药品不良反应监测基本知识

药品不良反响监测(jiāncè)

根本知识学习瑞慈医院(yīyuàn)药剂科第一页，共三十九页。一、概念(gàiniàn)

药品不良反响(AdverseDrugReaction,简称ADR):是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反响。合格药品:1.合法生产(shēngchǎn)2.符合标准3.合法经营4.适宜贮存正常的用法用量:说明书、药典、教科书。

定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反响，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADR监测工作开展。

第二页，共三十九页。

“输液反响〞不用上报到自治ADR中心。(药物、溶媒；注射器具；操作等因素使药液热原、异种微粒含量不合格—不合格药品)。

热原反响只是输液反响的一种。

区别输液反响与药物热1、检验。2、热原反响一般发生快，温度超过39℃药物热一般发生较慢，温度低于39℃◆“输液反响〞虽不属于不良反响，但作为基层单位可以报到单位ADR小组(xiǎozǔ)，作为本单位了解大输液质量的一个重要信息。

第三页，共三十九页。药物不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。这其中包括使用某药物期间出现的病情恶化、并发症，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报〞原那么，对有重要意义(yìyì)的ADE也要进行监测。第四页，共三十九页。药源性疾病〔DrugInducedDiseases，DID〕：是指在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织(zǔzhī)损伤引起的临床病症。它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADR，而且还包括超量、误用、错用及不正常使用药物引起的疾病。药源性疾病和药品不良反响，难以划分。抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物〞。一般说来，ADR出现较快，消退也快。第五页，共三十九页。群体不良反响/事件：是指在同一地区，同一时间段内，使用同一种药品对健康人群或特定人群进行免疫(miǎnyì)防治，普查普治，群防群治过程中出现的多人药品不良反响/事件(依据SFDA制定的)。群体不良反响/事件影响较大，一旦发现群体不良反响，应立即向所在地的省、自治区、直辖市〔食品〕药品监督管理局、卫生厅〔局〕以及药品不良反响监测中心报告。第六页，共三十九页。新的药品不良反响：是指药品说明书中未载明的不良反响。即说明书是判断某不良反响是否为新的药品不良反响的唯一依据。药品严重不良反响/事件：是指因使用药品引起以下损害情形之一的反响：1、引起死亡；2、致癌、致畸、致出生缺陷；3、对生命有危险并能够导致人体永久(yǒngjiǔ)的或显著的伤残；4、对器官功能产生永久损伤；5、导致住院或住院时间延长。第七页，共三十九页。药品(yàopǐn)不良反响的发生率：十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/10000第八页，共三十九页。

据WHO在开展中国家的调查发现，住院病人ADR发生率10-20%，其中5％发生(fāshēng)严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。住院病人ADR发生率:挪威:11.5%，法国：13.0%，英国：16.0%。

我国是药品不良反响的重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达25~50万件，约有20万人死于ADR。第九页，共三十九页。

美国每年住院病人严重ADR占6.7%，致死(zhìsǐ)ADR占0.32%；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。第十页，共三十九页。三、药品不良反响按发病机制分类A型不良反响：是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量(jìliàng)相关，停药或减量后病症减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反响、继发反响、后遗效应、首剂效应和撤药反响等均属A型不良反响。B型不良反响：是指与药品本身药理作用无关的异常反响，它与使用剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但较为严重，而且时间关系明确。过敏反响、特异质反响属于此类。如青霉素引起的过敏性休克等。

第十一页，共三十九页。C型不良反响：一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反响之间没有明确的时间关系(guānxì)，其特点是背景发生率高，用药与反响之间没有明确的时间关系(guānxì)，潜伏期长，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。第十二页，共三十九页。四、药物(yàowù)不良反响产生的原因(一)药物方面：1.正常的药理效应。2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度(xiàndù)检查,且工程有限。3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差异，带来质量的差异，可能成为导致不良反响发生的因素。4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防腐剂等都有可能成为诱发不良反响的因素。第十三页，共三十九页。(二)机体方面：种族(zhǒngzú)：动物种属间差异，人类白色人种与有色人种间差异，与遗传因素有关(药物代谢酶)。性别：局部药物反响存在性别差异。药物皮炎：男女(32)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男女(13)年龄：小儿及老年人对中枢抑制药、影响水盐代谢及酸碱平衡药物敏感性、药物分布、代谢和排泄第十四页，共三十九页。

个体差异：药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因抑制)

药动学差异(药物代谢)

过敏性病理状态：可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢及排泄(páixiè)。肝脏损害：影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄第十五页，共三十九页。(三)用药方面药物相互作用：为药物不良反响产生的重要因素，用药种类(zhǒnglèi)越多发生率越高。合用5种药物4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40.0%21种以上45.0%第十六页，共三十九页。五、上市(shàngshì)前临床试验的局限性1、观察对象样本量有限〔Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：1000例〕2、观察时间短3、病种单一4、受试对象的局限：多为18～50岁，病种单一，全身情况较好，多不并用其他药物(yàowù)。

一些发生率低于1%的不良反响、需要较长时间应用才发现或迟发的ADR可能未能被发现。

第十七页，共三十九页。由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一局部人身上出现不良反响，甚至是严重的不良反响。这样的不良反响不能认为(rènwéi)是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要开展药物上市后对其平安性和有效性再评价。第十八页，共三十九页。六、药品(yàopǐn)不良反响的危害年代地区药物用途毒性表现受害人数1890

欧美亚甘汞通便、驱虫、汞中毒死亡儿童～1950制牙粉>585人1900欧美蛋白银消毒、抗炎银质沉着症～1949>100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者～1960死亡(>1万人)1922各国氨基比林退热、止痛粒细胞缺乏死亡>2082人～19701940各国硫代硫酸风湿病、哮喘肝、肾、骨髓约1/3用药者～金钠损害1935欧美二硝基(xiāojī)酚减肥白内障近万人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝肾损害358人中毒

(含甘二醇)107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害、溶血肾病>2000人 死亡500人第十九页，共三十九页。年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥、粉刺神经毒性、中毒270人 乙基锡脑炎、失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障、阳痿(yángwěi)、>1000人，脱发占1％1956欧南美反响停妊娠反响海豹样畸胎>1万人～1961日本死亡5000人1967欧氨苯减肥肺动脉高压70％用药者唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常、死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变、中毒>7856人～1972失明死亡5％1933美乙烯雌酚保胎阴道腺癌(女)>300人～19721968美心得宁抗心率失常眼、粘膜损害>2257人～1979共计16种死亡2.2万人1890～1980伤残1.1万人 第二十页，共三十九页。

被反响(fǎnyìng)停夺去胳膊的孩子们第二十一页，共三十九页。在“反响停事件〞发生之后，各国政府开始对药品平安性高度重视，现代(xiàndài)意义上的ADR监测报告制度在各国相继建立。“反响停事件〞可以被视为药品不良反响监测史上的分水岭，由此药品不良反响监测跨出了其历史性的一步。第二十二页，共三十九页。案例(ànlì)药源性耳聋我国有5000-8000万残疾(cánjí)人，听力残疾(cánjí)约占1/3，其中60-80%与药物有关抗生素是致耳聋的主要(zhǔyào)药物第二十三页，共三十九页。案例(ànlì)苯甲醇(jiǎchún)—臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人〔2-29岁〕表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿〞、下蹲受限、皮肤凹陷(āoxiàn)手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元第二十四页，共三十九页。案例马兜铃酸事件1993年比利时学者首先发现2例女性患者，在服用含马兜铃酸成分的中草药减肥药----苗条丸后出现慢性肾功能衰竭。其主要表现为进行性肾损害，病理组织学证实为肾间质纤维化。1997年英国报道2例因治疗湿疹服用含关木通的中草药制剂(zhìjì)引起肾功能衰竭。至1998年已有100余人因服用含AA制剂的中草药产品而导致慢性肾损害，其中局部患者已接受肾移植。第二十五页，共三十九页。七、药品不良反响监测的目的和意义1、防止严重药害事件(shìjiàn)的发生、蔓延和重演。2、弥补药品上市前研究的缺乏，为上市后再评价提供效劳。3、促进临床合理用药。4、为遴选、整顿和淘汰药品提供依据。5、促进新药的研制开发。第二十六页，共三十九页。八、药物不良反响监测(jiāncè)的方法1.自发呈报系统自发呈报是指医务人员在医疗实践过程中发现的可疑ADR报告给生产、经营企业、ADR监测机构、药品监督管理部门。自发呈报的优点：自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，监测范围广，参与人员多，最经济，可以发现潜在的药品不良反响问题的信号。自发呈报的缺点：自发呈报最大的缺陷是漏报，不能计算ADR的发生率。

第二十七页，共三十九页。八、药物不良反响监测的方法2.处方事件监测PEM

PEM的操作过程：选定一个研究药物→在一定范围内搜集出开过此药的处方→贮存处方资料并向开过该药处方的医生发出调查表〔征询暴露于该药后病人的结果〕→回收调查表进行资料分析PEM的优点：对医生处方习惯(xíguàn)、处方药物无任何影响，对所发生的药物不良反响高度敏感。PEM的缺点：治疗分配未进行系统性随机，PEM研究的可信性取决于医生调查表的回收率。

第二十八页，共三十九页。八、药物不良反响监测(jiāncè)的方法3.医院集中监测〔Hospitalintensivemonitoring)医院集中监测是指在一定的时间〔数月或数年〕、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用详细记录，以探讨ADR的发生规律(guīlǜ)。4.药物流行病学研究常用方法包括病例对照研究、队列研究等。运用药物流行病学可以判断出药品和ADR之间的关联强度，计算出ADR的发生率。缺点是费用高，需要大型的数据库支持。5.强制性报告系统第二十九页，共三十九页。我国主要(zhǔyào)采用的方法：强制性报告系统适合我国国情，起步晚、进步快、起点高第三十页，共三十九页。我国药品(yàopǐn)不良反响监测法律法规第三十一页，共三十九页。?中华人民共和国药品(yàopǐn)管理法?第七十一条国家实行药品不良反响报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反响。发现可能(kěnéng)与用药有关的严重不良反响，必须及时向当地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。具体方法由国务院药品监督管理部门会