第三章第四节-组胺-受体拮抗剂-H1课件

第四节组胺H1受体拮抗剂HistamineH1ReceptorAntagonist

组胺的结构4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα

Histamine的生理作用重要的化学递质–在细胞之间传递信息–参与一系列复杂的生理过程

组胺受体H1、H2和H3受体

组胺H1受体作用的效应引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩–严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难引起毛细血管舒张–导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感参与变态反应

抗组胺药物分类

抗组胺药的历史1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生–对支气管痉挛有保护作用开始H1受体拮抗剂研究至今，未间断H1受体拮抗剂的发展第一代H1受体拮抗剂非镇静性抗组胺药

第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢–脂溶性较高–产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强–呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用

非镇静性抗组胺药难以通过血脑屏障进入中枢–引入亲水性基团–克服镇静作用对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用–Clemastine和LoratadineH1受体拮抗剂的分类(按化学结构）1、乙二胺类H1受体拮抗剂抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。2、氨基醚类H1受体拮抗剂。第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。氨基醚类H1受体拮抗剂氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。

氯马斯汀Clemastine司他斯汀Setastine

3、丙胺类H1受体拮抗剂与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

马来酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate氯苯吡胺扑尔敏

结构特点丙胺类

光学活性S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍–急性毒性也较小R-构型（左旋）为消旋体的1/90扑尔敏为消旋

合成

代谢吸收迅速而完全排泄缓慢–作用持久极性代谢物–N-去一甲基–N-去二甲基–N-氧化物–及未知的

作用作用较强，用量少，副作用小–适用于小儿用于过敏性疾病–鼻炎，皮肤粘膜的过敏–荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热–接触性皮炎–药物和食物引起的过敏性疾病

副作用嗜睡口渴多尿等

丙烯类似药物E型体的活性〉Z型体4、三环类H1受体拮抗剂将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定氯雷他定Loratadine为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。氯雷他定Loratadine在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。5、哌嗪类H1受体拮抗剂用Ar（Ar‘）CHN-代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。盐酸西替利嗪

结构和化学名2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐

结构特点哌嗪类抗组胺药–一氮原子上带二苯甲基有时苯环对位有氯取代–另一氮原子上取代基的变换较多

来源安定药羟嗪的主要代谢产物–氧化

合成

作用特点选择性作用于H1受体–作用强持久非镇静性抗组胺药–不易透过血脑屏障–进入中枢的量极少对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小

临床作用抗过敏药吸收很快和很好绝大部分以原形经肾消除

哌嗪类抗组胺药去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特6、哌啶类H1受体拮抗剂

咪唑斯汀Mizolastine

结构特点一个芳环、三个含氮杂环–以碳-氮键的方式连接两个胍基掺入在杂环中氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中–只具有很弱的碱性整体分子相对稳定

作用对H1受体有高度特异性和选择性–起效快、强效和长效有效抑制其它炎性介质的释放–抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润–对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用

主要学习内容重点药物–马来酸氯苯那敏–盐酸西替利嗪抗组胺药的基本结构非镇静性抗组胺药思考题1.组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出一例药物名称。2