第三十五章-肾上腺皮质激素类药课件

第一节糖皮质激素类药物(Glucocorticoids,GCs)糖皮质激素的调节天然的皮质激素

基本结构：类固醇

必需基团：C3酮基、C4-5双键、C11氧或羟 基、C20羰基人工合成的糖皮质激素①C1=C2(泼尼松，泼尼松龙)，或

C6-CH3（甲泼尼松）

抗炎作用↑、糖代谢↑，水盐代谢作用↓

②C9-F，C16-CH3（地塞米松)

抗炎作用↑↑、糖代谢↑↑,水盐代谢作用↓↓体内过程口服、注射均可吸收。口服可的松或氢化可的松后1～2h血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8～12h。氢化可的松在血浆中有90%以上与血浆蛋白结合，其中80%与CBG结合；10%与白蛋白结合。在肝内代谢失活。可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性。代谢产物经尿排出。根据作用持续时间不同，可分为长、中和短小三类药物肝功障碍者不宜应用可的松和泼尼松，需应用氢化可的松和泼尼松龙[生理效应]

主要影响物质代谢过程

1.糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量

并升高血糖。

机制：

但药物可诱发或加重糖尿病1)促进糖原异生2)减慢葡萄糖分解为CO23)减少机体组织摄取和利用

葡萄糖

3.脂肪代谢:

.促进脂肪分解

血胆固醇浓度增高抑制脂肪合成

向心性肥胖.激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少

四肢消瘦脂肪重分布于躯干

满月脸水牛背

[生理效应]

主要影响物质代谢过程4.水盐代谢：

升糖、解蛋、移脂[生理效应]

主要影响物质代谢过程盐皮质激素作用(较弱)肾小管对Na+重吸收,K+,H+分泌钠潴留,碱中毒,细胞外液高血压与水肿。肾脏钙与磷排泄,肠内钙吸收

低血钙,骨质疏松。5.核酸代谢：

[生理效应]

主要影响物质代谢过程影响敏感组织中的核酸代谢从而影响各种代谢过程【药理作用】

1.抗炎作用1.1抗炎特点:

作用强大，对各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用

炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状

炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症

利弊？其抗炎作用的利弊分析

对急性炎症：

利：抑制炎症的病理反应，缓解炎症的症状。

弊：降低了机体的防御机能，可导致炎症的扩散。对慢性炎症：

利：预防炎症后期的粘连和疤痕形成。弊：可延缓伤口的愈合。1.2抗炎环节:

①抑制多种炎症介质的产生与释放

如：LTs、PGs、缓激肽、趋化因子等

GCs

诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解(血管舒张，致痛)

膜磷脂

脂皮素1→→PLA2

花生四烯酸

LTs

PGs

GCs

↓GCsCOX-21.2抗炎环节:

②调节细胞因子和粘附因子的产生抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少；促进抗炎细胞因子的基因转录使其增加，如：

IL-10,IL-1receptorantagonist(IL-1ra)；在转录水平上直接抑制粘附因子(ICAM-1,E-选择素等)的表达。细胞因子(慢性炎症)：促进白细胞的渗出、粘附，内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化，血管通透性↑，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化。GCS抑制

IL-1,2,5,6,8;NFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应1.2抗炎环节:

③抑制一氧化氮合酶(NO

synthase)的活性NO：精氨酸NOSNO增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状GCs：

抑制NOS的基因表达减少NO生成而发挥抗炎作用诱导炎细胞凋亡（初始期、决定期、执行期）细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调→特异性核酸内切酶表达增高→炎细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）1.2抗炎环节:

④对炎症细胞凋亡的影响

1.2抗炎环节:

⑤收缩血管

GCs：允许作用（permissiveaction）：糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。如：增强胰高血糖素的升血糖作用；

增强儿茶酚胺的血管收缩作用；

引起血管收缩，通透性降低1.3抗炎机制：经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应1.3抗炎机制：

糖皮质激素受体(GR)由约800个氨基酸构成存在GRα和GRβ亚型其C端与GCS结合中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区N端的功能区τ1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区τ2与进入核内及形成二聚体有关1.3抗炎机制：

未活化糖皮质激素受体(GR)GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白(Hsp70、90)；抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应

1.3糖皮质激素受体的激活

GR—Hsp90（胞浆、无活性）

GCs

↘GCs—GRHsp90

等（可重新利用）

(活性型)

进入胞核与靶基因启动子（promoter）序列的正性糖皮质激素反应成分或

负性糖皮质激素反应成分结合。

基因转录↑或↓蛋白↑或↓（细胞因子，炎症介质NOS)

1.3抗炎机制：

非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）【药理作用】

2.免疫抑制、抗过敏作用

1)抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原

2)减少参与免疫活动的淋巴细胞

3)小剂量时抑制细胞免疫4)大剂量时抑制体液免疫

2.1免疫抑制、抗过敏作用机制免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-κB活性（减少炎性细胞因子的生成）;NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关

抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等【药理作用】

3.抗毒、退热作用

提高机体对内毒素的耐受力

，1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放

2)抑制体温调节中枢对内热原的反应

但

不能防止内毒素的产生

不能中和内毒素【药理作用】

4.抗休克作用：各种严重休克

中毒性休克

1）加强心肌收缩力

2）抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性→血管扩管，解除血管痉孪，改善微循环3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子(MDF)的形成4）提高机体对细菌内毒素的耐受力【药理作用】

5.血液系统：刺激骨髓造血

1)红细胞、血红蛋白含量增加

2)血小板浓度增加（大剂量）

3)中性粒细胞增加，但功能降低

4)淋巴细胞含量减少【药理作用】

6.增加中枢神经系统兴奋性：

减少γ-GABA的释放

弊：诱发精神失常，惊厥，癫痫发作7.对骨骼的影响：骨质脱钙，骨质疏松【药理作用】

8.消化系统

胃酸、胃蛋白酶分泌增加.

胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低，胃粘膜防卫力削弱

利：提高食欲，促进消化

弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔1.替代疗法1）慢性肾上腺皮质功能不全

原发性皮质功能不全（addison病）：肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等

继发性皮质功能不全：垂体功能低下

※小剂量替代疗法2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）[临床应用]2.严重感染或炎症

1）严重急性感染：爆发性流行性脑膜炎，

中毒性痢疾、败血症、中毒性肺炎、

急性粟粒性肺结核等

2）防止某些炎症后遗症：心，眼，关节等※

①足量有效的抗生素控制感染为主要措施

②联用皮质激素以控制症状度过危险期

③采用大剂量突击疗法

④先停激素，后停抗生素

⑤病毒、真菌感染一般不用

3.自身免疫性疾病或过敏性疾病

1）自身免疫性疾病

2）过敏性疾病

3）异体器官移植术后排斥反应※①系慢性病，因此必需应用时才用

②起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，

并长期治疗

③主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法

肾上腺受体激动药、抗组胺药为主，皮质激素类药为辅

4.抗休克治疗

1）感染中毒性休克：常选用

※①与抗生素联合应用

②及早短时间突击大剂量应用

2）过敏性休克次选，与首选药肾上腺素合用

3）心源性休克、低血容量性休克

对因治疗后，可合用大量GCs5.血液病:

急性淋巴细胞性白血病，再生障碍性贫血，粒细胞减少症、血小板减少症等6.局部应用:病变局限的皮肤病（缓解瘙痒症状）；眼病※慎用于脸部：可致皮肤萎缩， 毛细血管扩张

[不良反应]

1.

长期大量应用引起的不良反应

1)类肾上腺皮质功能亢进综合症

(类cushing综合症)

水盐代谢紊乱→留钠排钾→高血压,低血钾,浮肿脂肪代谢紊乱→高脂血症→动脉粥样硬化

→满月脸，水牛背，向心性肥胖糖代谢紊乱→血糖升高，糖尿

蛋白质代谢紊乱→皮肤变薄,紫纹,肌无力,→骨质疏松2)诱发或加重感染3)消化系统并发症:诱发或加剧胃、十二

指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，

肥胖及脂肪肝4)中枢神经系统：精神失常5)眼部并发症：眼内压升高，白内障糖皮质激素长期大量应用所致不良反应2.停药反应

1）医源性肾上腺皮质功能不全：

甚至肾上腺危象※①不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量。②采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用。③停药后如发生应激情况，及时补充GCs预防肾上腺危象的发生。下丘脑垂体前叶肾上腺

外周作用CRFACTHGCS

长负反馈短负反馈

2.停药反应

2）反跳现象及停药症状

因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。甚至出现一些新的症状。糖皮质激素停药反应

长期用药负反馈ACTH

皮质萎缩内源性外源性减量过快骤然停药皮质功能不全应激肾上腺皮质危象一般替代应激替代加大剂量恢复剂量依赖性疾病未控制长期用药原有疾病复发或恶化出现原有疾病没有症状反跳现象停药症状严格掌握给药剂量、方法和疗程

常用疗法全身给药

大剂量冲击疗法

一般剂量长期疗法

小剂量替代疗法

局部外用

大剂量冲击疗法适用范围：急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如过敏性休克、急性移植排斥反应等急症常用药物：氢化可的松

途径：静脉给药

剂量：每日数百以至1000mg

疗程：3~5天

给药方法：一般剂量长期疗法适用范围：自身免疫性疾病、白血病

给药方法：常用药物：泼尼松

（不宜用长效药物）途径：口服给药

剂量：

每次10~30mg,Tid，获得临床疗效后逐渐减量；

最小维持量应稍高于生理分泌量；

维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法

疗程：视病情而定

(数月~数年)一般剂量长期疗法维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法采用短效的可的松或氢化可的松，一日量一次清晨(7-8时)服用。与内源性分泌昼夜节律重合，↓对内源性分泌功能的抑制作用。减少皮质分泌功能抑制的不良反应每日晨给药法隔日晨给药法也称隔日疗法，每2日的剂量隔日清晨1次给予。采用中效类的泼尼松

或泼尼松

龙，不用长效的激素，以免引起对HPA轴的抑制小剂量替代疗法适用范围：肾上腺皮质功能不全（包括肾上腺危象、阿狄森氏病），垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。

常用药物：氢化可的松

途径：口服给药

发生严重应激状况时需静脉滴注氢化可的松约300~400mg/d

剂量：每日氢化可的松20~30mg

疗程：视病情而定

(数月~数年，有的需终生给药）

给药方法：糖皮质激素的临床应用、用法与疗程小结临床应用

用法与疗程皮质功能减退肾上腺皮质危象严重感染或炎症后遗症休克自身免疫性疾病严重过敏性疾病排斥反应血液疾病局部炎症小剂量替代疗法应激替代疗法大剂量突击疗法3-5天见效停药一般剂量长期疗法(隔日疗法)一般剂量,产生疗效后逐渐减量,缓慢停药数月-数年外用

与强心苷和利尿药合用：注意补钾降低口服抗凝血药的抗凝效果与非甾体类抗炎药合用：消化性溃疡危险性增加

药效学相互作用GCS药物相互作用

药动学相互作用苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂：加速糖皮质激素代谢适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？

[禁忌证]

精神病和癫痫，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。[药物]氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、滴眼液等。泼尼松（强的松）：人工合成，中效类，有片剂、注射剂泼尼松龙（强的松龙）：人工合成，中效类，口服易吸收，可静脉注射和滴住。地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给药多用于危重病人。

丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入，

用于支气管哮喘，过敏性鼻炎。

氟轻松（肤轻松）：软膏剂，霜剂，

洗剂

[药物]第二节盐皮质激素以醛固酮为主合成和分泌主要由血浆电解质组成和肾素—血管紧张素系统调节作用：促进肾远曲小管和集合管对Na+的主动重吸收，留Na+排K+用途：治疗慢性肾上腺皮质功能减退症不良反应：水钠潴留、高血压、心脏扩大等第三节促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素(ACTH)ACTH是维持肾上腺皮质正常功能和形态的主要激素，临床上应用的制剂是从家蓄脑垂体前叶提取的。

1、主要作用：刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素，所以只有在肾上腺皮质功能存在时，才能发挥作用。

2、作用、用途及不良反应与糖皮质激素相似。

3、口服无效，仅用于注射。

4、作用作用慢而有限:注射ACTH后，氢化可的松每日最高分泌250mg，而抗休克每日至少1g，危重病人不宜用。

5、因易引起过敏反应，现已少用。二、皮质激素抑制药米托坦选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带美替拉酮抑制11β–羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松第三十六章

甲状腺激素及抗甲状腺药新乡医学院药学院药理教研室崔泰震甲状腺激素：是维持机体正常代谢，促进生长发育所必需的重要激素，分泌过多或过少均可引起疾病。包括:T3每日分泌25μg

T4每日分泌75μg

最适摄碘量：成人100～200μg/d

儿童50μg/d

婴儿20～40μg/d第一节甲状腺激素

(ThyroidHormone)甲亢甲低地甲甲状腺素引起的临床疾病甲亢症状Graves病眼突重症患者眶周明显水肿，球结膜充血，眼球突出，眼球向上、向两侧活动明显受限，视力下降正常人Gravers病轻度眼突患者眼突，虹膜上下白巩膜显露，眶周轻度水肿

甲状腺素引起的临床疾病甲亢图示甲亢引起的突眼（左图），以及治疗后（右图）单纯性甲状腺肿环Ⅰ环Ⅱ3’35’5【构效关系】【甲状腺激素的合成，贮存，分泌与调节】

碘的摄取:

甲状腺腺泡细胞有高度摄取和浓集碘的能力，正常时比血浆高25倍，甲亢时高250倍。碘的活化与酪氨酸碘化:一碘酪氨酸（MIT)二碘酪氨酸(DIT)偶联:MIT+DIT---T3DIT+DIT---T4释放:在蛋白水解酶作用下，TG分解且释放出T3,T4,进入血液。合成场所：甲状腺球蛋白（TG).所需要的酶：过氧化物酶，蛋白水解酶，脱碘酶调节：下丘脑分泌TRH→垂体前叶分泌TSH→T3、T4合成，甲状腺增生血液中碘化物碘泵甲状腺细胞

过氧化物酶活性碘TG上的酪氨酸残基MITDIT

过氧化物酶DITT3T4滤泡腔胶质

蛋白水解酶血液T3T4腺垂体下丘脑TRHTSH甲状腺激素合成、贮存、分泌和调节【体内过程】T3T4生物利用度90%-95%50%-75%血浆蛋白亲和力低高血浆游离型0.2%-0.5%0.03%显效时间t1/2作用快而强1~2弱而短6~71维持生长与发育：如骨和脑；2促进物质代谢：促进物质氧化分解；3维持中枢神经系统的兴奋性；4提高交感神经的敏感性。【生理、药理作用】

1.维持正常生长发育：脑和长骨

可调节几种生长因子的合成和分泌：生长介素上皮生长因子神经生长因子先天性甲状腺功能不足——呆小病（克汀病）

1.维持正常生长发育：脑和长骨

幼年及成人甲状腺功能低下——甲状腺机能减退2.促进物质代谢

增加机体耗氧量，提高基础代谢率，产热量增多

3.维持中枢神经系统兴奋性

4.提高交感－肾上腺系统感受性

【作用机制】基因作用：T3与甲状腺受体结合—调控该受体所中介的基因表达，发挥作用。甲状腺激素受体在垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，胞膜、线粒体及核内均有分布。甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白，分子量52kD，可能为原癌基因的产物。饥饿、营养不良、肥胖、糖尿病时受体数目减少对T3的亲和力比T4大10倍与胞核染色质上的受体结合，使RNA多聚酶活性增加，启动、调控转录，增加mRNA及蛋白质合成。非基因作用：与膜受体结合间接影响蛋白质的合成；T3直接激活Na+，K+—ATP酶，增加Na+，K+转运及氧的利用。【临床应用】（甲状腺功能减退替代治疗）1.呆小病*预防为主*尽早诊治*终身治疗2.黏液性水肿3.单纯性甲状腺肿*预防为主*补充治疗4.摄碘抑制率实验（T3抑制试验）

＞50％单纯性甲状腺肿＜50％甲亢【不良反应】过量：心悸，手震颤，多汗，体重减轻,失眠等.老年人和心脏病人慎用糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用糖皮质激素总结

类皮质综合征

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