TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)

Toll样受体及其信号转导Toll

likereceptor

(TLR)

and

itscellsignalingToll样受体及其信号转导1•

病源体相关的分子模式（PAMP）与模式识别受体(PRR)Toll样受体（

TLR）内

容：•病源体相关的分子模式（PAMP）与模式识别受体(PRR)2病源体相关的分子模式（PAMP）小偷小摸交通违规

违章摆摊

官员腐败

劫持人质外敌入侵模式识别受体(PRR)治安联防/片警交通警察铁血城管中纪委防暴警察陆海空三军社会有机体的：病源体相关的分子模式（PAMP）模式识别受体(PRR)社会有3Health-threatening

pathogensHealth-threatening pathogens4a|OH

HOHO

HOHO._HO

—

P—

OH‘O—

P—

OH

HOHM'I

PAMPHOa|OHHOHOHOHO._H‘O—P—O5病源体相关的分子模式（PAMP）的特点•结构恒定,进化保守；•可被固有免疫的特定受体所识别;•病原体赖以生存、变化较小的主要部分(如病毒的双链RNA和细菌的脂多糖)，

因此病原体很难发生突变逃逸固有免疫的作用。病源体相关的分子模式（PAMP）的特点•结构恒定,进化保守；6PAMP分类：PAMP病毒/细菌胞核/产物CpGDNA单链RNA双链RNA脂多糖：革兰阴性菌肽聚糖：革兰阳性菌糖类/脂类细菌胞壁糖 脂：分枝杆菌甘露糖：

酵母菌PAMP分类：PAMP病毒/细菌CpGDNA单链RNA双链R7PAMP主要成分脂多糖(A)和肽聚糖(B)的结构Mur(MurNac)：乙酰胞壁酸；Glc(GIcNac)：乙酰葡糖胺。PAMP主要成分脂多糖(A)和肽聚糖(B)的结构8认识脂多糖

（LPS）• 脂多糖是PAMP的一个典型代表。对脂多糖的识别在固有免疫中有特殊的地位。•

首先，脂多糖为革兰阴性菌的胞壁成分，免疫刺激作用最

强，全身感染会引起内毒素休克。这一致命的综合征是全身细菌感染后大量细胞因子特别是TNF~a的分泌所引起，可导致脑、心、肾、肝等要害器官的衰竭，因而LPS又称内毒素。• LPS还是固有免疫信号转导研究的突破口之一，由此发现了相应的受体TLR4，及一些当初未知的炎症基因信号转

导和激活方式，开拓了研究固有免疫识别的新局面。认识脂多糖（LPS）• 脂多糖是PAMP的一个典型代表。对9模式识别受体Patternrecognition

receptor，PRR•模式识别受体是主要由免疫系统细胞

表达的、识别微生物特定分子结构即

病原相关分子模式的免疫受体。模式识别受体Patternrecognitionrece10模式识别受体特点：•胚系基因编码；•组成性地持续表达；•快速应答；•识别各种病原体表达的PAMP。模式识别受体特点：11模式识别受体种类与分布：•

体液中的模式识别分子:PRR的游离形式---五聚体蛋白：

识别PAMP成分中的磷酸胆碱。---甘露糖结合凝集素：识别PAMP的碳水化合物。---脂多糖识别蛋白模式识别受体种类与分布：•体液中的模式识别分子:PRR的游12模式识别受体种类与分布：• 细胞表面模式识别受体---甘露糖受体

（巨噬细胞）---清道夫受体

（巨噬细胞）:

LPS;脂蛋白；氧化LDL等---Toll样受体

(TLR1/2/4/5/6/10)识别PAMP的甘露糖受体（A）和清道夫受体(B)模式识别受体种类与分布：• 细胞表面模式识别受体识别PAMP13模式识别受体种类与分布：细胞内模式识别受体---Toll样受体

(TLR3/7/8/9)---NOD样受体---RIG-1样受体NLR:

MDP系吞噬溶酶体中解离的革兰阳性菌胞壁肽聚糖相关成分，属PAMP模式识别受体种类与分布：细胞内模式识别受体NLR:MDP系14NLRTLRRLRNLRTLRRLR15Toll样受体（

TLR）：TLR发现；•

TLR的分子结构与配体；•

TLR的胞内分布和定位；•

TLR信号转导与调控；•

TLR的生物学功能；•

靶向TLR的疾病治疗Toll样受体（TLR）：TLR发现；16TLR发现TLR发现17TollmutationDiscovery

of

Toll

/TLRsTollmutationDiscoveryofToll18TLRs

发现/研究进展

/潜在应用：TLR基因克隆和功能鉴定；TLR信号传导通路鉴定；

TLR在发育、抗感染免疫和其他生物学过程中的作用；

TLR:

疾病干预的靶点。TLRs发现/研究进展/潜在应用：TLR基因克隆和功能鉴19人类与果蝇Toll

/TLR进化树比较hTLR1hTLR6hTLR10hTLR2dToll9hTLR9hTLR7hTLR8hTLR5hTLR3hTLR4dToll6dToll8dToll718WheelerdTolldToll5dToll3dToll4人类果蝇*果蝇：9Toll;人类：10TLR;鼠：9TLR;人类与果蝇Toll/TLR进化树比较hTLR1hTLR20II: TLR的分子结构与配体II: TLR的分子结构与配体21TLR

的配体：*TLR的配体：*22aTLR8If¶?o(??

l}?½?@

'[AaTLR8If¶?o(??l}?½?@'[A23配体（PAMP）介导TLR的活化配体（PAMP）介导TLR的活化24TLR结构示意图胞外区跨膜区：富含Cys胞内区:TIR，蛋白

相互作用区•TLR

二聚化：

比如TLR3/4二聚体，TLR2/

TLR1异二聚体等。TLR结构示意图胞外区•TLR二聚化：比如TLR3/4二25TLR结构简图富含亮氨酸重复序列(TLR/IL-1R)TLR结构简图富含亮氨酸(TLR/IL-1R)2623LRR

；Dimer:

LRR12

/20

LRR20:

参与配体结合TLR3

ectodomainLRR23LRR；LRR27TIR

结构域介导的细胞互作TIRTIR结构域介导的细胞互作TIR28TIR

结构域介导的信号传递与调控TIR结构域介导的信号传递与调控29TLR的胞内分布和定位TLR的胞内分布和定位30• TLR广泛分布于免疫器官和心、脑、肺、肝、肾等器官组织内；• TLR主要表达在免疫细胞，在某些上皮细胞和成纤维细胞也有表达；• 不同的TLR可表达于不同细胞上；• 同一细胞可表达多种TLR。TLR的组织分布• TLR广泛分布于免疫器官和心、脑、肺、肝、肾等器官组织31TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)32Expressionpatterns

andPAMP

specificitiesExpressionpatternsandPAMPs33TLR胞内定位:

细胞膜配体；内体、溶酶体和内质网TLRTLR胞内定位:细胞膜配体；34@$gTLRTLRTrlacyl/2/4/5/6/1LPSHF-«BEndosorneTRAMTRJ

FHF-«BTLR2-TLR1M\088NF-<BTy[w

IIFLIInflammatory

cytokinesTIRAP•••@•

klyDBB•dependo‹›I

pet:hway@$gTLRTLR/2/4/5/6/1LPSHF-«BEnd35TLRVirus-infected

cellsPlesma

membraneEndolysosomepoly(I:C)dsRNAdsRNAInflammatory

cytokinesT,÷

‹••‹AutophagosomeUNC93B1IRF3TLRsERMyDB8(TLR3/7/8/9):BacteriaDNATLRBInflammatory

cytokinesT„

»

I

lFNIRF7TLRPlesmamembraneEndolysosome36TLR信号转导与调控TLR信号转导与调控37接头蛋白：MyD88衔接蛋白蛋白激酶：IRAK转录因子：

NF-κB病原体杀伤炎症基因TLR通路组成LPS配体受体接头蛋白：MyD88转录因子：NF-κB炎症基因TLR通路38MyD88－依赖／非依赖信号转导通路MyD88－依赖／非依赖信号转导通路39AP1Target

geneMyD88依赖的信号转导通路AP1TargetgeneMyD88依赖的信号转导通路40MyD88非依赖的信号转导通路MyD88非依赖的信号转导通路41Toll

is

activated

by

the

processed

Spätzle

(left).

Toll

activationleads

to

intracellular

signaling

via

cytoplasmic

proteins

Tubeand

Pelle,

leading

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the

degradation

of

Cactus

and

nuclearlocalization

of

NF-κB

proteins

Dorsal

and

Dif.

Thesetranscription

factors

bind

to

promoters

of

target

genes,

such

asd

r

o

s

o

m

y

c

i

n

,

a

c

t

i

v

a

t

i

n

g

t

h

e

i

r

t

r

a

n

s

c

r

i

p

t

i

o

n

.果蝇Toll

受体通路：Tollisactivatedbytheproce42TLR信号转导的调控Cao

XT:

Nature

ImmunologyTLR信号转导的调控CaoXT:NatureImmun43TLR信号转导调控的意义•

正常生理状态下，机体存在着多种TLRs的调控机制，以维持免疫反应的平衡；•

既适度活化TLR信号通路清除病原体，

又防止TLR信号过度活化，以免发生过

强的免疫反应，造成内毒素休克和自身

免疫性疾病等。TLR信号转导调控的意义•正常生理状态下，机体存在着多种T44TLR信号转导的正调控•

酪氨酸激酶Btk参与TLR2

/4/9信号途径，增强NF-κB

活性，促进下游基因表达。TLR信号转导的正调控•酪氨酸激酶Btk参与TLR2/445TLR信号转导的负调控免疫细胞存在多层次的针

对不同靶点的负向调控因子，

可对TLR信号转导的的开启和传

导

起

到

精

确

的

调

控

作

用

。TLR信号转导的负调控免疫细胞存在多层次的针对不同靶点的负46TLRSBP-2TLRSBP-247TLR

信号通路的负调控的方式•胞外负调控因子－－如sTLR4，竞争性抑制；•跨膜负调控分子－－促使TLR连接复合体的解离，ST2；－－干扰功能复合体的形成，RP105•胞内负调控因子－－泛素化降解，如Triad3A降解TLR4／9；－－竞争抑制等；•病原体源性负调控因子TLR信号通路的负调控的方式•胞外负调控因子48病原体来源的负调控因子Bacteria

fights

back

against

TLRs!病原体来源的负调控因子Bacteriafightsbac49TLR

的生物学功能TLR的生物学功能50TLR

的生物学功能•

调节固有免疫和获得性免疫;•

抗微生物感染;•

组织损伤;•

发育;•

肿瘤发生与治疗TLR的生物学功能•调节固有免疫和获得性免疫;51TLRs

与免疫应答TLRs与免疫应答52I:Toll

突变果蝇对真菌和细菌等病原体易感性增强I:Toll突变果蝇对真菌和细菌等病原体易感性增强53Nature2000(CpG

DNA)Nature2000(CpGDNA)54Which

TLR

is

responsible

toCpG

DNA

stimulus??WhichTLRisresponsibletoCp55Alignment

of

human

and

mice toll

like

receptor9Identityof

75.5%

+Conserved

LRRAlignmentofhumanandmice to56Alignment

of

thecytoplasmic

domains

ofhuman

TLR

family

membersConserved

TIR

domainAlignmentofthecytoplasmicd57TLR9

expression

in

immunetissueTLR9expressioninimmunetiss58Construction

of

TLR9

knockout

miceConstructionofTLR9knockout59Impaired

responses

toCpGODN

in

TLR9-/-

cells

(

SplenocytesCpG

oligodeoxynucleotide

(ODN)

andnon-

CpGODN

?ImpairedresponsestoCpGODN60Impaired

responses

to

CpGODNin

TLR9-/-

cells.(Peritoneal

macrophages)ImpairedresponsestoCpGODN61Resistance

to

CpG

ODN-induced

shock

inTLR9-/-

miceResistancetoCpGODN-induced62TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)63dh$hbt'0

ih

"SS M¶D88-D9

cI9htdh$SS M¶D88-D9 cI9ht64MyD88

KO

Mice

Are

Resistant

to

LPS-Induced

EndotoxinShockMyD88KOMiceAreResistantto65Lack

of

LPS

Responsivenessin

MyD88

KO

MacrophagesLackofLPSResponsivenessin66Lack

ofLPS

Responsivenessin

MyD88

KO

BCellsLackofLPSResponsivenessin67TLRs

在固有免疫中的作用• 上调吞噬相关基因的表达，直接增强天然免疫细胞的吞噬与杀伤能力；• 促进免疫相关细胞因子和趋化因子的分泌；• 促进抗微生物肽（如防御素）的分泌。TLRs

识别PAMP是机体启动并扩大天然免疫效应的重要机制。TLRs在固有免疫中的作用• 上调吞噬相关基因的表达，直接68•

TLRs可诱导树突状细胞成熟；•

TLRs可诱T细胞向Th1或Th2分化；•

TLRs可诱导调节性T细胞活化；•

其他TLRs多环节调节获得性/特异性免疫应答•TLRs可诱导树突状细胞成熟；TLRs多环节调节获得性/69TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)70TLR

与肿瘤TLR与肿瘤71Nature

Med

2007NatureMed200772TLR4-MyD88

controls

antigen

presentationby

DCs

engulfing

apoptotic

bodiesin

vitroTLR4-MyD88controlsantigenpr73TLR4

expressionby

DCs

is

required

for

theimmune

responseagainst

dying

tumor

cells

in

vivoTLR4expressionbyDCsisrequ74The

immunogenicity

of

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tumor

cells

after

chemotherapy

orradiotherapy

depends

on

therelease

of

theTLR4ligand

HMGB1Theimmunogenicityofdyingtu75TLR4

and

its

ligand

HMGB1

are

both

required

forthesuccess

of

vaccination

against

tumorcellsTLR4anditsligandHMGB1are76TLR4

dictates

theefficacy

of

antitumorchemotherapy

and

radiotherapy

in

miceTLR4dictatestheefficacyof77TLR4

dictates

the

efficacy

of

antitumor

chemotherapy

inhumansTLR4dictatestheefficacyof78TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)79TLR与组织损伤OxPLsCell,

2008TLR与组织损伤OxPLsCell,200880Identification

of

Oxidative

Stress

and

Toll-like

Receptor4

Signaling

as

a

Key

Pathway

of

Acute

Lung

InjuryTLR4

Is

a

Susceptibility

Gene

for

Acute

Lung

InjuryIdentificationofOxidativeSt81Identification

of

Oxidative

Stress

andToll-like

Receptor4

Signaling

as

a

Key

Pathway

of

Acute

Lung

InjuryTRIF-TRAF6-NFkB-Cytokine

Signaling

Mediates

theSeverityof

Acid

Aspiration-Induced

Acute

Lung

InjuryIdentificationofOxidativeSt82Identification

of

Oxidative

Stress

andToll-like

Receptor4

Signaling

as

a

Key

Pathway

of

Acute

Lung

InjuryTLR4-TRIF-TRAF6-NFkB-Cytokine（IL-6）IdentificationofOxidativeSt83OxPLsOxPLs84靶向TLR的疾病治疗TLR拮抗剂与激动剂靶向TLR的疾病治疗85Iaagjun

wwjojnqIaagjunwwjojnq86Clinical

development:

vaccines

and

vaccine

adjuvantsClinicaldevelopment:vaccines87Clinical

development:

allergicdiseasesClinicaldevelopment:allergic88Clinical

development:

cancerClinicaldevelopment:cancer89Clinical

development:infectiousdiseases

and

otherindicationsClinicaldevelopment:90Clinical

development:

TLRantagonistsClinicaldevelopment:TLRanta91抑制TLR信号通路：拮抗剂抑制TLR信号通路：拮抗剂92阻断TLR配体—受体相互作用（sTLR2/sTLR4）阻断TLR配体—受体相互作用93阻断TLR配体—受体相互作用（TLR

抗体/

小分子化合物）阻断TLR配体—受体相互作用94阻断TLR胞内信号转导（小分子化合物）阻断TLR胞内信号转导95活化TLR信号通路：

激动剂DNA疫苗佐剂

（

CpG

DNA

）；•治疗免疫缺陷；•增强机体抗病毒/细菌等免疫应答。活化TLR信号通路：激动剂DNA疫苗佐剂（CpGDN96展 望•

进步长足；•

问题尚多；•

TLR

与疾病发生与治疗。展 望•进步长足；•问题尚多；97Thankyou!Thankyou!98TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)99Toll样受体及其信号转导Toll

likereceptor

(TLR)

and

itscellsignalingToll样受体及其信号转导100•

病源体相关的分子模式（PAMP）与模式识别受体(PRR)Toll样受体（

TLR）内

容：•病源体相关的分子模式（PAMP）与模式识别受体(PRR)101病源体相关的分子模式（PAMP）小偷小摸交通违规

违章摆摊

官员腐败

劫持人质外敌入侵模式识别受体(PRR)治安联防/片警交通警察铁血城管中纪委防暴警察陆海空三军社会有机体的：病源体相关的分子模式（PAMP）模式识别受体(PRR)社会有102Health-threatening

pathogensHealth-threatening pathogens103a|OH

HOHO

HOHO._HO

—

P—

OH‘O—

P—

OH

HOHM'I

PAMPHOa|OHHOHOHOHO._H‘O—P—O104病源体相关的分子模式（PAMP）的特点•结构恒定,进化保守；•可被固有免疫的特定受体所识别;•病原体赖以生存、变化较小的主要部分(如病毒的双链RNA和细菌的脂多糖)，

因此病原体很难发生突变逃逸固有免疫的作用。病源体相关的分子模式（PAMP）的特点•结构恒定,进化保守；105PAMP分类：PAMP病毒/细菌胞核/产物CpGDNA单链RNA双链RNA脂多糖：革兰阴性菌肽聚糖：革兰阳性菌糖类/脂类细菌胞壁糖 脂：分枝杆菌甘露糖：

酵母菌PAMP分类：PAMP病毒/细菌CpGDNA单链RNA双链R106PAMP主要成分脂多糖(A)和肽聚糖(B)的结构Mur(MurNac)：乙酰胞壁酸；Glc(GIcNac)：乙酰葡糖胺。PAMP主要成分脂多糖(A)和肽聚糖(B)的结构107认识脂多糖

（LPS）• 脂多糖是PAMP的一个典型代表。对脂多糖的识别在固有免疫中有特殊的地位。•

首先，脂多糖为革兰阴性菌的胞壁成分，免疫刺激作用最

强，全身感染会引起内毒素休克。这一致命的综合征是全身细菌感染后大量细胞因子特别是TNF~a的分泌所引起，可导致脑、心、肾、肝等要害器官的衰竭，因而LPS又称内毒素。• LPS还是固有免疫信号转导研究的突破口之一，由此发现了相应的受体TLR4，及一些当初未知的炎症基因信号转

导和激活方式，开拓了研究固有免疫识别的新局面。认识脂多糖（LPS）• 脂多糖是PAMP的一个典型代表。对108模式识别受体Patternrecognition

receptor，PRR•模式识别受体是主要由免疫系统细胞

表达的、识别微生物特定分子结构即

病原相关分子模式的免疫受体。模式识别受体Patternrecognitionrece109模式识别受体特点：•胚系基因编码；•组成性地持续表达；•快速应答；•识别各种病原体表达的PAMP。模式识别受体特点：110模式识别受体种类与分布：•

体液中的模式识别分子:PRR的游离形式---五聚体蛋白：

识别PAMP成分中的磷酸胆碱。---甘露糖结合凝集素：识别PAMP的碳水化合物。---脂多糖识别蛋白模式识别受体种类与分布：•体液中的模式识别分子:PRR的游111模式识别受体种类与分布：• 细胞表面模式识别受体---甘露糖受体

（巨噬细胞）---清道夫受体

（巨噬细胞）:

LPS;脂蛋白；氧化LDL等---Toll样受体

(TLR1/2/4/5/6/10)识别PAMP的甘露糖受体（A）和清道夫受体(B)模式识别受体种类与分布：• 细胞表面模式识别受体识别PAMP112模式识别受体种类与分布：细胞内模式识别受体---Toll样受体

(TLR3/7/8/9)---NOD样受体---RIG-1样受体NLR:

MDP系吞噬溶酶体中解离的革兰阳性菌胞壁肽聚糖相关成分，属PAMP模式识别受体种类与分布：细胞内模式识别受体NLR:MDP系113NLRTLRRLRNLRTLRRLR114Toll样受体（

TLR）：TLR发现；•

TLR的分子结构与配体；•

TLR的胞内分布和定位；•

TLR信号转导与调控；•

TLR的生物学功能；•

靶向TLR的疾病治疗Toll样受体（TLR）：TLR发现；115TLR发现TLR发现116TollmutationDiscovery

of

Toll

/TLRsTollmutationDiscoveryofToll117TLRs

发现/研究进展

/潜在应用：TLR基因克隆和功能鉴定；TLR信号传导通路鉴定；

TLR在发育、抗感染免疫和其他生物学过程中的作用；

TLR:

疾病干预的靶点。TLRs发现/研究进展/潜在应用：TLR基因克隆和功能鉴118人类与果蝇Toll

/TLR进化树比较hTLR1hTLR6hTLR10hTLR2dToll9hTLR9hTLR7hTLR8hTLR5hTLR3hTLR4dToll6dToll8dToll718WheelerdTolldToll5dToll3dToll4人类果蝇*果蝇：9Toll;人类：10TLR;鼠：9TLR;人类与果蝇Toll/TLR进化树比较hTLR1hTLR119II: TLR的分子结构与配体II: TLR的分子结构与配体120TLR

的配体：*TLR的配体：*121aTLR8If¶?o(??

l}?½?@

'[AaTLR8If¶?o(??l}?½?@'[A122配体（PAMP）介导TLR的活化配体（PAMP）介导TLR的活化123TLR结构示意图胞外区跨膜区：富含Cys胞内区:TIR，蛋白

相互作用区•TLR

二聚化：

比如TLR3/4二聚体，TLR2/

TLR1异二聚体等。TLR结构示意图胞外区•TLR二聚化：比如TLR3/4二124TLR结构简图富含亮氨酸重复序列(TLR/IL-1R)TLR结构简图富含亮氨酸(TLR/IL-1R)12523LRR

；Dimer:

LRR12

/20

LRR20:

参与配体结合TLR3

ectodomainLRR23LRR；LRR126TIR

结构域介导的细胞互作TIRTIR结构域介导的细胞互作TIR127TIR

结构域介导的信号传递与调控TIR结构域介导的信号传递与调控128TLR的胞内分布和定位TLR的胞内分布和定位129• TLR广泛分布于免疫器官和心、脑、肺、肝、肾等器官组织内；• TLR主要表达在免疫细胞，在某些上皮细胞和成纤维细胞也有表达；• 不同的TLR可表达于不同细胞上；• 同一细胞可表达多种TLR。TLR的组织分布• TLR广泛分布于免疫器官和心、脑、肺、肝、肾等器官组织130TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)131Expressionpatterns

andPAMP

specificitiesExpressionpatternsandPAMPs132TLR胞内定位:

细胞膜配体；内体、溶酶体和内质网TLRTLR胞内定位:细胞膜配体；133@$gTLRTLRTrlacyl/2/4/5/6/1LPSHF-«BEndosorneTRAMTRJ

FHF-«BTLR2-TLR1M\088NF-<BTy[w

IIFLIInflammatory

cytokinesTIRAP•••@•

klyDBB•dependo‹›I

pet:hway@$gTLRTLR/2/4/5/6/1LPSHF-«BEnd134TLRVirus-infected

cellsPlesma

membraneEndolysosomepoly(I:C)dsRNAdsRNAInflammatory

cytokinesT,÷

‹••‹AutophagosomeUNC93B1IRF3TLRsERMyDB8(TLR3/7/8/9):BacteriaDNATLRBInflammatory

cytokinesT„

»

I

lFNIRF7TLRPlesmamembraneEndolysosome135TLR信号转导与调控TLR信号转导与调控136接头蛋白：MyD88衔接蛋白蛋白激酶：IRAK转录因子：

NF-κB病原体杀伤炎症基因TLR通路组成LPS配体受体接头蛋白：MyD88转录因子：NF-κB炎症基因TLR通路137MyD88－依赖／非依赖信号转导通路MyD88－依赖／非依赖信号转导通路138AP1Target

geneMyD88依赖的信号转导通路AP1TargetgeneMyD88依赖的信号转导通路139MyD88非依赖的信号转导通路MyD88非依赖的信号转导通路140Toll

is

activated

by

the

processed

Spätzle

(left).

Toll

activationleads

to

intracellular

signaling

via

cytoplasmic

proteins

Tubeand

Pelle,

leading

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the

degradation

of

Cactus

and

nuclearlocalization

of

NF-κB

proteins

Dorsal

and

Dif.

Thesetranscription

factors

bind

to

promoters

of

target

genes,

such

asd

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.果蝇Toll

受体通路：Tollisactivatedbytheproce141TLR信号转导的调控Cao

XT:

Nature

ImmunologyTLR信号转导的调控CaoXT:NatureImmun142TLR信号转导调控的意义•

正常生理状态下，机体存在着多种TLRs的调控机制，以维持免疫反应的平衡；•

既适度活化TLR信号通路清除病原体，

又防止TLR信号过度活化，以免发生过

强的免疫反应，造成内毒素休克和自身

免疫性疾病等。TLR信号转导调控的意义•正常生理状态下，机体存在着多种T143TLR信号转导的正调控•

酪氨酸激酶Btk参与TLR2

/4/9信号途径，增强NF-κB

活性，促进下游基因表达。TLR信号转导的正调控•酪氨酸激酶Btk参与TLR2/4144TLR信号转导的负调控免疫细胞存在多层次的针

对不同靶点的负向调控因子，

可对TLR信号转导的的开启和传

导

起

到

精

确

的

调

控

作

用

。TLR信号转导的负调控免疫细胞存在多层次的针对不同靶点的负145TLRSBP-2TLRSBP-2146TLR

信号通路的负调控的方式•胞外负调控因子－－如sTLR4，竞争性抑制；•跨膜负调控分子－－促使TLR连接复合体的解离，ST2；－－干扰功能复合体的形成，RP105•胞内负调控因子－－泛素化降解，如Triad3A降解TLR4／9；－－竞争抑制等；•病原体源性负调控因子TLR信号通路的负调控的方式•胞外负调控因子147病原体来源的负调控因子Bacteria

fights

back

against

TLRs!病原体来源的负调控因子Bacteriafightsbac148TLR

的生物学功能TLR的生物学功能149TLR

的生物学功能•

调节固有免疫和获得性免疫;•

抗微生物感染;•

组织损伤;•

发育;•

肿瘤发生与治疗TLR的生物学功能•调节固有免疫和获得性免疫;150TLRs

与免疫应答TLRs与免疫应答151I:Toll

突变果蝇对真菌和细菌等病原体易感性增强I:Toll突变果蝇对真菌和细菌等病原体易感性增强152Nature2000(CpG

DNA)Nature2000(CpGDNA)153Which

TLR

is

responsible

toCpG

DNA

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of

human

and

mice toll

like

receptor9Identityof

75.5%

+Conserved

LRRAlignmentofhumanandmice to155Alignment

of

thecytoplasmic

domains

ofhuman

TLR

family

membersConserved

TIR

domainAlignmentofthecytoplasmicd156TLR9

expression

in

immunetissueTLR9expressioninimmunetiss157Construction

of

TLR9

knockout

miceConstructionofTLR9knockout158Impaired

responses

toCpGODN

in

TLR9-/-

cells

(

SplenocytesCpG

oligodeoxynucleotide

(ODN)

andnon-

CpGODN

?ImpairedresponsestoCpGODN159Impaired

responses

to

CpGODNin

TLR9-/-

cells.(Peritoneal

macrophages)ImpairedresponsestoCpGODN160Resistance

to

CpG

ODN-induced

shock

inTLR9-/-

miceResistancetoCpGODN-induced161TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)162dh$hbt'0

ih

"SS M¶D88-D9

cI9htdh$SS M¶D88-D9 cI9ht163MyD88

KO

Mice

Are

Resistant

to

LPS-Induced

EndotoxinShockMyD88KOMiceAreResistantto164Lack

of

LPS

Responsivenessin

MyD88

KO

MacrophagesLackofLPSResponsivenessin165Lack

ofLPS

Responsivenessin

MyD88

KO

BCellsLackofLPSResponsivenessin166TLRs

在固有免疫中的作用• 上调吞噬相关基因的表达，直接增强天然免疫细胞的吞噬与杀伤能力；• 促进免疫相关细胞因子和趋化因子的分泌；• 促进抗微生物肽（如防御素）的分泌。TLRs

识别PAMP是机体启动并扩大天然免疫效应的重要机制。TLRs在固有免疫中的作用• 上调吞噬相关基因的表达，直接167•

TLRs可诱导树突状细胞成熟；•

TLRs可诱T细胞向Th1或Th2分化；•

TLRs可诱导调节性T细胞活化；•

其他TLRs多环节调节获得性/特异性免疫应答•TLRs可诱导树突状细胞成熟；TLRs多环节调节获得性/168TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)169TLR

与肿瘤TLR与肿瘤170Nature

Med

2007NatureMed2007171TLR4-MyD88

controls

antigen

presentationby

DCs

engulfing

apoptotic

bodiesin

vitroTLR4-MyD88controlsantigenpr172TLR4

expressionby

DCs

is

required

for

theimmune

responseagainst

dying

tumor

cells

in

vivoTLR4expressionbyDCsisrequ173The

immunogenicity

of

dying

tumor

cells

after

chemotherapy

orradiotherapy

depends

on

therelease

of

theTLR4ligand

HMGB1Theimmunogenicityofdyingtu174TLR4

and

its

ligand

HMGB1

are

both

required

forthesuccess

of

vaccination

against

tumorcellsTLR4anditsligandHMGB1are175TLR4

dictates

theeffic