毒理学基础重点

《毒理学基础》复习资料第六版II相反应又称为结合作用，指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应20.列举六种II相反应，说明那些是微粒体或细胞质？以及它们的产物通过哪种途径排泄：▲掌握供体和1、2结合。选择1.葡萄糖醛酸结合：最重要的结合反应类型。辅因子（UDPGA），酶属于微粒体酶。这种结合物具有高水溶性，可经过尿液、胆汁排泄。2.硫酸结合：辅因子（PAPS），酶存在于细胞质。反应产物可经过尿液，少部分经过胆汁排泄。3.谷胱甘肽结合：酶存在于细胞质为主，但是微粒体和线粒体也少量存在。反应产物可经过尿液排泄。4.甲基化：酶存在于微粒体和细胞质。反应产物的水溶性通常不如母性毒物，但毒性普遍降低。5.乙酰化作用：存在于细胞质。反应产物的水溶性比母性毒物低，化学毒物既可以代谢活化又可被解毒。6.氨基酸结合21什么是遗传多态性：见上。22什么是代谢酶的诱导、阻遏？其毒理学的意义：代谢酶的诱导（enzymeinduction）：许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强，这种想象称之。代谢酶的阻遏（enzymerepression）:指某些代谢酶有道德同时可阻遏另一些代谢酶的合成。其毒理学意义：1.如果一种化学毒物经过生物转化后形成毒性小或者无毒性的代谢物，则可加强解毒能力；2.如果一种化学毒物经过生物转化后形成活性中间产物，此时酶的诱导则可促进和增强该物质的毒性作用。22.影响生物转化率的5种因素：23.何谓肝外代谢？什么是生物转化的双重性：解毒与致毒双重性：经肝脏生物转化作用，在使物质极性、水溶性增强同时往往也会使毒性强的变为毒性弱的、或无毒的，使易于排出体外，达到解毒作用医学`教育网搜集整理。但也有少数物质经肝脏生物转化作用使无毒性变为有毒性、或毒性弱变为毒性强的物质。24.外源毒物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间。毒性机制(MechanismsofToxicity)毒性机制涉及多个层次和步骤：毒物从接触部位进入血液循环→毒物从血液循环进入靶部位→增毒与解毒作用→毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应。增毒（toxication)或代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。亲电子剂（electrophiles)：是含有一个缺电子原子的分子；易与含电子的亲核物共享电子对而发生反应；亲电子剂的形成与多种化学物的增毒作用有关：自由基（freeradicals)：是指在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段;自由基通过接受或失去一个电子，或由化合物的共价键发生均裂而形成。特点：①化学性质十分活泼②反应性极高，半减期极短，作用半径短。解毒（detoxication)：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程；在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。终毒物(ultimatetoxicant）：是指直接与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质等）反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现出毒物毒性作用的物质。加合物（adducts）是指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成稳定化合物。1、外源化学物的增毒现象：增毒（toxication）：定义：是指有些外源化学物经过生物转化后，其毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。原因及结果（增毒的毒理学意义）：增毒过程使生物学微环境和/或它们的化学结构发生了不利于机体的变化。通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。2、终毒物及其类型：(记住每种类型典型物质可能选择,4种类型可能是简答题)终毒物：是指直接与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质等）反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现出毒物毒性作用的物质。类型：1.亲电子剂2.自由基3.亲核物4.氧化还原性反应物3、外源化学物代谢活化及意义：代谢活化（metabolicactivation），又称生物活化（bioactivation），是指有些外源化学物经过生物转化后，其毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象活化代谢产物：①生成亲电子剂②生成自由基③生成亲核剂④生成氧化还原剂4、毒物与靶分子结合的类型：(5种反应可能简答题)非共价结合：通过非极性交互作用或形成氢键与离子键，特点：互不结合，通常是可逆的；2）共价结合（相对重要）：一般是不可逆的，能永久性改变内源性分子结构，故共价结合具有重要的毒理学意义；3）脱氢反应：自由基迅速引起内源化学物脱氢，生产新的内源性自由基；4）电子转移：如化学物将血红蛋白分子中的亚铁氧化生成铁，引起高铁蛋白血症；5）酶促反应：少数毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白5、毒物对靶分子的影响：（一）靶分子功能失调：某些毒物模拟内源性配体，活化靶蛋白分子。但在多数情况下，化学物具有抑制靶分子的功能。当毒物与蛋白质交互作用而改变其结构时，蛋白质的功能即发生改变。毒物也可干扰DNA的模板功能。化学物与DNA共价结合可引起DNA复制过程中核苷酸错配。还有某些化学物插入双螺旋DNA中重叠碱基间，导致邻近碱基对分开，通过移动读码框架引起移码突变。（二）靶分子的结构破坏：1、毒物通过与内源分子形成加合物、发生交联或使其断裂而改变其一级结构；2、引发自发性降解、脂质过氧化3、毒物可引起几种形式的DNA断裂。（三）新抗原形成：尽管外源化学物及其代谢产物与生物大分子的攻讦结合对机体免疫系统并不产生严重后果，但在某些个体，与外援化学物共价结合的蛋白质作为新抗原，激发免疫应答。第五章毒性作用的影响因素脂水分配系数：（lipid/waterpartitioncoefficients）：是指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系数。脂/水分配系数大：脂溶性高、亲脂性，简单扩散，易在脂肪组织中蓄积（如DDT），易侵犯神经系统（如四乙基铅）；脂/水分配系数小：水溶性高，较不容易通过膜吸收，但较易随尿排出体外。化学物在水中的溶解度直接影响毒性的大小和毒性作用部位血气分配系数：（blood/gaspartitioncoefficient）是指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。该系数可影响到达肺泡的气态物质通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血，系数越大越易被吸收入血分散度：一些毒物以气溶胶形态存在于环境空气中，它们是一团气体和悬浮于其中的微粒组成的混合体。分散度以微粒的直径大小表示。只有直径<2微米的微粒才可以进入肺泡。进入肺泡的气溶胶分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。联合作用相加作用协同作用拮抗作用加强作用（见后）1.影响毒作用的主要四类因素：化学物因素、机体因素、环境因素、化学物的联合作用2.影响毒作用的化学因素及其作用：I化学结构的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度II理化性质的影响：脂水分配系数、分子量颗粒比重、挥发性和稳定性、电离度和荷电性III不纯物质或杂质3..影响毒作用的机体因素及其作用：①物种、品系及个体的遗传学差异。（物种品系：解剖、生理、生化，代谢转化差异）（个体间的遗传学差异：代谢酶的遗传多态性、修复能力的个体差异、受体的个体差异）不同物种、品系及个体的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异且修复能力也都不相同。②宿主其它因素对于毒性作用敏感性的影响。宿主的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。4.外来化合物的联合作用类型：(5种类型可能简答)联合作用jointaction：是指同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。可分为：1）非交互作用：相加作用、独立作用2）交互作用：协同作用、加强作用、拮抗作用相加作用：指多种化学物同时存在时对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独作用时毒效应的算术总和独立作用：指各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应协同作用（synergisticeffect）：指多种化学物同时存在时对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强加强作用（potentiationjointaction）：指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强拮抗作用（antagonisticjointaction）：指外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和第六章外源性化学物质的一般毒性作用第二节急性毒作用一、概述（一）急性毒性的概念急性毒性（acutetoxicity）:指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触外源化合物后在短期（最长到14天）内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。（二）急性毒性试验的目的1、测试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。2、通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。3、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。4、为毒理学机制研究提供线索。二、急性毒性试验方法的要点急性毒性试验方法的要点：实验动物的选择和控制、受试物及处理、实验动物染毒方式、剂量分组、毒性作用观察、观察持续时间和周期、急性毒性分级和评价1.经典急性毒性试验的基本规定(传统的LD50法)：实验动物首选大鼠，体重变异不超过平均体重20%；设足够剂量组(至少三组，一般5-7)组间有适当剂量距离；每组至少同性别5只，雌性动物应该未生产和受孕。限量实验剂量为2000mg/kg，雌雄各5只，一般至少观察14天。2.急性毒性替代实验：3R3.第三节局部刺激试验：兔子和豚鼠注意一下（选择）第四节短期、亚慢性和慢性毒性作用蓄积作用(accumulation)：外源化学物连续反复地进入机体，且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量，化学物质可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。物质蓄积（materialaccumulation）：反复多次接触化学毒，可以用分析方法测出体内物质的原型或其代谢产物。功能蓄积（functionalaccumulation）或损伤蓄积（ｄａｍａｇｅａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）：长期接触某些化学毒物后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。蓄积系数短期、亚慢性和慢性毒性作用短期重复剂量毒性作用：实验动物或人连续接触外源性化学物14－30天所产生的中毒效应。亚慢性毒性作用：实验动物或人连续较长时间（相当生命周期的1/10）接触外源性化学物所产生的中毒效应。慢性毒性作用:实验动物或人连续较长时间(接近生命周期)接触外源性化学物所产生的中毒效应。短期毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验的目的：观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和靶器官探索受试物的毒作用机制观察长期接触受试物所致毒性作用的可逆性确定长期接触受试物所致毒性作用的剂量-反应(效应)关系，确定其NOAEL和LOAEL，为制定人类接触的安全限量参考值。观察不同动物对受试物的毒效应差异，未确定适当的安全系数，将试验结果外推到人提供依据。亚慢性毒性的研究方法1、实验动物的选择亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重(年龄)应较小，如小鼠应为15g左右大鼠100g左右。○急性毒性试验常用大鼠、小鼠、狗○亚慢性、慢性毒性试验常用大鼠、狗○皮肤刺激试验和致敏试验常用兔豚鼠○眼刺激试验常用兔○遗传毒理学试验多用小鼠○致畸试验常用大鼠、小鼠和兔○致癌试验常用大鼠和小鼠○迟发性神经毒性试验常用母鸡2.染毒方式与染毒期限尽量选择和人类接触途径相似的方式。与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。口、呼吸道、皮、静脉（药物）。染毒方式经口染毒经口染毒途径：灌胃法、喂饲法、胶囊法大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30天试验不得超过10g/100g饲料，亚慢性90天试验不得超过8g/100g饲料，慢性试验不得超过5g/100g饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食经呼吸道染毒通常每日2-6h。工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。经皮染毒每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。经静脉注射染毒长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。3、剂量选择和分组：一般应设至少3个剂量组和一个阴性对照组，试验剂量的设计应该参考LD50和人体实际摄入量，原则上高剂量应使部分动物出现较明显的毒性反应，但不出现死亡；低剂量组则不宜出现任何可观察的毒效应(相当于NOAEL)，且一般高于人的实际接触水平；中剂量组介于两者之间。剂量组间距一般以2-4倍递减为宜。剂量设计应参考以下原则：(1)以同一动物品系和同一染毒途径的短期毒性资料为依据。28天经口毒性试验可以LD50的10%-20%作为最高剂量组，最低剂量组一般应是人体(预期)摄入量3倍以上。(2)求不出LD50的，可用人类拟用的最高剂量为设计依据 4．观察指标①系统尸解和病理组织学检查①脏器系数(称脏/体比值)：是指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常以100g体重计。如肝/体比：即(全肝湿重/体重)×100。此指标的意义是实验动物在不同年龄期，其各脏器与体重之间重量比值有一定规律，若受试化学物使某个脏器受到损害，则此比值就会发生改变，可以增大或缩小。慢性毒性作用１．染毒途径和期限a)染毒途径染毒途径和人类实际接触相似的途径实际工作多经口染毒，一般每周5-6天。长期呼吸道染毒需动式吸入染毒b)染毒期限根据实验要求和动物物种。工业毒物6个月或更长，环境毒物、食品要求1-2年。工业毒物的试验通常每日吸入4～6小时；环境污染物一般要求每日吸入8小时或更长。观察致癌时，最好接近预期寿命，终生染毒。２．观察指标检查项目一般性指标实验室检查病理学检查（最客观）其他特异性指标以亚慢性毒性实验所提供的毒效应和靶器官为基础，优先其筛选出来的敏感或特异性指标。为研究毒性的迟发性、可逆性，高剂量组和对照组停止染毒后继续观察1-2月。３．慢性毒性试验的注意事项1、重视实验项目管理：项目管理需要选择具有丰富长期毒性实验经验的专业化人才对项目的设计和实施全面管理。参加实验人员必须经过专业培训的人员，尤其是对每天灌胃或静脉给药等风险较大的操作，应排除一切出现操作失误的可能性。2、合理的实验设计：剂量设计是长期重复毒性试验成败的关键。剂量设置应能得到如下结果：足够高的剂量以能观察到受试物的毒性作用，动物死亡率不能超过10%，如果是阴性结果，剂量设计必须达到技术规范的要求，否则，应该谨慎做出结论。3、实验动物环境的要求：实验动物的饲养和实验环境标准化十分重要。正规的毒理学实验一般要求在经GLP认证的科研单位进行。4、检测条件的控制：仪器设备、试剂的选购、安装、保管、维护、校正，到检测方法、样品处理等的标准操作规程（SOP）制定，经常性的室间和室内质控，操作人员的培训等均要纳入科学的管理之中。化学毒物致突变作用遗传(heredity):生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续，这个过程成为遗传。变异：在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这种差异称为变异。突变(mutation)是指遗传结构本身的变化及其引起的变异。致突变作用或诱变作用(mutagenesis)广义概念是外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。遗传毒理学：它是研究化学、物理因素和生物因素等对遗传物质及活细胞遗传过程的作用，以及人类接触致突变物可能引起健康效应的学科。遗传毒性：指对基因组的损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。致突变性：是精确的概念，指引起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。致突变物：能够引起突变的物质称为致突变物。诱发突变的类型一、基因突变：碱基置换和移码突变；二、染色体畸变;染色单体型畸变、染色体型畸变；三、染色体数目的改变基因突变（genemutation）碱基置换(base—pairsubstitution)移码突变(frameshiftmutation)染色体畸变（chromosomeaberration）染色单体型畸变(chromatid-typeaberration)染色体型畸变(chromosomeaberration)染色体数目改变非整倍体和多倍体(aneuploidyandpolyloid)外源化学物致突变作用的机制和后果：DNA损伤与突变碱基损伤烷化剂(alkylatingagent)是对DNA和蛋白质都有强烈烷化作用的物质。烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基等烷基与DNA共价结合的过程。鸟嘌呤的O-6位被烷化常引起碱基错配，由原来的G：C转换为A：T（上图），并常诱发肿瘤。鸟嘌呤的N-7位发生烷化后可导致鸟嘌呤从DNA链上脱落，称为脱嘌呤作用，致使在该位点上出现空缺，形成AP位点；偶然在复制时，随机配一个碱基，导致转换或颠换；多功能烷化剂，导致染色体或染色单体断裂。DNA链受损(1)二聚体的形成：当细胞或机体受到紫外线刺激，会使DNA发生化学变化，其主要产生环丁烷嘧啶二聚体和(4-6)光产物。可阻止DNA的复制，并引起细胞死亡。(2)DNA加合物（DNAadducts）形成：活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，很难用一般的化学或生物学方法使其解离。(3)DNA-蛋白质交联物(DNA-Proteincrosslinks，DPC)形成：它是致突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是一种稳定的共价结合物。3、突变的后果一、生殖细胞突变；二、体细胞突变(一)生殖细胞突变：致死性突变非致死性突变显性致死突变非显性致死突变致死性突变将导致死胎，它影响后代的数量而非质量，非致死性突变主要影响后代的质量。(二)体细胞突变：肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸，以肿瘤较为突出。4、观察项目的选择：观察的效应终点类型i.基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源毒物的致突变性，是评价外源毒物致突变性唯一可靠的方法。还有许多试验所观察到的现象并不反映基因突变、染色体畸变和染色体分离异常，而仅反映致突变过程中发生的其他事件。因此，将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点(geneticendpoint)。遗传学终点分为4类：DNA原始损伤(形成加合物，断裂，交联)；②基因突变；③染色体畸变；④染色体组畸变。成套的观察项目关于遗传毒理学成套观察项目中哪些试验可入选的原则有：①选择的遗传毒性试验应包括4种类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。③体内试验与体外试验配合。④应包括生殖细胞和体细胞。通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。常用的致突变试验：(一)细菌回复突变试验(Ames试验)细菌回复突变试验是利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)和大肠杆菌(E.Coli)。(原理实验课考试)鼠伤寒沙门氏菌（Salmonellatyphimurium）的组氨酸营养缺陷型（his－）菌株，在含微量组氨酸的培养基中，除极少数自发回复突变的细胞外，一般只能分裂几次，形成在显微镜下才能见到的微菌落。受诱变剂(致突变物)作用后，大量细胞发生回复突变，自行合成组氨酸，发育成肉眼可见的菌落。某些化学物质(致突变物)需经代谢活化才有致变作用，在测试系统中加入哺乳动物微粒体酶(S9)，可弥补体外试验缺乏代谢活化系统之不足。遗传学终点：基因突变(常考)(二)微核试验:微核(Micronucleus，MN)的产生与染色体损伤有关ⅰ微核是指位于生物细胞的细胞质中独立于主核，直径小于主核1／2O～1／3，完全与主核分开的圆形或椭圆形的微小核。ⅱ它可以是整条染色体，也可以是染色体断片，染色性与主核一致，其中部分微核具有DNA复制能力。微核是由于外界损害因素使染色体发生断裂，细胞进入下一次分裂时，染色体不能随有丝分裂进入子细胞，而导致染色体丢失或断裂，从而形成一个或数个小核。微核试验(Micronucleustest，MNT)是观察受试物能否产生微核的试验。其主要可检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。遗传学终点：染色体结构与分离的改变(常考)5.染色体畸变分析：观察染色体形态结构和数目改变称为染色体畸变分析。6.致突变试验中的一些问题：（一）设立阴性和阳性对照：A阴性对照它是未处理对照，即不加任何处理，或者是溶剂对照。阴性对照除了无处理因素外，与实验组完全相同，其目的是获得实验的基础数据。B阳性对照是用某种已知能产生阳性反应的物质作为对照，旨在通过对阳性物质的实验证明实验方法的可靠。（二）体外试验的活化系统：前致突变物本身不具有致突变性，除非它们经哺乳动物代谢转变成致突变物。A哺乳动物细胞介导使用完整的细胞，特别是大鼠肝原代细胞，与测试细菌或细胞一起培养，也是一种活化系统。BS9S9是经酶诱导剂处理后制备的肝匀浆，再经过9000g离心分离所得上清液，上适当的缓冲液和辅助因子。它主要是混合功能氧化酶(MFO)，是国内常规应用于体外致突变试验的活化系统，不同实验动物种属或器官不同而异。C纯化酶和基因工程（三）致突变试验与致癌试验关系致突变作用是致癌机制之一。因此致突变试验在鉴定潜在致癌物和揭示致癌作用机制上有重要意义。A已知大多数化学致癌物有致突变作用，遗传学改变在原癌基因激活和抑癌基因失活上起主要作用B发现人类接触致癌物与DNA加合物、肿瘤癌基因和抑癌基因的特异碱基对突变之间有相关性C传统长期致癌试验花费大，周期长，不能适应化学物质迅速增长的需要；另外致癌试验所用动物数量有限，难以检测弱的致癌物。(四)致突变试验的质量控制(可能简答)：设立阴性对照和阳性对照；盲法观察；资料的统计学分析；试验结果的重现性；外源化学物致癌变作用化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis)：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemicalcarcinogen)。直接致癌物(directactingcarcinogen):经过体内代谢活化就具有致癌作用的称为直接致癌物。间接致癌物(indirectactingcarcinogen):必须经过体内代谢活化才具有致癌作用的称为间接致癌物。前致癌物(procarcinogen)致癌物在代谢活化前称为前致癌物。近致癌物(proximatecarcinogen)：在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近致癌物。终致癌物(ultimatecarcinogen)：近致癌物进一步代谢成为活化产物称为终致癌物。1.化学致癌过程：引发阶段，促进阶段、恶性进展阶段。引发促长进展1、不可逆性1、在基因表达和细胞水平上有可逆性1、不可逆性2、经引发的“干细胞”在形态学上无法识别2、持续给以促长剂才可维持促长细胞群2、核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变3、对外源化学物及其他化学因子敏感3、对衰老、饮食和激素因子敏感3、在进展阶段早期、已改变的细胞对环境因子敏感4、引发细胞可能自发（内源性）启动4、内源性促长剂可起“自发”促长作用4、在进展阶段可以观察到良性或恶性肿瘤5、需经细胞分裂“固定突变”5、剂量—反应关系显示有可测阈值和最大作用5、进展剂使已促长的细胞进入6、剂量—反应关系良好，但很难确定阈值6、以能否有效地扩大引发细胞群来确定促长剂的相对强度7、引发剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量引发阶段的主要特征：不可逆；所引发的“干细胞”在形态学上无法识别；需要通过细胞分裂“固定突变”；剂量-反应关系良好，但很难测定的阈值，无可测定的最大反应；存在自发启动的引发作用(内源性)；对外源性化学物质和其他化学因素敏感；引发剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量。促长阶段的主要特征可逆(基因表达、细胞水平)；促长剂的有效性仅出现在引发作用之后；促长细胞群（promotedcellpopulation)的存在取决于促长剂的持续存在；内源性促长剂可起“自发”促长作用；剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大效应；对饮食和激素等因素敏感；以能否有效的扩大引发细胞群来确定促长剂的相对强度。进展阶段的主要特征不可逆；核型不稳性性导致细胞基因组结构的形态学改变；有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变；进展的早期阶段，已改变的细胞对环境因素敏感；可见良性和/或恶性肿瘤；促进展剂可使已促长的细胞进入该阶段；可以发生自发的进展作用。2、化学致癌作用机制两种学说：体细胞突变致癌学说（一）DNA加合物、蛋白质加合物、DPC：（二）DNA修复与致癌过程：（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因：非突变致癌学说：（四）基因表达调控异常与肿瘤的发生3、（一）DNA加合物：许多致癌物是亲电剂与生物大分子（如DNA）结合→形成加合物→造成DNA损伤部分细胞恶性转化→肿瘤；DNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一。（二）DNA修复与化学致癌：正确修复：受损的DNA完全回复原有的结构与功能，不发生突变；错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变。（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因：（四）基因调控异常：表观遗传学调控失调；细胞异常增生；免疫抑制；内分泌激素失衡；过氧化酶体增殖剂激活受体4、IARC(懂得分类)将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002）：1级，对人类是致癌物；2级，对人类是很可能或可能致癌物；3级，对人的致癌性尚不能确定的物质。(497种)；4级，对人类可能是非致癌物。(1种)5、观察化学毒物致癌作用的基本方法：短期试验哺乳动物长期诱癌试验（书上要看）包括实验动物选择、分组剂量、观察指标（3个）等等。人群流行病学调查作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠第九章发育毒性与致畸作用发育毒理学：是研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。畸形(malformation):指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷（异常）。畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogeniceffect)：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。（致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现）致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎发育毒性(developmentaltoxicity)指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为:生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。胚胎或胎仔致死作用:某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。1、外源化学物发育毒性作用的特点和影响因素：与对其他器官系统的毒性作用相比，外源化学物的发育毒性作用有明显的特点，主要表现在致畸作用受到多种影响，包括敏感期、遗传类型、剂量、母体毒性等。发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期：1、着床前期：一般很少发生特异的致畸效应，通常是着床前丢失（preimplantationloss），即指未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡2、器官形成期：是发生结构畸形的关键期（criticalperiod）或致畸敏感期。发育毒性的主要表现：（1）结构畸形：最为突出（2）胚胎死亡：吸收胎、流产（3）生长迟缓3、胎儿期：接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生影响，如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常等。不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎4、围生期和出生后的发育期：围生期是一生中对致癌物最敏感的时期（二）发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题：1、发育毒性的剂量-反应模式：a.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外，正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡同时存在b.远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸c.只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，但没有畸形发生2、阈值问题：有无阈值仍存在争论，多数发育毒性机制尚不清楚（三）发育毒性的物种差异：发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关，存在明显的物种差异2、母体因素对发育毒性的影响母体毒性(maternaltoxicity)是指外源毒物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用具体表现：3、母体毒性与发育毒性的关系母体毒性作用与致畸作用关系具有发育毒性，但无母体毒性出现。(如：沙利度胺，最危险)出现发育毒性的同时也表现母体毒性。（不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态。）仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。4、反应停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘联受体下调，阻碍发育过程中细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用，干扰了细胞之间的通讯从而导致肢芽结构异常5、发育毒性和致畸作用试验与评价：FDA三段生殖毒性的主要内容：Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）：雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床期间染毒Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）：从着床到硬腭闭合期间染毒Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）：从着床到幼仔断乳期间对孕（乳）母染毒。设计的关键是各个生殖阶段之间不留空隙，三段生殖毒性试验受试药物的暴露时间至少有一天的重叠，并能直接或间接地评价生殖发育过程的所有阶段人类发育毒物的确定：以流行病学研究和有控制的临床研究结果为主要依据。确认人类致畸物的标准：（1）一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加；（2）缺陷的增加与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联；（3）在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征；（4）缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其它共同的因子第十一章管理毒理学一、概念管理毒理学（regulatorytoxicology）:是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。安全性评价（safetyevaluation）：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。危害（hazard）：是指当机体、系统或（亚）人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。危险度（risk）(危险性或风险度)：系指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率。安全性评价常用于：1）暴露可能受控时，如用于食物添加剂和在食物中杀虫剂和兽药的残留物；2）新化学物或新产品的许可或管理。危险度评定通常用于对特定的化学物或制剂进行公共卫生决策的整个过程。危险性分析的目的是预测危险和控制危险。危害识别（hazardidentification）：是指识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有力的因素的有害作用的种类和性质。危害识别是危险度评定的第一阶段。危害识别的目的：是基于已知的资料和作用模式来评价对人有害作用的证据充分性，确定人体暴露化学物的潜在有害作用，这种有害作用产生的可能性，以及产生这种有害作用的确定性和不确定性。进行危害识别的主要方法是证据权重法。危害表征（HazardCharacterization）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质。如可能，危害表征应包括剂量-反应关系评定（dose-responserelationshipassessment）及其伴随的不确定性。危害表征是危险度评定的第2阶段。暴露评定（exposureassessment）：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价暴露：是指在确定的期间以特定频率到达靶机体、系统或（亚）人群某种因子的浓度或量剂量（dose）：则是指机体、系统或（亚）人群给以或吸收某种因子的总量暴露场景（exposurescen