白介素产品培训片

1注射用重组人白介素-2销售总监朱广彬辅仁药业集团·北京远策第一页，共三十二页。2

北京远策药业有限责任公司于1997年成立，它由中国预防医学科学院病毒学研究所、病毒基因工程国家重点实验室和北京制药厂按现代企业运作规范，合资兴建的现代基因工程高技术企业，设备精良，人才密集。企业的技术指导方是中国预防医学科学院生物技术新药研究中心和病毒基因工程国家重点实验室，后者于1993年、1996年连续两次被评为全国优秀国家重点实验室，在国内外享有很高的声誉。2000年当中国政府参与到全球人类基因组计划的同时，公司被国家科技部认定为国家人类基因组北方中心基地，并参与全世界基因组课题。2011年11月15日辅仁药业集团投资控股北京远策药业有限责任公司，辅仁药业集团是全国制药50强企业，实力雄厚、资源丰富。相信在这样的平台上远策药业更具有发展前景。第二页，共三十二页。3目录产品简介2临床研究3用法用量4市场分析5研究背景11第三页，共三十二页。4研究背景

1976年Morgan等在小鼠脾细胞上清液中首次发现有一种能促进和维护T细胞体外生长的因子，并称其为T细胞生长因子（TCGF）1979年被正式命名为IL-2。随后有关IL-2的应用研究取得了突飞猛进的发展。美国FDA分别于1992年和1998年批准IL-2治疗转移性肾癌及恶性黑色素瘤。远策欣是1994年由中国预防医学科学院病毒学研究所病毒基因工程国家重点实验室在国内率先研制成功、投放市场的一种基因工程生物药物，由大肠杆菌发酵生产、经高度纯化后冻干的制剂，其主要成分为重组人白细胞介素-2。1997远策欣10万IU正式取得产品批准文号，投入大量生产销往全国。第四页，共三十二页。5商品名：远策欣通用名：注射用重组人白介素-2类别：免疫调节剂【规格】：1ml:10万(IU)1ml:20万(IU)1ml:50万(IU)1ml:100万(IU)产品简介第五页，共三十二页。6【适应症】

1．本品作为抗肿瘤的生物治疗药品，可用于转移性肾癌及恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗，也可用于癌性胸、腹腔积液的控制。2．本品辅助用于治疗由耐药结核菌株引起的难治性肺结核，使用本品期间，原结核联合化疗方案以及疗程均不改变。第六页，共三十二页。7国家医保目录乙类产品国家863计划支持项目国家1类新药荣获国家科技进步二等奖北京市自主创新产品首创辅助治疗由耐药结核菌株引起的难治性肺结核病第七页，共三十二页。8本产品是一种多肽类药物。它是集体免疫应答的核心物质之一，可使细胞毒性T细胞(CTL)，自然杀伤细胞(NK)和淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)增值，并增强其杀伤活性；还可以促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，具有抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用。作用机理

表IL-2的生物学活性________________________________________________

Ⅰ。NK细胞、γδ+细胞增殖(无抗原刺激)

NK细胞分泌能力增强→IFN-γ、GM-CSF、TNF-α、β

→IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α

NK细胞溶细胞能力增强→LAK

延迟超敏反应

Ⅱ。T、B细胞→细胞免疫和体液免疫

(抗原刺激)________________________________________________临床研究第八页，共三十二页。91.促进NK（自然杀伤）细胞和T细胞增殖；·NK细胞是一种极为主要的杀伤细胞，具有很强的清除肿瘤细胞和被感染细胞的功能。NK细胞的活化、分化和增殖都离不开IL-2。IL-2不仅能促进NK细胞的增殖，还能促使NK细胞产生TNFa，IFNy和GM-CSF等多种细胞因子，IL-2与11-12协同作用增加NK细胞的杀伤能力。所以IL-2在NK细胞发挥免疫调节、抗肿瘤等功能上具有重要作用。IL-2最主要的功能是促进T细胞的增殖。T细胞在受‘到丝裂原或抗原刺激后，表面出现IL-2受体并与¨2发生特异性结合，结合后启动IL-2受体阳性细胞大量繁殖。IL-2受体必须在抗原刺激后，才能在T细胞表面表达，未受刺激的T细胞表面是不存在IL-2受体的。IL-2可刺激T细胞表面胰岛素受体、MHC|l（组织相容性抗原）类抗原的表达，并产生多种淋巴因J了如IFN-y、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-B（肿瘤坏死因了）及CSF（集落刺激因了）等。在体外，T细胞的增殖同样需要IL-2的促进作用。第九页，共三十二页。102.诱导LAK（淋巴细胞激活）细胞的产生；

IL-2是抗原激活的细胞毒性T细胞前提细胞转化为细胞毒性T淋巴细胞的主要因子。在IL-2存在条件下，细胞毒性T淋巴细胞繁殖明显增强，特异性地识别肿瘤相应抗原，特异性地杀伤肿瘤细胞，是肿瘤侵润淋巴细胞的主要细胞群。3.促进B细胞的增殖和分化；

IL-2能促进B细胞分化增殖，启动免疫球蛋白J链的翻译合成，增强抗体的分泌。所以IL-2可以使B细胞分化成为能够产生免疫球蛋白的活化细胞。4.与其它细胞因子发挥协同作用。

第十页，共三十二页。11远策欣（IL-2）治疗肾癌的确切疗效如何？

在北欧,肾癌占所有肿瘤的1.4%,所有肿瘤死亡率的1.5%;男性发病率2倍于女性;高发年龄在60岁左右。根据美国癌症协会统计,美国每年有27600例肾癌新病例。5年存活率为50%,目前,最好的治疗反应率仅为20%。在我国采用远策欣治疗肾癌也有明显疗效。

大量的临床I、II期试验表明,IL-2单独治疗转移性肾癌,384例患者中,有4.2%完全缓解,10.2%部分缓解;如果联合应用LAK细胞,在309例患者中完全和部分缓解率可分别达到8.4%和17.8%。IL-2与IFN-α联合应用,可使治疗反应率达到29.4%(45/153)。采用LAK，IL-2和cyclophosphamide联合治疗转移性肾癌，反应率达70%，追踪观察43-76个月，其中3例完全缓解，最长存活期达46个月。IL-2+IFN-α+Fluorouracil联合应用治疗转移性肾细胞癌的反应率可达43%。

临床应用第十一页，共三十二页。12组别例数有效术后生存有效率(%)治疗组13126O～87个月92对照组506～21个月0疗效情况（例）远策欣大剂量免疫化疗预防肾癌复发和转移肾癌根治术后患分2组：①免疫化疗组13例。根治术后第10天起联合应用大剂量白细胞介素一2(远策欣@）和干扰素(远策素@)皮下注射以及5一氟脲嘧啶(5一Fu)静滴治疗。②对照组5例。均因为经济原因未行免疫化疗，仅行肾癌根治术。免疫治疗方法：IL-2800万U／次，皮下注射，每周3次，第1、4周；400万U／次，皮下注射，每周3次，第2、3周；IFN-d6O0万U／次，皮下注射，每周3次，第2、3、6、7周；900万U／次，皮下注射，每周3次，第5、8周；用药后1h直肠应用消炎痛栓50mg。5-Fu1000～1250mg加人5％葡萄糖液500ml缓慢静滴(4～6h)，每周1次，第5～8周。2个月为1个治疗周期，间隔3个月可重复进行。治疗后每月检查血常规、肝肾功能、腹部B超、胸部及骨X线。邱建宏《中华泌尿外科杂志》2004.5第十二页，共三十二页。13

远策欣（IL-2）治疗黑色素瘤的疗效如何？

Marin-Cola等应用IFN与IL-2联合治疗黑色素瘤患者82例，总有效率23%，他们发现，随着干扰素剂量的增加，总有效率可增加至42%，但毒性反应也随之加重。目前，IFN+IL-2+化疗治疗晚期黑色素瘤的生物化疗方案总有效率为41%-60%，中位存活38周，术后病人给予干扰素作为维持治疗，可明显延长无病生存期和总生存期。（李玉升等1998;Cohenetal1998）。（图）

皮肤黑色素瘤第十三页，共三十二页。14

白细胞介素-2与化疗药物Dacarbazine联合治疗黑色素瘤,疗效令人鼓舞(Higgins1994).

Antoineetal(1997)采用cisplatin（100mg/m2，0天），IL-2（18MIU/m2/日，3-6天和17-21天）和IFN-a（9MIU，3次/周）联合治疗129例转移性黑色素瘤，治反应率为49%，有10%的病人获得完全缓解。

欧洲黑色素瘤研究和治疗组织采用IL-2为基础的治疗黑色素瘤的经验是在IFN与IL-2联合治疗黑色素瘤时加cicplatin，可使其治疗反应率从18%提高到35%。（Keilholzetal1997）。第十四页，共三十二页。15远策欣（IL-2）治疗肾癌的确切疗效如何？辽宁省肿瘤医院（2000）采用重组人白细胞介素-2联合顺铂治疗109例肺癌合并胸腔积液患者，结果表明，白细胞介素-2与顺铂并用，能协同发挥抗癌作用，有效控制肺癌合并胸腔积液，提高生存质量，同时也能减轻化疗药物的胃肠道反应，临床使用安全。

双侧肺癌

第十五页，共三十二页。16腔内注射白细胞介素-2、顺铂治疗肺癌合并胸腔积液方法:109例肺癌合并胸腔积液患者,随机分为三组。Ⅰ组为胸腔内单用顺铂;Ⅱ组为胸腔内应用小牛胸腺肽加顺铂;Ⅲ组为胸腔内应用白细胞介素-2加顺铂。结果:白细胞介素-2与顺铂并用,能协同发挥抗癌作用,有效控制肺癌合并胸腔积液,提高生存质量,同时也能减轻化疗药物胃肠道反应,临床使用安全,值得推荐。三组治疗效果比较（P<0.05）高红《临床肿瘤学杂志》2000.162.8%顺铂89.4%白介素-269.4%小牛胸腺肽第十六页，共三十二页。17远策欣（IL-2）治疗结核病的确切疗效如何？

1998年9月7日“结核和空气传播性疾病周刊”也报道，低剂量的重组人IL-2可以增进用传统抗结核药治疗多抗药性结核病的疗效。1998年北京远策药业有限公司与北京市结核病胸部肿瘤研究所合作进行的动物试验表明，异烟肼与IL-2联合应用治疗免疫缺损的小鼠致死性结核有明显的协同作用。如图所示：（感染免疫抑制动物存活率%，观察8周，每组20只）（小剂量异烟肼0.005mg/只）（P<0.05）

IL-2对实验性小鼠结核的辅助治疗作用第十七页，共三十二页。18重组人白介素-2辅助治疗复治肺结核近期疗效观察

远策欣经过我国FDA批准，于2000年7月-2002年5月由北京市结核病胸部肿瘤研究所、河北省胸科医院等5家医院采用传统的抗结核药联合北京远策药业有限责任公司生产的远策欣（重组人IL-2）进行辅助治疗肺结核的临床验证，入选复治肺结核患者217例，完成疗程可评价疗效201例。结果表明，大部分患者加用IL-2治疗后，一般情况好转较快，精神和食欲好转，特别是较轻的复治病人，用药后病变吸收及痰菌阴转迅速，空洞较快闭合。

北京市结核病胸部肿瘤研究所(初乃惠、朱莉贞、马丽萍)；厦门市第二医院(叶志患)；天津市肺科医院(苑松林)；沈阳市胸科医院(王静云)；上海市肺科医院(许家琏)并在《中华结核和呼吸杂志》2003年9月第26卷第9期发布了重组人白细胞介素-2辅助治疗复治肺结核近期疗效观察的文献数据。第十八页，共三十二页。19治疗8个月后痰菌涂片阴转情况(T=72；C=83)(P=0.003)治疗后痰培养阴转情况(T=73，C=76)(P=0.023)1、痰菌阴转情况第十九页，共三十二页。20

2、病灶吸收情况治疗后病灶吸收显效率(T=100.C=101)(P=0.003)

菌阳与菌阴病例治疗后病灶吸收效果(菌阳组:T=79，C=80，P=0.044；菌阴组:T=21，C=21，P=0.015)第二十页，共三十二页。21

治疗前病例数2月3月8月

例数%例数%例数%试验组6911.4710.12739.1对照组7422.722.71824.3Exact----1--0.089--0.145

3、空洞治疗结果

治疗各月及治疗结束试验组空洞闭合率虽高于对照组，但两组相比无统计显著性（P＞0.05），治疗前菌阳和菌阴病例亦显示同样结果。另于治疗结束时试验组1例（1.4%）、对照组3例（4.0%）空洞增大，两组相比无统计学意义。试验组对照组空洞闭合情况第二十一页，共三十二页。22

4、免疫指标情况

试验组97例、对照组91例病人治疗前后做了T淋巴细胞亚群测定，试验组第3个月及8个月CD4、CD4/CD8比值均较治疗前明显提高，与对照组比较具有统计学意义P＜0.05（t=2.27，t=2.92，t=3.160）；而对照组治疗前后无明显变化。SIL-2R试验组第3个月及第8个月均较治疗前明显降低，与对照组比较有差异。NK细胞试验组和对照组均未显示明显差异，结果如下：

组别病例数X+SDtP3个月与治疗前试验组972.99+12.982.270.025对照组810.11+10.920.090.9278个月与治疗前试验组973.84+12.982.920.004对照组81-0.26+13.46-0.780.863（表1）两组不同治疗月份CD4差数结果比较第二十二页，共三十二页。23（表2）两组治疗结束时CD4/CD8差数结果比较组别病例数X+SDtP试验组970.218+0.6793.160.002对照组81-0.043+0.6340.6080.544（表3）两组不同治疗月份SIL-2R差数结果比较

组别病例数ZP3个月与治疗前试验组94-773.50.026对照组80-90.50.667

8个月与治疗前试验组97-978.50.0001对照组81-1820.368

第二十三页，共三十二页。24不良反应分析：本试验重组人白介素-2所显示的不良反应主要表现有10例病人在用药1~3天注射部位局部皮肤红肿、1例有触痛，但无红肿、溃破。局部红肿轻微，均对症处理好转并继续注射，无不良反应发生；单纯发热和发热伴畏寒各2例和6例，也经对症治疗而缓解，未停药且继续治疗。此外，重组人白介素-2未引起其他不良反应。本试验所引起的其他系统的不良反应均为抗结核药物所致。故重组人白介素-2是一种安全可靠的药物。

研究结论：1．重组人白介素-2（rIL-2）（远策欣）辅助治疗肺结核获得了较好的疗效，对复治病人痰结核菌阴转有促进作用，有利于病灶的吸收。2．重组人白介素-2（rIL-2）具有提高机体免疫功能，增强抗病能力的作用。3．应用重组人白介素-2（rIL-2）无严重不良反应发生，该药物是一种安全可靠的生物制剂。

第二十四页，共三十二页。25抗结核治疗：

辅助用于治疗由耐药结核菌株引起的难治性肺结核：在结核病治疗的强化期，与抗结核药联合使用，共用法用量为：每次20万国际单位(IU)，皮下注射，每日1次，第1、3月分别连续使用30日。肿瘤冶疗：

1．静脉滴注：重组人白介素2每日一次，按体表面积每次10～20万国际单位(IU)／m2，加入到500ml无菌生理盐水，静脉滴注2～3小时，4～6周为一疗程。医生可根据患者的具体情况而调整剂量。

2．皮下注射：重组人白介素2皮下注射每周2～3次，按体表面积每次50～100万国际单位(IU)／m2，2ml灭菌生理盐水溶解，6周为一疗程。医生可根据患者的具体情况而调整剂量。用法用量第二十五页，共三十二页。26

3．朐腹腔注入：重组人白介素2每周l～2次，每次20～50万国际单位(IU)，2～4周为一疗程。或每日一次，每次20万国际单位(IU)，4～6周为一疗程（可与LAK或TIL联合使用）。胸腔内给药尽量将胸水抽净（一次抽不净者，在第2天、第3天…继续抽，直至抽净或基本抽净为止），并令患者变换体位，使药液与胸膜广泛接触。医生可根据患者的具体情况而调整剂量。

4．动脉灌注：重组人白介紊～2两周一次，每次40～100万国际单位(IU)，6周为一疗程。医生可根据患者的具体情况而调整剂量。

5．肿瘤病灶局部给药：据瘤体大小决定用药剂量。一般剂量为每次按体表面积20万国际单位(IU)／m2，每周连用4次，2～4周为一疗程。医生可根据患者的具体情况而调整剂量。

第二十六页，共三十二页。27使用远策欣可引起毒性反应吗？肿瘤患者静脉注射IL-2后表现有较大的毒性反应，包括发烧、寒战、全身无力、出疹、恶心、呕吐、低血压等。但是，毒副反应仅在使用大剂量时才能出现，即相当于治疗麻疯或艾滋病有效剂量的100—1000倍。使用IL-2出现的毒副反应是由于TNF-α等前炎症性细胞因子的释放所引起的。

病人注射远策欣后发烧怎么办？发烧是注射重组白介素-2后的一种副反应，可采用一般退烧药治疗。

是否有人对远策欣过敏？白介素-2是一种人体天然蛋白质，对人体不会产生过敏现象。但是，对有过敏体质的人要慎用，可能对远策欣制剂中的其它成分发生过敏。不良反应第二十七页，共三十二页。28肿瘤发病情况全球中国现有患者4000万268.5万新发病例1030万212.7万死亡病例632.5万154万常用肿瘤治疗方法：手术、放疗、化疗、免疫治疗、基因治疗、中医药治疗肺结核发病情况全球中国现有患者2000万600万新发病例800万113万死亡病例300万25万常用肺结核治疗方法：化疗、市场分析第二十八页，共三十二页。29品规描述100万一、二线、三线城市；三级以上医院、专科医院；肿瘤患者、肺结核患者、免疫力低下患者50万20万三线城市、部分县级城市；二级以上医院、专科医院；肿瘤患者、肺结核患