内科-药物性肝病205下半年

药物性肝病（druginduced

liver

injury,DILI）许20152病例

，男，59岁，以“眼黄、尿黄5天”为主诉入院。5天前始眼黄，尿黄，皮肤瘙痒，渐渐加重，尿量可，无发热、关节酸痛、皮疹，无乏力、纳差、厌油腻食物。既往:12天前因发烧、咳嗽服用“扑热息痛、红霉素”等药。2病例查体：体温：36.8℃呼吸：20次/分脉搏：80次/分血压：99/60mmHg，全身皮肤粘膜轻度•黄染，无

点，未见肝掌、蜘蛛痣。巩膜轻度黄染，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及。：血常规：WBC4.2*10^9/L、中性粒细胞65.1%、淋巴细胞2.6%、血红蛋白113g/L、PLT240*10^9/L；肝功能：谷草转氨酶114IU/L、谷丙转氨酶91IU/L、总胆红素49.2umol/L、直接胆红素43umol/L，余大致正常；334问题该患者病例特点？01考虑什么病？02下一步要行什么检查？03。。。。。。04教学目的与要求1、掌握：药物性肝病的病因和发病机制、临床分型及治疗。、

和鉴别诊2、熟悉：

及断。3、了解：流行病学。【概

述】药物性肝病：是指一种或多种药物后，由药物或其代谢产物引起的肝脏损害，出现类似急性或慢性肝炎、肝硬变等一系列临床症状或体征。国内资料报告药物性肝病

占所有药物反应的10%~15%。【概

述】药物性肝损害：约占黄疸住院“急性肝炎”住院中的2%～5%中10%老年肝病中可达20%以上欧

家急性肝功衰竭30%～40%900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤草药同样可以导致严重的药物性肝损伤【病因】抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素

6.1%心血管药3.0%激素类药

2.6%抗 药1.5

%内 药1.3%其他

3.3%掌握【发病机制】尚不完全清楚，主要与药物代谢异常、线粒体损伤、免疫损伤及遗传因素等有关。（一）代谢异常1、致CYP450酶活性降低或

，

代谢的药物蓄积产生毒素。2、CYP450酶激活所产生的亲电子和

基代谢物可大分子物质结合，对细胞膜和其他细胞组分产生毒性，如异烟肼。3、机体对CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA所组成的复合物产生抗体。掌握【发病机制】（二）线粒体损伤1、致线粒体膜通透性改变或破裂。2、破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP。3、抑制线粒体脂肪酸氧化，导致游离脂肪酸和甘油三酯堆积，ATP

减少、生成增加及糖异生减少。4、药物代谢产物（活性氧、活性氮及其他活性产物）引起线粒体DNA损伤。【发病机制】（三）免疫损伤特点：1、不可

性。2、仅发生在某些特定人群（特异体质）或有

现象。3、与用药剂量和疗程无关。4、在实验动物模型上常无法

。5、具有免疫异常的相关特征。6、可伴有肝外组织

损伤的表现。【发病机制】（四）遗传因素现遗传

的多态性导致药物代谢出差异。1、CYP450酶和HLA抗原的遗传多态性与药物性肝病有关。2、细胞因子IL-10、IL-14、TNF遗传多态性与药物性肝病有关【临床分型】急性药物性肝病（病程<3个月）1、肝细胞损伤型2、胆汁淤积型3、混合型掌握【临床分型】（一）肝细胞损伤型标准：1、临床表现类似于

性肝炎。2、ALT升高>2倍正常上限或ALT/ALP≥5，，常于停药后1-2个月恢复正常。3、组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞侵润。【临床分型】（二）胆汁淤积型标准：1、主要表现为黄疸和瘙痒。2、ALP升高>2倍正常上限或ALT/ALP≤2。3、组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。【临床分型】（三）混合型标准：1、兼有肝细胞损伤和淤胆的表现。2、ALT和ALP升高均>2倍正常上限且

ALT/ALP介于2-5。3、组织学兼有肝细胞损伤和淤胆的表现。【临床分型】慢性药物性肝病病程>3个月，主要包括慢性肝炎、脂肪肝、肝脏纤维化、肝硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿变、肿瘤等。检查1、ALT、AST2、胆红素3、ALP4、Y-GT超声CT肝组织活检【

】缺乏特异的临床征象或检测方法。成立必须同时具备以下三点：用药史肝损伤药物与肝损伤之间的因果关系【

】①有与药物性肝损伤发病规律一致的潜伏期；②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；肝细胞损伤型的

ALT峰值水平在8d内下降>50％(高度提示)，或30

d内下降≥50%(提示)；胆什淤积型的

ALP或TB峰值水平在180

d内下降≥50％。③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。【

】④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍符合以上

标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项．均可确诊为药物性肝损伤排除标准①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期>15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤>30

d(除慢代谢药物外)。②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，ALT峰值水平在30

d内下降<50%；在

ALP或TB峰值水平在180

d内下胆汁淤积型中，降<50％。③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床。如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何l项，则认为药物与肝损伤无相关性．可临床排除药物性肝损伤疑似病例①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有选到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床。评分评分指标5．除外其他非药物因素指标1.药物治疗与症状出现的时间关系（1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天+2

主要因素：甲型、乙型或丙型 性肝炎；胆道阻塞； 性肝病，近期低血压史。其他因素：本身疾病并发症；CMV、EBV或Herpes+1初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞15天停药时间≤15天+12.停药反应（1）除外以上所有因素+2（1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6个主要因素+1（2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％+2（3）可除外4～5个主要因素0（3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要因素＜4个-2（4）高度可能为非药物因素-33.6、药物肝毒性的已知情况饮酒或妊娠+1（1）在说明书中已注明+2无饮酒或妊娠0（2）曾有 但未在说明书中注明+1≥55岁+1（3）无相关0＜55岁07、再用药反应4．伴随用药（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值）+2伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常+1已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合有伴随用药导致肝损伤的 （如再用药反应等）值，但同时合并使用其他药物）-2

（3） （再用药后ALT升高＜2倍正常值）

-2-3RUCAM简化评分系统

性肝炎、非性脂肪肝、性脂肪肝、自身免疫性肝病、、全胃肠外营养、和代谢性或遗传性肝病如肝豆状核变性【鉴别】【治疗】立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物。尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物。掌握【治疗】促进体内药物的清除

①清除胃肠残留的药物：6小时内可洗胃、导泻、吸附；

②促进药物在体内的排泄：血液透析、血液超滤、利尿【治疗】对症支持治疗解毒疗法：葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽降酶疗法：联苯双酯、

甜素、垂盆草利胆疗法：消胆胺、腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸、茵栀黄护膜疗法：硫

、必需磷脂【治疗】1.N-乙酰半胱氨酸：治疗扑热息痛引起的肝损害。可增加肝细胞内谷胱甘肽。宜早应用。如强力宁。异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注肌苷：体内转变为ATP，参与能量代谢和蛋白质；能增强多种酶活性，促进肝细胞恢复。能量合剂：ATP、辅酶A和细胞色素C等加入葡萄糖中组成。辅酶Q10：消灭

基；非特异性免疫增强剂。【治疗】糖皮质激素存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可。主要用于利胆，短程给药。用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用

7天。激素试用：FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病【治疗】肝衰竭对症支持治疗清除毒性药物（人工肝）防治并发症肝移植【预防原则】必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应严格掌握用药指征对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；【预防原则】有下列情况之一应果断停药：1、ALT超过正常值上限3倍；2、BIL超过