个体化医学的现状及其展望教学课件

个体化医学的现状和展望1.个体化医学的现状和展望1.人类基因组计划(HGP)：1996-2003

确定人类基因组所携带的全部遗传信息，并确定、阐明和

记录组成人类基因组的全部DNA序列

细胞染色体细胞染色体蛋白质生命的分子40-60万亿细胞每个细胞:染色体：46条DNA：2m碱基对：30亿（A,T,C,G）编码基因：3万（编码执行生命功能的所有蛋白质）人类基因组计划(HGP)：1996-2003

确定人类基人类基因组研究人类基因组计划，1996完成人类基因组的常染色体测序.Nature2004;431(7011):931-945.国际人类基因组单体型图计划，2005旨在确定和编目人类遗传的相似性和差异性。利用HapMap获得的信息，研究人员将能够发现与人类健康、疾病以及对药物和环境因子的个体反应差异相关的基因。目标是通过比较不同个体的基因组序列来确定染色体上共有的变异区域Nature2005:437(7063):1299-1320DNA元素百科全书

(ENCODE)计划2003建立人类基因组1%目的基因中生物功能关键性元素目录

Nature2007;447(7146):799-816千人基因组计划，2008国际千人DNA测序.查出千个人中基因组的差异Science2008;319(5863):395人类基因组研究基因组医学遗传分析疾病遗传疾病预测/诊断遗传药理学：药物反应表现罕见孟德尔氏疾病:因果基因常见复杂疾病：

易感基因对疾病的新的认识和未来医学干预最适药物反应药物代谢和作用基因药物安全性和有效性的SNP谱信息的确定性和伦理、法律、社会问题的潜在风险应用查出受益风险GWASPGx基因组基因组医学遗传分析疾病遗传遗传药理学：罕见孟德尔氏疾病:常个体化医学Alifelong,individuallytailoredhealthcareapproachtothedetection,preventionandtreatmentofdiseasebasedonknowledgeofanindividual'sprecisegeneticprofile

根据个人精细的基因组信息，对疾病实行早期查出，终生量体裁衣预防和治疗疾病的医疗保健模式个体化医学Alifelong,individually预警(Predictive)

检查基因序列-查出携带致病相关基因

定期体检和血液蛋白参数检测预防(Preventive)

改变生活方式，避免危险因素疫苗重点在养生保健个体化治疗(Personalizedtherapy)

根据个体的独特遗传变异,选择合适药物和治疗方案开发针对独特遗传变异人群的药物参与(Participatory)

病人了解疾病并参与疾病的预防和治疗6个体化医学：4P医学(P4medicine)

预警(Predictive)6个体化医学：4P医学(P风险分析筛选/诊断预测监测发病易感遗传缺陷预后早期查出预测可能的发病过程预测对药物的可能反应监测药物反应和发病反复健康状态无症状疾病状态慢性疾病/接受治疗状态合理治疗病人分层/治疗选择有症状疾病状态个体化医学20世纪医疗保健关注重点21世纪医疗保健关注重点风险分析筛选/诊断预测监测发病易感遗传缺陷预后早期查出预测可个体化医学的现实疾病易感性乳腺癌-BRCA1/2心肌梗死-MEF2A,ALOX5AP心律失常–Familion检测DNA(LQTS1,LQTS2,LQTS3,LQTS4)预后乳腺癌-乳腺癌基因表达分析(Oncotype霉素，MammaPrint等)心脏移植的排异反应–AlloMap分子表达检测靶向治疗赫赛汀(Herceptin)-Her2阳性的乳腺癌格列卫(Gleevec)–费城染色体阳性的慢性髓细胞样白血病特罗凯(Tarceva)-EGFR阳性的肺癌靶向剂量华法林(Wafarin)-CYP2C9,VKORC16-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)-巯嘌呤甲基转移酶个体化医学的现实疾病易感性遗传筛选举例

基因疾病HFE（遗传性血色病基因）遗传性血色病APOE4(载脂蛋白E基因) 老年滞呆症BRCA1（乳腺癌易感基因1型）乳腺癌BRCA2（乳腺癌易感基因2型）乳腺癌凝血因子V(莱顿)静脉血栓形成APC（腺瘤性结肠息肉病相关基因）家族性腺瘤性息肉病遗传筛选举例 基因疾病HFE（遗传性血色病基因）遗传性血色迄今查出的常见疾病相关基因多为低频率、高外显率等位基因：结肠癌：HNPCC(具有HNPCC基因的人患结肠癌和其他癌症的可能性要比正常人高出80%)乳腺癌和卵巢癌：BRCA1&2(乳腺癌易感基基因突变的女性容易患激素依赖性肿瘤)糖尿病：MODY1,2,3(青年发病成年型糖尿病基因突变)震颤麻痹：

-synuclein基因突变是较早发现的与帕金森病相关的基因突变但从人群群体层面上看，和常见疾病相关的基因突变通常是高频率、低外显率的等位基因：结肠癌：APCI1307K老年滞呆：ApoE血栓症：凝血因子V莱顿基因突变HIV/AIDS耐药：CCR5基因突变疾病相关基因的频率和外显度与发病迄今查出的常见疾病相关基因多为低频率、高外显率等位基因：疾病致病因素和易感基因突变对发病的综合影响致病因素侵袭易感基因突变疾病发生风险低风险低风险中风险高风险致病因素和易感基因突变对发病的综合影响致病因素侵袭易感基因突北欧犹太人Age突变病人健康人Oddsratio<40BRCA1+25%1.6%20.6BRCA2+2.8%1.2%3.340-49BRCA1+9.3%1.1%9.6BRCA2+2.9%0.9%3.3≥40BRCA1+3.9%0.6%3.6BRCA2+3.0%0.7%4.6中国人8.7%早期乳腺癌和12.9%家族性乳腺癌病人携带BRCA1

或

BRCA2

突变BRCA1和BRCA2突变与乳腺癌风险JayaM.SatagopanJM,CancerEpidemiology,Biomarkers&Prevention,2001;10,467–473LiWF,BreastCancerResTreat(2008)110:99–109

北欧犹太人Age突变病人健康人Oddsratio<40BR携带BRCA1和BRCA2突变者有乳腺癌风险NoncarrierBRCA1BRCA2100-80-60-40-20-0-012345678910YearssincediagnosisProbabilityofsurvival携带BRCA1和BRCA2突变者有乳腺癌风险NoncarAPOE基因突变与老年滞呆的发病相关基因突变脑-淀粉样多肽生成增多和/或缺损神经元功能障碍/死亡滞呆-淀粉样多肽沉积，形成斑块，导致神经元间神经传导中断APOE基因突变与老年滞呆的发病相关基因突变脑-淀粉载脂蛋白E(APOE)基因突变基因型-三个等位基因2-低AD风险3-中等AD风险4-高AD风险APOE基因型风险不是常规检查项目，但许多病人需要

(美国收费299美元)载脂蛋白E(APOE)基因突变基因型-三个等位基因APOE-4的剂量与Alzheimer’发生相关606570758085901.00.80.60.40.20ProportionofeachgenotypeunaffectedAgeatonset2/32/43/33/44/4Alzheimer’

发病年龄是APOE五个常见基因突变的函数Science;1993;261,5123APOE-4基因剂量发生率（病人总数）危害比（Hazardratio）男女合并011.4（35）25.9（58）20.4（93）1.00138.8（49）52.2（69）46.6（118）2.84*291.7（12）90.9（11）91.3（23）8.07**与对照值1.00比较，有显著差异APOE-4的剂量与Alzheimer’发生相关60APOE突变和年龄对Alzheimer发病影响的比数比APOE突变和年龄对Alzheimer发病影响的比数比现代药物研发和应用中的尴尬根据药物临床试验结果提供的安全性和有效性的证据是在群体中应用常用剂量获得的医生治疗病人针对的是对药物反应有非常显著差异的个体现代药物研发和应用中的尴尬根据药物临床试验结果提供的安全性和个体化用药，是4P医学中的先行领域Personalizedmedicine(PM)isanewmedicalcaremodelthatutilizePGt/PGxknowledgeandtechnologiestoprovidetherightmedicinefortherightpatientattherightdose,savinglivesandpreventingdangerousADRs.一种全新的医疗模式；运用遗传药理学和药物基因组学知识和技术根据病人的基因型，选择针对性的药物，使用精确的剂量，达到高效、安全、经济的最优药物治疗结果个体化用药，是4P医学中的先行领域Personalized个体化用药病人A药ADRB药循证医学病人分子诊断ADR目标药个体化用药健康体系循证医学个体化医学疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应个体化用药病人A药ADRB药循证医学病人分子诊断ADR基于PGt/PGx的个体化药物治疗实施步骤ReviewGuidancePracticalusePGt/PGxtrialPrescribinginformation(Label)PGt/PGxdata基于PGt/PGx的个体化药物治疗实施步骤ReviewGu10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys单核苷酸多态性(SNP)90%以上的人类变异是由SNP引起导致人类药物代谢和反应差异的主要原因GT突变10q24.2Chromosome10CYP2C9genCYP2C9*3基因型决定甲苯磺丁脲的体内代谢清除率磺脲类降糖药物25-20-15-10-5-0-15.010.67.8P<0.05VS.*1/*1

P<0.05VS.*1/*1P<0.05VS.*1/*2

*1/*1*1/*2*1/*3CYP2C9GenotypeCLO(mL/min)ANOVAp<0.001CYP2C9*3/*3和*1/*3患者口服磺脲类药物(甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列美脲)应降低剂量20%至50%，同时密切观察血糖指标；CYP2C9*1/*1患者采用正常剂量。

CYP2C9*3基因型决定甲苯磺丁脲的体内代谢清除率磺脲类降6-MP代谢与毒性

6-巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代谢硫尿酸

巯基嘌呤次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶硫基次黄嘌呤单磷酸盐

(6-TIMP)甲巯基嘌呤(6-MMP)硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶

IMPDH与DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黄嘌呤氧化酶XO

TPMT6-MP代谢与毒性6-巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代TPMT基因多态性及6-MP毒性s放射性肿瘤累计发生率放射治疗后时间(年)10.80.60.40.20突变纯合子突变杂合子野生纯合子00.511.522.5AmerJHumGen63(1),11-16,1998500040003000200010000突变纯合子突变杂合子野生纯合子TGN(pmol/8·106RBC)1086420051015202530TPMT活性%TPMT突变等位基因TPMT基因多态性及6-MP毒性s放射性肿瘤累计发生率放射治根据TPMT基因型调整6-MP剂量010203005005000毒性风险高毒性风险低CellularTGN常规剂量01020300246810*2,*3A,*3C*1TPMTActivity

Conventionaldose010203005005000CellularTGN6-10%65%基于TPMT基因型的剂量基因检测根据TPMT基因型调整6-MP剂量0102030050050卡马西平-抗癫痫药物卡马西平致严重皮肤不良反应：多形糜烂性红斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮肤溶解坏死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)多形性红斑，发热、喉咙痛、畏寒、头痛和全身不适，小疱、紫癜、坏死死亡率30~40%卡马西平-抗癫痫药物卡马西平致严重皮肤不良反应：多形性红斑，HLA*1502和卡马西平引起的SJS/TEN相关性与HLA-B*1502的关联性人群Ref.98.3%(59/60)(p=1.6×10-41,OR1357)台湾汉人Hungetal.2006100%(4/4)(p=1.48×10-4,OR=71.9)香港汉人Manetal.2007100%(6/6)(p=0.0005,OR=25.5)泰国人Locharernkuletal.2008亚裔家系中100%(4/4)中国柬埔寨

留尼汪岛Lonjouetal.2006白人中无关联(0/8)德国，法国，越南Lonjouetal.2006日本人无关联(0/7)日本Kaniwaetal.2008HLA*1502和卡马西平引起的SJS/TEN相关性与HLA亚裔HLA-B*1502频率/与CBZ性SJS’TEN的关联Wen-HungChungWH,HungSI&ChenYT,ExpertOpin.DrugSaf.(2010)9(1)国家/地区人群HLA-B*1502频率HLA-B*1502与SJA/TEN的关联性台湾台湾汉人4.3%强关联香港香港汉人7.2%强关联中国江南汉人7.1%强关联日本日本0.1%无关联韩国韩国0.4%无数据欧洲德国~0%无关联亚裔HLA-B*1502频率/与CBZ性SJS’TEN的关HLA-B*5801和Allopurinol致SCAR相关与HLA-B*5801的关联性人群Ref.51/51(100%)P=4.7×10-24,OR=580.3台湾汉人HungSI,etal.200527/27(100%)(p=1.61×10-13,OR=348.3)泰国人TassaneeyakulW,

etal.2009别嘌呤醇引起严重皮肤不良反应（SCAR):药物过敏性综合征多形糜烂性红斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮肤溶解坏死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)HLA-B*5801和Allopurinol致SCAR相关与药物不良反应发生率与突变基因频率相关5000不良反应突变基因频率ADR发生率药物不良反应发生率与突变基因频率相关5000不良反应突变基Her-2基因-Her-2受体-乳腺癌-核赛汀HER2geneHER2Receptor正常乳腺组织细胞的Her-2基因在细胞膜表达Her-2受体某些乳腺癌，Her-2基因过表达，过量Her-2受体促进癌细胞生长核赛汀（Herceptin）为阻断Her-2受体的抗体，阻断肿瘤细胞的生长Her-2基因-Her-2受体-乳腺癌-核赛汀H33核赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物乳腺癌细胞核赛汀治疗效应：癌细胞死亡25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核赛汀作用靶标Her2受体(人表皮生长因子受体2)33核赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物乳腺34核赛汀(Herceptin)-源化单抗-个体化药物乳腺癌细胞核赛汀治疗效应：NOHer2-：核赛汀无作用靶标75%HER2-乳腺癌病人34核赛汀(Herceptin)-源化单抗-个体化药物乳腺癌高血压病人

(n=422)随机常规方案(所有病人一个剂量)

(n=218)根据基因型给予不同剂量(n=204)组1:2.5mg;组2:25mg;组3:50mgbidX3mon25mgbidX3mon

CYP2D6和1受体基因型分析低CYP2D6活性，高

1受体敏感性中等CYP2D6活性和1受体敏感性高CYP2D6和低1受体敏感性分层成3组CYP2D6和1-受体基因型分层前瞻性对照临床研究高血压病人(n=422)随机常规方案(所有病人一个剂量)低CYP2D6活性，高

1受体敏感性CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389ArgandGly389Arg中等CYP2D6活性和1受体敏感性CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389Gly高CYP2D6和低1受体敏感性CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389GlyLowdosen=14Mid.Dosen=90Highdosen=104高血压病PGx分层前瞻性对照临床研究低CYP2D6活性，高1受体敏感性中等CYP2D6活性和*⊿DBPP=0.009comparedwithgroupA.EfficacyofgenotypedirectedmetoprololmonotherapywassignificantlyhigherthanconventionaltherapyGenotypebasetherapyvsconventionaltherapy高血压病PGx分层前瞻性对照临床研究*⊿DBPP=0.009comparedwithgrGG型0.08~0.1mg/kg初始剂量在术后3~7天内约91%达到有效目标浓度范围，视为合适推荐剂量快代谢型(AA/AG)给予0.15mg/kg初始剂量在术后3~7天内仅约63%达到有效目标浓度范围，视为推荐给药剂量不足移植后两周内A/G、GG型患者所需剂量分别为0.131±0.023和0.091±0.017mg/kg/d，p＜0.001，提示AG型他克莫司给药剂量高于GG型患者不同代谢类型中国肾移植者他克莫司剂量范围研究

目的：确定CYP3A5*1/*1（AA），*1/*3（AG），和*3/*3（GG）型患者FK506起始剂量范围GG型0.08~0.1mg/kg初始剂量在术后3~7天内约9OncotypeDX

(基因表达谱-21)临床研究(n=400)验证筛选乳腺癌相关基因确定与无转移生存最有关的21个基因基因表达谱-21试剂盒(RT-PCR技术)16个癌基因5个癌基因正常表达参考基因(referencegenes)多(3)中心临床试验结果以复发风险评分(0-100):＜18分:低；18-31：中；＞31：高

250/25000基因OncotypeDX(基因表达谱-21)临床研究(n=胰腺癌分子诊断：PathFinderTG分子诊断（MDx）标准良性非黏蛋白囊肿1.DNA质量低到中等，和：2.未见k-ras基因点突变，和：3.LOH<2个位点良性黏蛋白囊肿1.DNA质量高，或：2.k-ras点突变，或：3.LOH2个位点恶性（原位或浸润癌）1.k-ras基因点突变，高幅(>75%),或：2.LOH2个位点，高幅度(>75%)包括3个检测项目：k-ras基因突变15个抑癌基因杂合性丢失(LOH)分析

胰腺囊肿液中DNA质量检定胰腺癌分子诊断：PathFinderTG分子诊断（MDx分子诊断改善胰腺癌的治疗可疑胰腺癌观察与等待胰切除术风险增高胰岛素不足可疑胰腺癌

良性，不处理胰腺癌积极治疗两种坏结果正确选择理想结果70%30%分子诊断PathFinderTG分子诊断改善胰腺癌的治疗可疑胰腺癌观察与等待胰切除术风险增高中南大学的个体化药物治疗2004-4：个体化治疗咨询中心2006-2：个体化治疗遗传分析中心2010-9：中南大学湘雅医学检验所中南大学的个体化药物治疗2004-4：个体化治疗咨询中心20PMserviceofXiangyaMedicalLabClinicaldiagnosisXiangyaMedicalLabMoleculardiagnosisofgeneticvariationProposedtherapeuticregimenMoleculardiagnosiscertificateClinicianoptimizetherapeuticregimenPMserviceofXiangyaMedical遗传药理学亚洲示范实验室

国家重点学科

国家创新技术服务平台

遗传药理学湖南省重点实验室

PGENI亚洲中心教育部工程研究中心国家药品临床研究基地卫生部临床药理学国家培训中心湖南省个体化用药咨询指导中心国家科技重大专项药物安全性评价关键技术平台

863重点项目GWAS和PGx研究平台

湘雅医学检验所技术平台遗传药理学亚洲示范实验室国家重点学科国家创新技术服务平PharmacogeneticsForEveryNationInitiative把PGt/PGx知识的普及和应用纳入公众健康决策过程运用PGt/PGx提供医疗服务提供地区性设施和平台覆盖104个国家,78%世界人口PharmacogeneticsForEveryNat．．．．．ChinesePharmacogenomics

Network46.．．．．．ChinesePharmacogenomics22个疾病治疗套餐80余个基因位点分型方法数百种药物治疗指导建议湘雅医学检验所主要服务内容一、重大疾病药物基因组学分析；抗肿瘤药物心血管病药物糖尿病药物抗癫痫药物抗微生物药物抗抑郁药免疫抑制药二、抗肿瘤药物个体化治疗：非小细胞性肺癌结直肠癌胃癌膀胱癌宫颈癌卵巢癌乳腺癌前列腺癌肾癌食管癌头颈癌胰腺癌症胃肠癌三、重大疾病个体化治疗：心血管疾病糖尿病癫痫抑郁器官移植感染性疾病22个疾病治疗套餐湘雅医学检验所主要服务内容一、重大疾病药22个疾病治疗套餐80余个基因位点分型方法数百种药物治疗指导建议湘雅医学检验所主要服务内容CYP2C19*2CYP2C19*3CYP2C9*3CYP2D6*10CYP2D6*4CYP2D6*6(单倍体)22个疾病治疗套餐湘雅医学检验所主要服务内容CYP2C19本套餐通过对4个基因的常见突变位点检测，参与了182种临床常用药物的代谢，这些药物用于治疗绝大多数常见疾病。临床医师可以根据检测结果提供的基因位点信息，制订更加科学的个体化治疗方案，有效地降低治疗费用，同时提高生活质量。182种药物合理用药基因检测套餐本套餐通过对4个基因的常见突变位