恶性综合症课件

恶性综合征读书报告

邓睿

2016-12-16导语恶性综合征(NMS)为1960年由一名法国精神病学家Delay首次进行报道，为精神科一种严重的药物不良反应。以持续高热、肌肉强直、意识障碍、自主神经功能紊乱、严重心血管症状为主要表现。恶性综合征虽在临床不多见，但病死率高达20％，堪称精神科药物不良反应致死的头号杀手，与以往相比，现在病死率可能有所下降，究其原因，可能与治疗方法不断优化，临床上对恶性综合征重视程度增强，能够及早识别恶性综合征并治疗有关。致病机制①中枢多巴胺受体阻滞：认为NMS的发生与中枢NE、DA、GABA、ACH、5HT等递质的失衡有关；②骨骼肌功能障碍：神经阻滞剂可能影响了患者肌细胞钙的运转造成了高热、肌强直、横纹肌溶解，提示有骨骼肌多种功能障碍。

导致恶性综合征的药物几乎所有的DA拮抗剂都与恶性综合征的发生有关，具体而言，主要分为以下4类：第一代抗精神病药：氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静等。第二代抗精神病药：氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。治疗恶心、胃瘫的多巴胺受体阻滞药物：丙氯拉嗪、异丙嗪、曲美苄胺、硫乙拉嗪、甲氧氯普胺等。治疗心境障碍药物：阿莫沙平、碳酸锂等。总体而言，因单一用药而导致的恶性综合征，绝大多数因为药物加量过快。抗精神病药的剂量过大、加量过快、胃肠道外给药，合并用药或频繁换药，也容易导致恶性综合征的发生。危险因素兴奋躁动、拒食拒饮、躯体耗竭、约束，脱水。既往存在中枢神经系统DA活动及受体功能异常。既往存在脑器质性疾病或发生过恶性综合征，有家庭聚集现象，有基因易感素质。合并躯体疾病：高血压、心脏病等。危险因素引起NMS的主要药物以抗精神病药最为常见，其他还有锂盐、卡马西平、抗抑郁剂等。抗精神病药物中几乎所有的药物均可引起NMS，尤其是高效价低剂量的抗精神病药物，其中以氟哌啶醇居多。通常认为：口服、肌注、静脉给药均可引起NMS。但肌注及静脉注射时更易于发生。NMS往往出现在更换抗精神病药物的种类或加量过程中以及合并用药时（如锂盐合并氟哌啶醇）。兴奋、拒食、营养状况欠佳、既往有脑器质性疾病的病人在使用抗精神病药物、抗抑郁药物时更易发生，男女无差异，各年龄均可发生。临床表现恶性综合征以持续发热、肌肉强直、震颤、严重心血管症状和自主神经系统症状最具特征性。自主神经系统症状：大量出汗、尿潴留、心跳快（超过基线50%）、心动过速（超过基线25%），血压波动（在24h内，收缩压变化>25mmHg或舒张压>20mmHg），流涎及皮脂腺增多等。意识障碍：昏睡、谵妄、昏迷。开始以意识范围缩窄、注意受损、行为紊乱为主，逐渐从兴奋转向抑制，直至昏迷。严重椎体外系症状：肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困难。高热、肾衰、循环系统衰竭等NMS的诊断标准在临床上影响较大的主要是Levenson、Addoniz-izio及DSM-Ⅳ三个诊断标准。

其中，Levenson的诊断标准包括三个主要症状：发热、肌强直、血清肌酸磷酸激酶(CPK)升高；六个次要症状：心动过速、血压不正常、呼吸困难、意识改变、多汗、白细胞增高，三个主要症状同存或两个主要症状加上四个次要症状同存，加上用药史（一般为72小时内使用过多巴胺拮抗剂）和必要的排除诊断后，提示有NMS的可能；

在此基础上，Addonizizio(1985年)用锥外症状(肌强直、震颤)代替了肌强直，另提出了尿失禁也具有诊断意义；

相对而言DSM-IV的诊断标准要严格一些，要求肌强直与体温增高同时出现，并有下述症状中的两项或两项以上(多汗、吞咽困难、震颤、尿失禁、意识改变、缄默、心动过速、血压升高或不稳定、白细胞增高、肌肉损伤的实验室证据，如CPK增高)，更适合于较为典型的病例。鉴别病毒性脑炎：具有病毒感染的前驱症状，还有头疼、脑膜刺激征、癫痫发作，可有神经系统的定位体征，经常出现脑脊液及神经影像学改变。原发性恶性紧张症：原发性恶性紧张症是由精神障碍的进展所致，其临床表现类似恶性综合征，有人认为，恶性综合征可被定义为药物引起的一种医源性恶性紧张症。恶性高热综合征：为一种遗传性疾病，当吸入麻醉剂后，其特征是体温极速升高、潮气末二氧化碳浓度升高、肌张力亢进、高热和代谢性酸中度。体检时，皮肤往往呈现为发绀区与鲜红色斑形成对比的花斑状。5-HT综合征：具体可见「精神时间」以往的文章：全面阻击5-HT综合征注意K+及Mg2+含量：患者进食过少、汗腺排泄过多及肌肉震颤导致乳酸生成增多，H+-K+交换增强，导致患者出现低钾血症；而低钾往往伴随低镁的发生，低镁可使神经细胞兴奋性增高，并且镁离子具有中枢抑制作用和神经肌肉接头的阻断作用。适当补钾和补镁可减轻患者肌强直。抗感染：许多恶性综合征的患者可出现肌强直，可引起患者吞咽困难或唾液及气道分泌物增加，导致发生吸入性肺炎，因此抗感染治疗也是非常必要的。发热的处理：因为药物作用于下丘脑使体温调节中枢功能紊乱，导致体温持续升高，持续40℃以上的高热可导致中枢以及周围神经系统和周围各组织发生不可逆变性。一般的解热药物无效，需要进行物理降温，如冰枕和冰袋等，不建议使用东莨菪碱及盐酸苯海索，这两种药可以抑制汗腺分泌，加重高热。若支持和对症治疗不能缓解，可考虑使用下面的治疗措施。药物治疗苯二氮卓类药物：如劳拉西泮，是急性恶性综合征，尤其是伴有轻度紧张症状患者的一线治疗药物。DA受体激动剂：溴隐亭和金刚烷等DA受体激动剂可逆转恶性综合征患者的帕金森症状，促进患者的康复时间，减少病死率。肌肉松弛剂：当患者具有极度高热，肌强直和高代谢状态时，可使用硝苯呋海因，可快速逆转高热和肌强直，还可以与苯二氮卓类药物或DA受体激动剂合用，但不建议与钙通道阻滞联用，可能会导致心血管衰竭。在使用时不建议过早停药，因其可导致症状反复，主要不良反应为呼吸功能及肝功能损害。需要注意的是，禁用于COPD、重症肌无力及肌病患者。电休克治疗一些研究提示，电休克对于支持和对症、药物治疗无效的患者，使用电休克治疗有效，同时也可以用于原发性恶性紧张症、残留型紧张症和帕金森病。值得注意的是，2007年发表于美国精神病学杂志上的一篇文章提示，对于存在横纹肌溶解的患者，在进行麻醉时使用琥珀胆碱需要注意高钾血症和心血管并发症。预后一般而言，在停用了抗精神病药之后，大多数患者都能自行缓解，平均恢复时间为7-10天，大多数都能在一周内恢