识水平较强的自我护理能力/意愿/支持系统患者有较低的动机,不依从,较低的自我护理能力,/意愿/支持系统已存在并发症无早期微血管并发症进展期微血管并发症CVIsmael-BeigiF.AnnInternMed.2011;154(8):554-559.8.0%7.0%6.0%诊疗指南2013

个体化控糖目标HbA1c

目标患者年龄病程低血糖风险行为–社会学–经济学患者有较高44心血管疾病、低血糖风险、年龄是

个体化治疗考虑的关键因素患者的态度和期望的治疗结果糖尿病病程主要的合并症资源及支持系统严格宽松InzucchiSE,etal.DIABETESCARE2012.publishedonlineApril19低血糖和其他不良反应的潜在风险已有的血管疾病预期寿命心血管疾病、低血糖风险、年龄是

个体化治疗考虑的关键因素患者45不同糖代谢状态

推荐降糖药餐后高血糖α-糖苷酶抑制剂，短效磺脲类，格列奈类，短效常规胰岛素或胰岛素类似物，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及类似物，二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂空腹高血糖双胍类，长效磺脲类，格列酮类，长效胰岛素或胰岛素类似物胰岛素抵抗α-糖苷酶抑制剂，双胍类，格列酮类胰岛素缺乏α-糖苷酶抑制剂，磺脲类，格列奈类，胰岛素根据降糖药的作用靶点-降糖药的选择应有针对性不同糖代谢状态推荐降糖药餐后高血糖α-46确诊时：生活方式干预+二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂基础胰岛素二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素*二甲双胍+噻唑烷二酮+磺脲类或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素*二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+DPP-4抑制剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素*GLP-1受体激动剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素*基础胰岛素+噻唑烷二酮或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂胰岛素初始单药治疗两药联合三药联合更复杂的胰岛素治疗策略3个月后不能达到目标HbA1C值，更改方案47Managementofhyperglycemiaintype2diabetes:apatientcenteredapproach.DiabetesCare.2012;35:1364-78.2012ADA/EASD立场声明-强调联合治疗*胰岛素：通常是指基础胰岛素确诊时：生活方式干预+二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮DPP-4抑制47常用口服降糖药疗效与安全性综合比较控制HbA1c效果低血糖体重给药次数(次/日）花费磺脲类1.0-2.0%是增加1-3低二甲双胍1.0-2.0%否中性1-3低噻唑烷二酮类0.5-1.4%否增加1高DPP-4抑制剂0.5-0.8%否中性1-2高GLP-1受体激动剂0.5-1.0%否减轻1高α-葡萄糖苷酶抑制剂0.5-0.8%否中性3适中格列奈类0.5-1.0%是增加3高Inzucchi

SE,

et

al.

Diabetologia

2012;55(6):1577-96BrunettiL,etal.PT.

2012Dec;37(12):687-96.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志.2012;28(4):261-265.

常用口服降糖药疗效与安全性综合比较控制HbA1c效果低血糖体48中国2型糖尿病防治指南（2013年版）

一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素生活方式干预主要治疗路径备选治疗路径如血糖控制不达标（A1C≥7.0%）则进入下一步治疗新版指南对DPP-4抑制剂的推荐由“二线备选治疗路径”变化为“二线主要治疗路径”中华糖尿病杂志2014年7月第6卷第7期447页中国2型糖尿病防治指南（2013年版）

一线药物治疗二线药物49血糖控制—疗效和安全性的平衡有效性（高血糖）疗效最大化安全性（低血糖、体重、心血管）不同作用机制降糖药物联合血糖控制合理配伍副作用最小化安全与疗效间寻找支点

个体化联合规避已知药物联合的风险血糖控制—疗效和安全性的平衡有效性（高血糖）疗效最50今后的方向

现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势目前的问题餐后血糖控制不理想体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性β细胞功能的进行性丧失持久有效控糖低血糖风险小不增加或减轻体重改善β细胞功能，延缓糖尿病并发症进展今后的方向

现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势目前的51

2型糖尿病患者当生活方式干预不能有效控制血糖时，应尽早开始药物治疗

降糖药物的作用靶点不一，传统降糖药物未能覆盖所有治疗靶点根据病情/血糖特点/药物作用靶点选择不同类型降糖药物个体化治疗,当一种药物不能有效控制血糖时应选择联合用药，可优势互补，有效控制血糖达标小结522型糖尿病患者当生活方式干预不能有效控制血糖时，应尽52谢谢

谢谢53糖尿病口服降糖药治疗进展

个体化治疗及安全性糖尿病口服降糖药治疗进展

个体化治疗及安全性54糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容33糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个552型糖尿病的病理生理学

对临床管理的影响糖尿病的病理生理学和疾病管理历史沿革:对诊疗指南的影响1血糖控制和相关并发症1-3认为血糖越低越好1,2,4探讨最佳治疗方案5探讨最佳治疗时机4,5针对合并症的治疗5平衡安全性和获益51980s-2000s:

严格控制血糖和治疗创新的时代2013及以后:

再探索治疗安全性和个体化治疗的时代1.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2011;17(Suppl2):1-53.2.StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405-12.3.ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358:2560-72;4.InternationalDiabetesFederation(IDF).Availableat:/webdata/docs/GGT2D%2006%20Glucose%20control%20levels.pdf.Accessed9March2012.5.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-S63.支持标准化诊疗指南的应用2型糖尿病的病理生理学

对临床管理的影响糖尿病的病理生理学和562005200720082010IDFADA/EASDCDSCDSADA/EASD强化治疗强化治疗、个体化治疗指南更新：从强化治疗到个体化治疗2012IDFADA/EASD2005200720082010IDFCDSCDSADA/E57二线并列选择2012年ADA/EASD的2型糖尿病血糖管理联合立场声明InzucchiSEetal.Diabetologia.2012Jun;55(6):1577-96.二线并列选择2012年ADA/EASD的2型糖尿病血糖管理联58一线选择AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm,EndocrPract.2013;19(No.2)Copyright®2013AACE2013

AACE血糖控制路径DPP-4抑制剂成为一线选择一线选择AACEComprehensiveDiabete592022/11/17CDS2010与2013指南治疗路径比较2013版指南内容2010版指南内容二线备选二线2022/11/10CDS2010与2013指南治疗路径比较60糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容33糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的61

口服降糖药治疗高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变---胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损口服降糖药治疗高血糖的药物治疗多62

口服降糖药治疗糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制２型糖尿病高血糖的基本措施在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗口服降糖药治疗糖尿病的医学营养治63

口服降糖药治疗

２型糖尿病是一种进展性的疾病。在２型糖尿病的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大。因此，随着２型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。临床上常需要口服药物及口服药和注射降糖药（胰岛素、ＧＬＰ-１受体激动剂）的联合治疗。口服降糖药治疗２型糖尿642型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。

口服降糖药对糖尿病治疗的意义现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.652型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食65降糖治疗:(美国国内批准的药物)

糖尿病治疗药物学上的里程碑1982-51995200119221950’s19962003磺脲类人胰岛素赖脯胰岛素格列奈类-AGI甘精胰岛素动物胰岛素格列酮类门冬胰岛素2005艾塞钠肽普兰林肽地特胰岛素二甲双胍200720092013吸入式胰岛素西格列汀沙格列汀考来维仑利拉鲁肽溴隐亭降糖治疗组织效应多组织利格列汀EQWDataderivedfrom/drug-information/fda-approvals/drug-areas.aspxSGLT2降糖治疗:(美国国内批准的药物)

糖尿病治疗药物学上的里66餐后高血糖的治疗选择（按成因分类）餐后高血糖成因治疗类别主要药物食物来源进食速度太快减慢进食速度非药物治疗升糖指数高改变食物原料；粗粮改变烹饪方法；粗制改变进食习惯：先吃（带叶）蔬菜，后吃主食食物热量配比不合适改变合适的碳水化合物-脂肪-蛋白质的食物比例进食总量过大控制总热量进食速度过快α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等碳水化合物比例大胰岛素抵抗肝糖输出增加双胍类二甲双胍外周组织葡萄糖摄取不足噻唑烷二酮类吡格列酮胰岛素不足内源性胰岛素磺脲类格列奈类格列奇特、格列美脲等瑞格列奈外源性胰岛素短效/超短效胰岛素正规人胰岛素速效胰岛素类似物（谷赖-赖脯-门冬胰岛素）GLP-1分泌不足或作用不足肠促胰素不足GLP-1受体激动剂/类似物艾塞那肽、利那鲁肽等DPP-IV二肽酶抑制剂西格列汀、阿格列汀等餐后高血糖的治疗选择（按成因分类）餐后高血糖成因治疗类别主要672型糖尿病口服降糖药物的作用靶点AdaptedfromChengAY,FantusIG.CMAJ.2005;172:213–226.68α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平SGLT2抑制剂抑制葡萄糖重吸收，增加尿糖排出2型糖尿病口服降糖药物的作用靶点AdaptedfromC68双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍作用机制：减少肝脏葡萄糖输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%双胍类药物主要药物：盐酸二甲双胍69双胍类药物其他作用：减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率降低体重不良反应:胃肠道反应乳酸酸中毒（罕见）双胍类药物其他作用：70双胍类药物注意事项与胰岛素或促分泌剂联合使用可能增加低血糖的风险禁用于肾功能不全*、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术的患者使用碘化造影剂时，应暂时停用

肾功能不全：血肌酐水平男性>133umol/L（１.５ｍｇ／ｄｌ）女性>124umol/L（１.４ｍｇ／ｄｌ）

或肾小球滤过率<45ml.min-1.1.73m2)双胍类药物注意事项肾功能不全：血肌酐水平男性>133u71磺脲类药物主要药物格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲作用机制：刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%磺脲类药物主要药物72磺脲类药物不良反应使用不当可导致低血糖，特别在老年患者和肝、肾功能不全者体重增加注意事项肾功能轻度不全者可选用格列喹酮依从性不好者可选择每日一次服用的药物磺脲类药物不良反应73噻唑烷二酮类药物主要药物：罗格列酮、吡格列酮作用机制：促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性降糖效力：HbA1c下降1%-1.5%噻唑烷二酮类药物主要药物：74噻唑烷二酮类药物不良反应:体重增加、水肿增加心衰风险单独使用不导致低血糖，但与胰岛素或促泌剂联合使用可增加发生低血糖的风险注意事项与骨折和心力衰竭风险增加相关有心力衰竭［纽约心脏学会（ＮＹＨＡ）心功能分级Ⅱ级以上］、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限２.５倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物噻唑烷二酮类药物不良反应:75格列奈类药物主要药物瑞格列奈、那格列奈作用机制及特点刺激胰岛素的早期分泌吸收快、起效快和作用时间短格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用降糖效力：HbA1c下降1.0%～1.5%不良反应:可引发低血糖，但低血糖频率和程度较磺脲类药物轻格列奈类药物主要药物76α-糖苷酶抑制剂主要药物阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖，进而改善空腹血糖适用于碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者降糖效力：HbA1c下降0.5%～0.8%α-糖苷酶抑制剂主要药物77α-糖苷酶抑制剂不良反应:胃肠道反应合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差α-糖苷酶抑制剂78GLP-1受体激动剂作用机制肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)GLP-1受体激动剂

79二肽基肽酶-4（DPP-4）

GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用GLP-1受体激动剂作用机制肠道无活性进餐活性GLP-179

GLP-1受体激动剂的作用80GLP-1受体激动剂有效降低血糖：包括空腹和餐后血糖减轻体重低血糖发生率低胃肠道副作用（主要见于初始治疗时）长期预后尚不清楚有胰腺炎病史的患者禁用此类药物GLP-1受体激动剂的作用27GLP-1有效降低血糖：80GLP-1多靶点作用，抑制食欲，延缓胃排空

胰岛素葡萄糖依赖性胰腺β周围组织摄取葡萄糖增加骨骼肌空腹、餐后血糖GLP-1:胰高血糖素样肽-1食物摄入胃肠道GLP-1

胰高血糖素α肝糖输出肝糖原合成糖异生降低饥饿信号脑不增加体重

胃排空胃餐后血糖DruckerDJ.CellMetab2006;3:153–65.LudwigDS.JAmMedAss2002;287:2414–23.DunningBE,GerichJE.EndoRev2007;28:253-83.GLP-1多靶点作用，抑制食欲，延缓胃排空胰岛素葡萄糖胰腺81肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.82胰腺肠营养物质信号葡萄糖激素信号

GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰岛素（GLP-1,GIP）神经信号α细胞β细胞注GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer82

ADA艾塞那肽体重减轻*，昂贵，经验很少2006200920122013ADA由于临床数据有限DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择ADA/EASD共识GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂与传统药物均为二线药物的选择IDF餐后高血糖指南

新型降糖药物DDP-4抑制剂和GLP-1衍生物显著降低餐后血糖漂移和HbA1c20072011IDF的T2DM指南DDP-4抑制剂为二线选择，GLP-1受体激动剂为三线选择AACE指南：GLP-1受体激动剂、DDP-4抑制剂为仅次于二甲双胍的优选药物；绿色标识——副作用很少或可能有益肠促胰素在指南地位的历史变迁*百泌达没有获得治疗肥胖的适应证，体重改变为临床试验中的次要终点ADA2006200920122013ADAADA/EA83DPP-IV抑制剂主要药物西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀作用机制通过抑制ＤＰＰ-４而减少ＧＬＰ-１在体内的失活，使内源性ＧＬＰ-１的水平升高ＧＬＰ-１以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌降糖效力：HbA1c下降0.4%～0.9%DPP-IV抑制剂主要药物84列汀类药物抑制DPP-4酶提高活性GLP-1水平DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)GIP进餐活性GLP-1(7-36)GIPDPP-4

抑制剂：列汀类药物DPP-4

GLP-1类似物GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟葡萄糖浓度依赖性调节血糖作用机制列汀类药物抑制DPP-4酶提高活性GLP-1水平DPP-IV85DPP-IV抑制剂注意事项:单独使用ＤＰＰ-４抑制剂不增加低血糖发生的风险ＤＰＰ-４抑制剂对体重的作用为中性或增加沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量DPP-IV抑制剂86肝糖输出增加DPP–4抑制剂1）DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-402）DiabetesCare.2006;29:2632–2637.3)DiabetesCare.1998;21:1301–1305.4）AnnInternMed.2002;137:25–33.5）JClinInvest.2001;108:1167–1174胰高糖素抑制不足细胞功能异常慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍胰岛素抵抗胰岛功能异常针对病理生理缺陷肝糖DPP–4抑制剂1）DeFronzoRA.BrJ87DPP-4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择DPP–4抑制剂（列汀类）DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择DPP–4抑制剂88常用列汀类药物比较1.利格列汀片中文说明书2.盐酸西格列汀片中文说明书3.维格列汀片中文说明书4.沙格列汀片中文说明书5.阿格列汀片中文说明书89常用列汀类药物比较1.利格列汀片中文说明书36DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌++++++降低胰高血糖素++++++恶心/呕吐-+++体重减轻-++给药途径口服注射90DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制90糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个体化治疗及药物的合理应用主要内容33糖尿病指南更新及变迁1降糖药的发展及作用靶点22型糖尿病的个91长期的血糖控制达标

降糖药物如何合理应用？长期的血糖控制达标

92

根据糖尿病患者的临床特点1型、2型、LADA、其它类型？病情程度各异（FBS，PBS，HbA1C）胰岛素抵抗程度不一（超重，肥胖）胰岛素分泌缺陷程度不一（IRT）病程不一（初发还是长程）可能存在并发症（肾功能不全，肝损，CVD、DR、DPN）根据糖尿病患者的临床特点1型、2932012年ADA-EASD立场声明：

药物选择考虑五大因素InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.药物选择考虑因素疗效(↓HbA1c)低血糖体重不良反应花费2012年ADA-EASD立场声明：

药物选择考虑五大因素I94

根据患者的血糖情况空腹血糖升高主要是由于肝糖异生以及肝糖输出增加，而基础胰岛素可以有效降低肝糖异生以及肝糖输出，从而有效控制空腹血糖。在空腹血糖得到有效控制后，可以根据患者餐后血糖水平的情况选择合适的方法进行餐后血糖的管理。FPGPPGA1C解决方案升高升高升高以FPG管理为主（如基础胰岛素）直至FPG达标正常正常正常维持现阶段治疗方案正常升高升高以PPG管理*为主直至PPG和A1C达标之前的治疗方案不变正常升高未知检测A1C以PPG管理*为主之前的治疗方案不变*主要针对PPG管理的药物：α-糖苷酶抑制剂、格列奈类、餐时胰岛素或短效GLP-1受体激动剂根据患者的血糖情况空腹血糖升高主要是由于肝糖952011中国成人T2DMHbA1c控制目标专家共识：

血糖控制目标应个体化《中华内分泌代谢杂志》中华医学会内分泌学分会

2011HbA1c目标值适用人群<6.0%新诊断、年轻、无并发症及伴发疾病，降糖治疗无低血糖和体重增加等不良反应者；无需降糖药物干预者；合并妊娠者；妊娠期新发现的糖尿病患者<6.5%<65岁，无糖尿病并发症和严重伴发疾病；糖尿病计划妊娠者<7.0%<65岁，口服降糖药不能达标合用或改用胰岛素治疗者；>65岁，无低血糖风险，脏器功能良好，预期生存期>15年；胰岛素治疗的糖尿病计划妊娠者≤7.5%已有心血管疾病(CVD)或CVD极高危者<8.0%≥65岁，预期生存期5~15年者<9.0%≥65岁或恶性肿瘤预期生存期<5年，低血糖高危人群；执行治疗方案困难者，如精神或智力或视力障碍等；医疗等条件太差者中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议不主张笼统推荐成人2型糖尿病的HbA1c控制目标，根据病情分层，将患者分为6类，建议相对合理的HbA1c值2011中国成人T2DMHbA1c控制目标专家共识：

血糖96患者年龄病程低血糖风险行为–社会学–经济学患者有较高的动机,较高的知识水平较强的自我护理能力/意愿/支持系统患者有较低的动机,不依从,较低的自我护理能力,/意愿/支持系统已存在并发症无早期微血管并发症进展期微血管并发症CVIsmael-BeigiF.AnnInternMed.2011;154(8):554-559.8.0%7.0%6.0%诊疗指南2013

个体化控糖目标HbA1c

目标患者年龄病程低血糖风险行为–社会学–经济学患者有较高97心血管疾病、低血糖风险、年龄是

个体化治疗考虑的关键因素患者的态度和期望的治疗结果糖尿病病程主要的合并症资源及支持系统严格宽松I