抗病毒教学讲解课件

第三章抗病毒药和抗艾滋病药AntiviralagentsandAnti-AIDSagents第三章抗病毒药和抗艾滋病药Antiviralagents3.1概述病毒病在感染性疾病中占比60%-65%涉及多种重大疾病：SARS，流感，艾滋病一些病毒感染与肿瘤关系密切：HPV，HBV，EBV等病毒的结构特点没有细胞结构体积小特异蛋白少3.1概述病毒病在感染性疾病中占比60%-65%3.1概述——病毒的复制周期药物靶点吸附穿入复制组装3.1概述——病毒的复制周期药物靶点吸附穿入复制组装3.1概述抗病毒药物的靶点阻止病毒在细胞吸附阻止病毒穿入细胞阻止病毒核酸的复制阻止病毒蛋白表达和加工3.1概述抗病毒药物的靶点3.1概述抗病毒药物的分类——按照临床应用分类抗疱疹病毒的药物抗流感病毒的药物抗乙肝药物抗艾滋病药物3.1概述抗病毒药物的分类——按照临床应用分类3.1概述抗病毒药物的分类——按照作用靶标分类作用于吸附穿膜阶段的药物作用于核酸复制阶段的药物作用于病毒成熟阶段的药物3.1概述抗病毒药物的分类——按照作用靶标分类3.2作用于病毒感染初始时期的药物抑制病毒吸附和穿入的药物金刚烷胺类干扰素流感病毒神经氨酸酶抑制剂3.2作用于病毒感染初始时期的药物抑制病毒吸附和穿入的药物3.2.1金刚烷胺抑制病毒进入宿主细胞，抑制病毒基因脱壳进入宿主细胞抗毒谱窄，只对A型流感病毒有效毒性大——伯胺带来中枢毒性，代谢形成羟胺反应活性高改造胺基降低毒性Amantadine金刚烷胺P49二Rimantadine金刚乙胺P49三3.2.1金刚烷胺抑制病毒进入宿主细胞，抑制病毒基因脱壳进3.2.2干扰素内源性糖蛋白，1957年发现，共4种结构受到病毒感染诱导分泌，诱导细胞产生抑制病毒复制繁殖的蛋白严重感染时细胞来不及分泌足够的干扰素α-干扰素广谱抗病毒，γ-干扰素在肿瘤治疗中应用3.2.2干扰素内源性糖蛋白，1957年发现，共4种结构3.2.3神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)分布于流感病毒被膜表面，是病毒成熟从宿主细胞表面释放的关键蛋白从酶催化天然底物发生反应的稳定过渡态结构出发设计酶的抑制剂3.2.3神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶(Neuraminid四聚体每个亚基由一条α螺旋尾巴锚定在病毒被膜表面每个亚基有一个催化中心神经氨酸酶四聚体神经氨酸酶奥司他韦的设计NA氧嗡离子过渡态奥司他韦的设计NA氧嗡离子过渡态神经氨酸酶的活性口袋活性口袋包括三个区域一个疏水区一个正电荷区一个负电荷区神经氨酸酶与唾液酸复合物晶体结构神经氨酸酶的活性口袋活性口袋包括三个区域神经氨酸酶与唾液酸复奥司他韦的设计DANAP51上一氧嗡离子结构衍生物过渡态类似物与NA结合能力是唾液酸的1000倍但抑制效果不佳高亲和力低抑制力Zanamivir,扎那米韦P51上二根据NA活性口袋结构引入胍基，NH2电负性强与NA作用强于DANA但极性大口服难以吸收奥司他韦的设计DANAP51上一Zanamivir,扎logP与药物的吸收分布logP：脂水分配系数，P为药物在正辛醇中浓度与水中浓度的比值logP数值越大亲脂性越强logP与药物的吸收分布相关0.5～2.0：胃肠道吸收1.4～2.7：适合透过血脑屏障>2:透皮吸收4～5.5：口腔吸收根据药物的作用部位设计分子结构logP与药物的吸收分布logP：脂水分配系数，P为药物在正奥司他韦

Oseltamivir与疏水区结合降低分子极性生物电子等排体替换改善吸收用胺基替换胍基与负电荷中心结合降低极性提高生物利用度形成前药，可口服吸收P51下改善药动性质改善药效性质奥司他韦

Oseltamivir与疏水区结合生物电子等排体替神经氨酸酶与奥司他韦复合物晶体结构神经氨酸酶与奥司他韦复合物晶体结构关于奥司他韦的一点小结奥司他韦是现代药物设计的代表案例过渡态类似物设计酶抑制剂应用结构生物学数据分析靶点结构在先导化合物优化中应用了生物电子等排体、前药等方法应用CADD方法开展设计分子活性的评估用于A型和B型流感的预防与治疗关于奥司他韦的一点小结奥司他韦是现代药物设计的代表案例酶抑制剂的设计思路底物类似物自杀抑制剂过渡态类似物酶抑制剂的设计思路底物类似物神经氨酸酶抑制剂的进展改变母环结构——来自虚拟筛选连缀活性分子两分子扎那米韦间隔14～16个原子目前活性最高的化合物之一神经氨酸酶抑制剂的进展改变母环结构——来自虚拟筛选两分子扎那3.3干扰病毒核酸复制的药物设计药物与天然核苷酸竞争DNA聚合酶或RNA聚合酶设计思路：代谢拮抗原理生物电子等排体替换3.3干扰病毒核酸复制的药物设计药物与天然核苷酸竞争DNA3.3.1核苷类应用代谢拮抗原理，提供“假冒原料”应用生物电子等排体替换方法构建分子在抗肿瘤药物中，修改碱基的药物较多在抗病毒药物中，修改糖基的药物较多3.3.1核苷类应用代谢拮抗原理，提供“假冒原料”3.3.1.1嘧啶核苷类在体内经病毒胸苷激酶催化发生磷酸化，生成三磷酸核苷所有核苷类药物共同的活化途径提高治疗指数Idoxuridine碘苷P55上一第一个核苷类抗病毒药物毒性大限制临床应用Trifluridine曲氟尿苷P54上生物电子等排体替换降低毒性3.3.1.1嘧啶核苷类在体内经病毒胸苷激酶催化发生磷酸化3.3.1.2嘌呤核苷类腺苷脱氨酶催化脱氨Vidarabine阿糖腺苷P55下一代谢快易失活，与脱氨酶抑制剂合用延长半衰期CyclaradineP55下三对底物进行生物电子等排体替换，拮抗脱氨酶活性延长作用时间3.3.1.2嘌呤核苷类腺苷脱氨酶Vidarabine阿对鸟苷开环改造（无环鸟苷）在被感染的细胞中由病毒的胸苷激酶磷酸化，开始形成三磷酸阿昔洛韦磷酸化后极性高，潴留在作用部位水溶性不好，口服吸收差阿昔洛韦

AciclovirAciclovir阿昔洛韦ACVP56上对鸟苷开环改造（无环鸟苷）阿昔洛韦

AciclovirAci3.3.1.2嘌呤核苷类阿昔洛韦的前药在黄嘌呤氧化酶作用下转化为阿昔洛韦阿昔洛韦缬氨酸酯Desciclovir地昔洛韦P57上一Valaciclovir伐昔洛韦P57上一地昔洛韦溶解度是阿昔洛韦的18倍口服可吸收伐昔洛韦胃肠道吸收好3.3.1.2嘌呤核苷类阿昔洛韦在黄嘌呤氧化酶作用下阿昔洛3.3.1.2嘌呤核苷类Ganciclovir更昔洛韦P57下一Penciclovir喷昔洛韦P57下二famciclovir泛昔洛韦P57下三鸟苷的开环衍生物更昔洛韦的生物电子等排体替换三磷酸酯比阿昔洛韦更稳定喷昔洛韦的前药，提高生物利用度3.3.1.2嘌呤核苷类GanciclovirPencic3.3.2非核苷类Ribavirin利巴韦林P58下作用靶点为病毒的RNA聚合酶三磷酸化后产生活性3.3.2非核苷类Ribavirin利巴韦林P58下干扰核酸复制的药物小结普遍是核苷类似物5‘羟基是活性必须的结构糖环不必须保留，可以用其他环替换或开环立体化学对活性及毒性有影响干扰核酸复制的药物小结普遍是核苷类似物3.4抗艾滋病药1.与CD4受体结合，吸附于T细胞2.逆转录酶将RNA复制成cDNA，整合酶将其整合进宿主细胞染色体3.利用宿主细胞的RNA聚合酶II转录形成病毒RNA，利用宿主细胞的蛋白表达系统合成蛋白质4.已合成的病毒成分组装成病毒颗粒并通过芽生从细胞中释放3.4抗艾滋病药1.与CD4受体结合，吸附于T细胞3.4抗艾滋病药逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂融合抑制剂3.4抗艾滋病药逆转录酶抑制剂3.4.1逆转录酶抑制剂人体细胞内没有逆转录酶根据结构分为核苷类和非核苷类核苷类抑制剂三磷酸化之后产生活性非核苷类不需要三磷酸化过程逆转录酶抑制剂对其他RNA病毒也有活性3.4.1逆转录酶抑制剂人体细胞内没有逆转录酶齐多夫定

ZidovudineFDA批准的首个抗艾滋病药物5‘端三磷酸化后活化由于3‘位-N3基团很长，连入DNA后造成链断裂骨髓抑制耐药Zidovudine齐多夫定（叠氮胸苷）AZTP61上齐多夫定

ZidovudineFDA批准的首个抗艾滋病药物Z3.4.1.1核苷类逆转录酶抑制剂stavudine司他夫定P63上二脱氧胸苷脱水产物糖环内形成双键，对酸稳定，口服吸收好扎西他滨ZalcitabineP63上一双脱氧胞苷对核苷逆转录酶的选择性强3.4.1.1核苷类逆转录酶抑制剂stavudine司他3.4.1.1核苷类逆转录酶抑制剂3‘位引入生物电子等排体取代1’位存在DL两种光学异构提两者对逆转录酶抑制火星相当D构型骨髓抑制是L的10倍临床使用L构型临床主要用于抗HBV治疗lamivudine拉米夫定3TCP63上三3.4.1.1核苷类逆转录酶抑制剂3‘位引入生物电子等排体3.4.1.2非核苷类逆转录酶抑制剂与拟转录酶疏水口袋结合，引起构像变化二氮杂卓环母核特异性高极易耐药nevirapine耐韦拉平P64下3.4.1.2非核苷类逆转录酶抑制剂与拟转录酶疏水口袋结合3.4.2蛋白酶抑制剂基于蛋白酶底物结构设计抑制剂包括肽类结构和非肽结构自学3.4.2蛋白酶抑制剂基于蛋白酶底物结构设计抑制剂自学整合酶抑制剂HIV复制周期中，整合酶负责将DNA整合入宿主细胞染色体抑制剂主要应用分子对接技术搜索普遍具有二酮酸基团整合酶抑制剂HIV复制周期中，整合酶负责将DNA整合入宿主细融合抑制剂病毒膜融合机理是包膜病毒（如HIV、HBV和HCV等）特有的感染机理，“融合”是包膜病毒攻击并穿透宿主细胞的关键过程，是病毒感染的第一步。抑制HIV病毒被膜与宿主细胞融合靶点包括GP41，GP120等膜蛋白Enfuvirtide融合抑制剂病毒膜融合机理是包膜病毒（如HIV、HBV和HCV3.4.4鸡尾酒疗法抗艾滋病药物单独使用副作用大，容易产生耐药多种不同机制药物联