乙肝指南中干扰素应用课件

2010年乙肝指南对干扰素

治疗乙肝的推荐兰州远方药业201104032010年乙肝指南对干扰素

治疗乙肝的推荐兰州远方药业

主要内容1干扰素简介23指南对干扰素的推荐运德素简介2-主要内容1干扰素23指南对干扰素的推荐运德素2-

主要内容1干扰素简介23指南对干扰素的推荐运德素简介3-主要内容1干扰素23指南对干扰素的推荐运德素3-细胞因子细胞因子：病毒感染机体后导致机体产生的最初也是最重要的反应就是刺激机体产生多种细胞因子。是由免疫效应细胞核某些基质细胞释放的一大类生物活性多肽。

干扰素白细胞介素集落刺激因子趋化因子肿瘤坏死因子生长因子细胞因子1、认识最早2、与病毒感染关系最为密切3、基因工程技术最为成熟，生产规模最大，剂型最多4-细胞因子细胞因子：病毒感染机体后导致机体产生干扰素

干扰素：是机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。上世纪初：当两种病毒感染同一宿主细胞时，病毒间存在相互拮抗,即病毒间干扰现象1957：英国学者正式称这种物质为干扰素

5-干扰素干扰素：是机体受到病毒感染时，免干扰素分类

IFN(interferon）IFN－αIFN－βIFN－γIFN－αl(b)IFN－α2(a.b)IFN－α3等6-干扰素分类IFNIFN－αIFN－βIFN－γIFNα、β

、γ三大类干扰素的主要区别

α干扰素β干扰素γ干扰素结构分子量基因位点稳定性稳定稳定不稳定165个氨基酸富含亮氨酸和谷氨酸166个氨基酸(含糖基）146个氨基酸(二聚体）18500～194001900020000第9对染色体第9对染色体第12对染色体7-α、β、γ三大类干扰素的主要区别α干扰素结构分子量基因位α﹑β﹑γ三大类干扰素的主要区别

α干扰素抗病毒临床应用肝炎、疱疹病毒感染、乳头瘤病毒感染（尖锐湿疣）、呼吸道病毒感染、汉坦病毒（流行性出血热）、肿瘤（白血病、卡波西肉瘤、黑色素瘤）、哮喘多发性硬化、乙肝、重症小儿病毒性脑炎，缺点：易出现中和抗体，从而降低疗效。慢性风湿性关节炎、免疫缺陷疾病（艾滋病）、遗传性过敏性皮炎、嗜伊红细胞增多症。抗肿瘤及免疫调节较强较强弱较强较弱较弱γ干扰素β干扰素8-α﹑β﹑γ三大类干扰素的主要区别α干扰素抗病毒临床应用肝炎干扰素的生物学特性广谱抗病毒作用：诱生抗病毒蛋白，抑制多种病毒在细胞内的复制；抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞生长，增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性；免疫调节作用：增强T、B淋巴细胞、NK细胞及巨噬细胞功能，促进机体对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和清除作用；抗纤维化作用：抑制胶原蛋白基因mRNA的表达，刺激释放抑制胶原合成、促进胶原降解的细胞因子，抑制储脂细胞的激活，进而改善肝纤维化。9-干扰素的生物学特性广谱抗病毒作用干扰素抗病毒作用机理干扰素同种细胞受体促进细胞毒性T淋巴细胞增值，激活NK细胞杀伤活性，增强巨噬细胞的吞噬能力，促进免疫应答增强免疫能力阻止病毒侵袭抗病毒蛋白2`-5`腺甘酸合成酶磷酸二脂酶蛋白酶病毒mRNA降解病毒蛋白转译抑制病毒蛋白合成起始受阻抑制病毒复制清除病毒10-干扰素抗病毒作用机理干扰素同种细胞受体促进细胞毒性T淋巴细胞干扰素抗肿瘤作用机理干扰素抗肿瘤诱导细胞因子IL-1,IL-2,TNF等产生促进细胞毒T淋巴细胞增殖激活NK细胞的杀伤活性增强巨噬细胞的吞噬能力增强免疫系统识别和清除能力增加MHC-I和MHC-II抗原表达促进免疫应答下调肿瘤基因抑制生长因子受体表达促进肿瘤细胞调亡抑制肿瘤细胞增殖11-干扰素抗肿瘤作用机理干扰素抗肿瘤诱导细胞因子IL-1,IL-

主要内容1干扰素简介23指南对干扰素的推荐运德素简介12-主要内容1干扰素23指南对干扰素的推荐运德素12Treatmentoptionsandlandmarkstudies*Yearoffirstmarketingapproval

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2-S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007..6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65-73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678-686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.1992Interferonsapproved

forCHBtreatment120032005200720081998LVD2PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10REVEALdataassociatesviralloadwithcirrhosis/HCC7,82004Landmarkstudy:antiviraltherapy

slowsdiseaseprogressioninCHB4200613-Treatmentoptionsandlandmark《慢性乙型肝炎防治指南》2010版我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。14-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版我国已批准普通干扰素（2慢乙肝治疗目标2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间EASL临床指南2009：对于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴(不论是否伴随血清转换至anti-HBs)；对于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点；对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg(+)患者、及HBeAg(-)患者，其次的理想终点是HBVDNA持续处于不可测水平15-慢乙肝治疗目标2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：15干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对干扰素作用的基本认识：慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。16-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对干扰素作用的基本认识：16-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对干扰素作用的基本认识：目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。17-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对干扰素作用的基本认识：17-就会AdaptedfromLaiCL,etal.JMedVirol.

2000;61:367-373.HBV病毒体在病毒聚合酶的作用下,前基因组RNA转换为部分dsDNA部分dsDNA亚病毒颗粒肝细胞mRNA细胞质细胞核前核心蛋白/核心蛋白HBeAg内质网HBcAgHBsAgcccDNA负链DNA包裹了前基因组的mRNADNA聚合酶DNA聚合酶IFN同种细胞受体抗病毒蛋白(2,5-AS等)2,5-AS=2,5-寡腺苷酸合成酶IFN作用于RNA水平

可使HBeAg和HBVDNA同时阴转18-就会AdaptedfromLaiCL,etal.基于免疫的抗病毒治疗为何能实现更高的目标？100%0%直接病毒抑制免疫调节HBVDNASustainedphaseAssaylimit抑制病毒复制清除感染肝细胞InductionphaseNAAPCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽

（而且在没有变异的前提下）19-基于免疫的抗病毒治疗为何能实现更高的目标？100%0%直接病antiviralstateantiviralstateantiviralstateantiviralstate干扰素保护未感染细胞使未感染肝细胞处于抗病毒状态感染肝细胞未感染肝细胞20-antiviralstateantiviralstate干扰素的作用机制转录翻译抑制蛋白糖基化抑制病毒成熟糖基转移酶

21-干扰素的作用机制转录翻译抑制蛋白糖基化抑制病毒成熟糖基转移酶活化DCCD8+CD4+cccDNAmRNA细胞核CD8+NK/NKTMHCIMHCI诱导2‘,5‘-寡聚腺苷合成酶激活核酸内切酶提高蛋白酶活性干扰素α直接抗病毒作用直接清除受感染肝细胞分泌细胞因子，降解病毒免疫调节作用MHCIIHBV感染的免疫应答和干扰素的作用22-活化DCCD8+CD4+cccDNAmRNA细胞核CD8+N干扰素为基础的治疗免疫控制成功的HBV治疗需要抗病毒疗效—阻止HBV复制宿主免疫应答－清除感染细胞干扰素:抗病毒和免疫调节上调I型主要组织相容性抗原复合物（MHC-1），Fc受体使CTL细胞分化提高宿主免疫应答，清除HBV感染的细胞干扰素已显示长期益处：◎降低肝硬化和HCC发生◎提高生存率◎增加HBsAg清除率23-干扰素为基础的治疗免疫控制成功的HBV治疗需要干SVR定义：治疗停止后24周，HBeAg-/anti-HBe+，HBVDNA-。结果：＊25例获SVA（26%）；＊

28例发生HBsAg血清转换（29%）；＊5例发生HCC，他们均未出现HBsAg血清学转换（P=0.02）；＊获得SVA这比未获SVA者更易发生HBsAg血清学转换（P＜0.0001）；结论：干扰素治疗获得SVR者长期随访见高比例的HBsAg血清转换，10年可达到60%，并降低HCC发生率。97例1987-2000年干扰素治疗的HBeAg阳性的慢乙肝。平均随访11年（4～

20年）18%8%80%60%

40%30%IFN治疗取得HBeAg转换后随访15年

80％的病人发生HBsAg清除24-SVR定义：治疗停止后24周，HBeAg-/anti-HBeSungJJYetalAlimentPharmacolTher2008*LC 28/241vs102/475;P=0.001*e(+) 20/791vs34/687;P=0.06利于IFN

利于无治疗Meta分析–IFN相比安慰剂可降低肝细胞癌的发生率25-SungJJYetalAlimentPharm84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFNα治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局26-84Niederauetal.NEngJMedHBeAg转阴或转换1-4HBsAg消失/血清转换病情缓解防止HCC生存期延长1.Hoofnagleetal1981,2.Fattovichetal1986,3.DiBisceglieetal1987,4.Chuetal2002,5.VanZonneveldHepatology2004

4681012

14年21.00.80.60.40.20HBeAg转阴HBeAg未转阴IFN治疗HBeAg转阴后HBsAg转阴的比例550％HBeAg转换HBsAg消失/血清转换干扰素治疗取得HBeAg转换后，80％以上疗效维持稳定27-HBeAg转阴或转换1-4HBsAg消失/血清转换1.Ho慢乙肝治疗目标2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间EASL临床指南2009：对于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴(不论是否伴随血清转换至anti-HBs)；对于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点；对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg(+)患者、及HBeAg(-)患者，其次的理想终点是HBVDNA持续处于不可测水平28-慢乙肝治疗目标2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：最大干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对于优先选择干扰素治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。29-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对于优先选择干扰干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议慢乙肝治疗目标：这些研究结果提示，干扰素对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBVDNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚至HBsAg消失的“理想”目标。30-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议慢乙肝治疗目标：这些研究结果提《慢性乙型肝炎防治指南》2010版荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者[49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%，但持久应答率仅为10%~47%(平均24%)[30,31](Ⅰ)。31-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版荟萃分析表《慢性乙型肝炎防治指南》2010版普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。32-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版普通IFN-3~5干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者，维持治疗时间长短与持续应答率有关。推荐疗程是6个月到1年，这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBVDNA明显下降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或未出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。33-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗应答与治疗时《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2×10拷贝／ml；[<4×10IU/mL](3)女性；

(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出

其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素8734-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素抗病毒疗效的预测因素《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。35-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的监测和随访35《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的监测和随访治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5)应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。36-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的监测和随访36《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素的不良反应及其处理1．流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2．一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。可根据不同情况降低IFN-α剂量；或停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。3．精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4．自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。37-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素的不良反应及其处理3《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，38-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的禁忌证38-

主要内容1干扰素简介23干扰素临床应用运德素简介39-主要内容1干扰素23干扰素临床应用运德素39-干扰素分类

IFN(interferon）IFN－αIFN－βIFN－γIFN－αl(b)IFN－α2(a.b)IFN－α3等40-干扰素分类IFNIFN－αIFN－βIFN－γIFNα1b干扰素中国人白细胞在受到病毒感染后最早出现和最主要的干扰素亚型是α1b在中国人的干扰素系统中，α1b干扰素是最主要的，更符合中国人的自然状态—中国人体内最主要的干扰素41-α1b干扰素中国人白细胞在受到病毒感染后最早出现和最主要的干抗病毒免疫调节抗肿瘤抗纤维化IFN-α1与α2比较<相同点>生物学作用相同临床适应症相同临床疗效相同★★胡德昌等，国产α1干扰素治疗乙型肝炎，现代传染病文集第三集，中国科技出版社，1995，203－205病毒性疾病恶性肿瘤血液病等42-抗病毒免疫调节IFN-α1与α2比较<相同点>IFNα1和α2比较<不同点>分子结构抗病毒活性MHCIIIFN-α1IFN-α2增加单核细胞MHCII表达166个氨基酸165个氨基酸且有30个氨基酸不同体外实验两者抗病毒活性不同体内抗病毒活性α1同α2相当或更高★★

人体内，IFN-α1同IFN-α2在激活NK细胞，诱生2‘-5’A合成酶活性相似43-IFNα1和α2比较<不同点>分子结构抗病毒活性MHCIIIIFN-α1和α2比较<不同点>克隆来源不良反应中和抗体产生率IFN-α1bIFN-α2aIFN-α2b正常中国人白细胞诱生西方人群白细胞诱生骨髓瘤细胞34%2.94%6.90%20.9%97%80%数据来源（1）候云德，全国第一界基因工程干扰素临床应用研讨会论文报告，深圳，1992（2）运德素III期临床研究总结表244-IFN-α1和α2比较<不同点>克隆来源不良反应中和抗体产干扰素中和抗体NeutralizingAntibody所有重组IFN均属异体蛋白，具有免疫源性，可以诱导机体产生干扰素抗体anti-IFNantibodyNA是其中针对干扰素生物学活性有关的抗原决定簇的抗体NA产生率和IFN亚型：α2a>α2b>α1bNA+IFNIFN分子中具有生物学活性的抗原决定簇发生改变IFN失去生物活性45-干扰素中和抗体NeutralizingAntibody所有中和抗体对治疗的影响乙肝患者中NA阴性的治疗效果明显好于NA阳性的患者丙肝患者病情的复发同与抗体的产生有密切的关系丙肝患者体内高滴度中和抗体早期出现可能是反跳原因之一肾细胞癌复发同患者体内中和抗体的出现有关MilellaM,etal.Neutralizingantibodiestorecombinantalpha-interferonandresponsetotherapyinchronichepatitisCvirusinfection[J].Liver,1993.13:146-148AntoelliG,etal,AntibodiestointerferoninhepatitisCpatientsrelapsingwhilecontinuingrecombinantIFNalpha2therapy.ClinExpImmunol.1996,104(3):384-387RoffiL,etal.BreakthroughduringrecombinantinterferonalphatherapyinpatientswithchronichepatitisCvirusinfection:prevalence,etiology,andmanagement.Hepatology,1995,21(3):645-64946-中和抗体对治疗的影响乙肝患者中NA阴性的治疗效果明显好于NA47-47-运德素®

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最适合中国人使用的干扰素从健康中国人白细胞中克隆到新型干扰素1b基因表达运德素®由中国疾病预防控制中心病毒所的科学家们首次中国独创基因工程药物，国家I类新药，中国自主知识产权中国人体内最主要的IFN亚型，最适合国人使用疗效确切，不良反应和中和抗体产生率低48-运德素®—最适合中国人使用的干扰素从健康中国人白细胞不良反应发生率发热流感样症状白细胞减少血小板减少脱发皮疹嗜睡或失眠消化道反应牙龈出血数据来源：运德素治疗慢性乙型肝炎III临床研究总结

02040608010034.218.59.15.40.62.11.40.90.649-不良反应发生率发热流感样症状白细胞减少血小板减少脱发皮疹嗜睡中国第一品质干扰素IFN-α1b中国人体内最主要的干扰素运德素®最适合中国人使用的干扰素50-中国第一品质干扰素IFN-α1b中国人体内最主要的干扰素运德讨论请描述干扰素在慢性乙型肝炎治疗中的地位。为什么这么说（这样定位）？51-讨论请描述干扰素在慢性乙型肝炎治疗中的地位。5152-52-志存高远大业有方53-志存高远大业有方53-资料可以编辑修改使用学习愉快！资料可以编辑修改使用课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！课件仅供参考哦，感谢您的观看感谢您的观看2010年乙肝指南对干扰素

治疗乙肝的推荐兰州远方药业201104032010年乙肝指南对干扰素

治疗乙肝的推荐兰州远方药业

主要内容1干扰素简介23指南对干扰素的推荐运德素简介58-主要内容1干扰素23指南对干扰素的推荐运德素2-

主要内容1干扰素简介23指南对干扰素的推荐运德素简介59-主要内容1干扰素23指南对干扰素的推荐运德素3-细胞因子细胞因子：病毒感染机体后导致机体产生的最初也是最重要的反应就是刺激机体产生多种细胞因子。是由免疫效应细胞核某些基质细胞释放的一大类生物活性多肽。

干扰素白细胞介素集落刺激因子趋化因子肿瘤坏死因子生长因子细胞因子1、认识最早2、与病毒感染关系最为密切3、基因工程技术最为成熟，生产规模最大，剂型最多60-细胞因子细胞因子：病毒感染机体后导致机体产生干扰素

干扰素：是机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。上世纪初：当两种病毒感染同一宿主细胞时，病毒间存在相互拮抗,即病毒间干扰现象1957：英国学者正式称这种物质为干扰素

61-干扰素干扰素：是机体受到病毒感染时，免干扰素分类

IFN(interferon）IFN－αIFN－βIFN－γIFN－αl(b)IFN－α2(a.b)IFN－α3等62-干扰素分类IFNIFN－αIFN－βIFN－γIFNα、β

、γ三大类干扰素的主要区别

α干扰素β干扰素γ干扰素结构分子量基因位点稳定性稳定稳定不稳定165个氨基酸富含亮氨酸和谷氨酸166个氨基酸(含糖基）146个氨基酸(二聚体）18500～194001900020000第9对染色体第9对染色体第12对染色体63-α、β、γ三大类干扰素的主要区别α干扰素结构分子量基因位α﹑β﹑γ三大类干扰素的主要区别

α干扰素抗病毒临床应用肝炎、疱疹病毒感染、乳头瘤病毒感染（尖锐湿疣）、呼吸道病毒感染、汉坦病毒（流行性出血热）、肿瘤（白血病、卡波西肉瘤、黑色素瘤）、哮喘多发性硬化、乙肝、重症小儿病毒性脑炎，缺点：易出现中和抗体，从而降低疗效。慢性风湿性关节炎、免疫缺陷疾病（艾滋病）、遗传性过敏性皮炎、嗜伊红细胞增多症。抗肿瘤及免疫调节较强较强弱较强较弱较弱γ干扰素β干扰素64-α﹑β﹑γ三大类干扰素的主要区别α干扰素抗病毒临床应用肝炎干扰素的生物学特性广谱抗病毒作用：诱生抗病毒蛋白，抑制多种病毒在细胞内的复制；抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞生长，增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性；免疫调节作用：增强T、B淋巴细胞、NK细胞及巨噬细胞功能，促进机体对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤和清除作用；抗纤维化作用：抑制胶原蛋白基因mRNA的表达，刺激释放抑制胶原合成、促进胶原降解的细胞因子，抑制储脂细胞的激活，进而改善肝纤维化。65-干扰素的生物学特性广谱抗病毒作用干扰素抗病毒作用机理干扰素同种细胞受体促进细胞毒性T淋巴细胞增值，激活NK细胞杀伤活性，增强巨噬细胞的吞噬能力，促进免疫应答增强免疫能力阻止病毒侵袭抗病毒蛋白2`-5`腺甘酸合成酶磷酸二脂酶蛋白酶病毒mRNA降解病毒蛋白转译抑制病毒蛋白合成起始受阻抑制病毒复制清除病毒66-干扰素抗病毒作用机理干扰素同种细胞受体促进细胞毒性T淋巴细胞干扰素抗肿瘤作用机理干扰素抗肿瘤诱导细胞因子IL-1,IL-2,TNF等产生促进细胞毒T淋巴细胞增殖激活NK细胞的杀伤活性增强巨噬细胞的吞噬能力增强免疫系统识别和清除能力增加MHC-I和MHC-II抗原表达促进免疫应答下调肿瘤基因抑制生长因子受体表达促进肿瘤细胞调亡抑制肿瘤细胞增殖67-干扰素抗肿瘤作用机理干扰素抗肿瘤诱导细胞因子IL-1,IL-

主要内容1干扰素简介23指南对干扰素的推荐运德素简介68-主要内容1干扰素23指南对干扰素的推荐运德素12Treatmentoptionsandlandmarkstudies*Yearoffirstmarketingapproval

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2-S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007..6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65-73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678-686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.1992Interferonsapproved

forCHBtreatment120032005200720081998LVD2PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10REVEALdataassociatesviralloadwithcirrhosis/HCC7,82004Landmarkstudy:antiviraltherapy

slowsdiseaseprogressioninCHB4200669-Treatmentoptionsandlandmark《慢性乙型肝炎防治指南》2010版我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。70-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版我国已批准普通干扰素（2慢乙肝治疗目标2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间EASL临床指南2009：对于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴(不论是否伴随血清转换至anti-HBs)；对于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点；对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg(+)患者、及HBeAg(-)患者，其次的理想终点是HBVDNA持续处于不可测水平71-慢乙肝治疗目标2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：15干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对干扰素作用的基本认识：慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。免疫功能正常人群感染HBV后能在短时期内有效清除病毒，基本不发展为慢性感染。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒。病程中患者反复出现肝脏炎性反应坏死和纤维化，甚至最终进展至肝硬化和肝细胞癌。72-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对干扰素作用的基本认识：16-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对干扰素作用的基本认识：目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用。73-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对干扰素作用的基本认识：17-就会AdaptedfromLaiCL,etal.JMedVirol.

2000;61:367-373.HBV病毒体在病毒聚合酶的作用下,前基因组RNA转换为部分dsDNA部分dsDNA亚病毒颗粒肝细胞mRNA细胞质细胞核前核心蛋白/核心蛋白HBeAg内质网HBcAgHBsAgcccDNA负链DNA包裹了前基因组的mRNADNA聚合酶DNA聚合酶IFN同种细胞受体抗病毒蛋白(2,5-AS等)2,5-AS=2,5-寡腺苷酸合成酶IFN作用于RNA水平

可使HBeAg和HBVDNA同时阴转74-就会AdaptedfromLaiCL,etal.基于免疫的抗病毒治疗为何能实现更高的目标？100%0%直接病毒抑制免疫调节HBVDNASustainedphaseAssaylimit抑制病毒复制清除感染肝细胞InductionphaseNAAPCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽

（而且在没有变异的前提下）75-基于免疫的抗病毒治疗为何能实现更高的目标？100%0%直接病antiviralstateantiviralstateantiviralstateantiviralstate干扰素保护未感染细胞使未感染肝细胞处于抗病毒状态感染肝细胞未感染肝细胞76-antiviralstateantiviralstate干扰素的作用机制转录翻译抑制蛋白糖基化抑制病毒成熟糖基转移酶

77-干扰素的作用机制转录翻译抑制蛋白糖基化抑制病毒成熟糖基转移酶活化DCCD8+CD4+cccDNAmRNA细胞核CD8+NK/NKTMHCIMHCI诱导2‘,5‘-寡聚腺苷合成酶激活核酸内切酶提高蛋白酶活性干扰素α直接抗病毒作用直接清除受感染肝细胞分泌细胞因子，降解病毒免疫调节作用MHCIIHBV感染的免疫应答和干扰素的作用78-活化DCCD8+CD4+cccDNAmRNA细胞核CD8+N干扰素为基础的治疗免疫控制成功的HBV治疗需要抗病毒疗效—阻止HBV复制宿主免疫应答－清除感染细胞干扰素:抗病毒和免疫调节上调I型主要组织相容性抗原复合物（MHC-1），Fc受体使CTL细胞分化提高宿主免疫应答，清除HBV感染的细胞干扰素已显示长期益处：◎降低肝硬化和HCC发生◎提高生存率◎增加HBsAg清除率79-干扰素为基础的治疗免疫控制成功的HBV治疗需要干SVR定义：治疗停止后24周，HBeAg-/anti-HBe+，HBVDNA-。结果：＊25例获SVA（26%）；＊

28例发生HBsAg血清转换（29%）；＊5例发生HCC，他们均未出现HBsAg血清学转换（P=0.02）；＊获得SVA这比未获SVA者更易发生HBsAg血清学转换（P＜0.0001）；结论：干扰素治疗获得SVR者长期随访见高比例的HBsAg血清转换，10年可达到60%，并降低HCC发生率。97例1987-2000年干扰素治疗的HBeAg阳性的慢乙肝。平均随访11年（4～

20年）18%8%80%60%

40%30%IFN治疗取得HBeAg转换后随访15年

80％的病人发生HBsAg清除80-SVR定义：治疗停止后24周，HBeAg-/anti-HBeSungJJYetalAlimentPharmacolTher2008*LC 28/241vs102/475;P=0.001*e(+) 20/791vs34/687;P=0.06利于IFN

利于无治疗Meta分析–IFN相比安慰剂可降低肝细胞癌的发生率81-SungJJYetalAlimentPharm84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFNα治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局82-84Niederauetal.NEngJMedHBeAg转阴或转换1-4HBsAg消失/血清转换病情缓解防止HCC生存期延长1.Hoofnagleetal1981,2.Fattovichetal1986,3.DiBisceglieetal1987,4.Chuetal2002,5.VanZonneveldHepatology2004

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14年21.00.80.60.40.20HBeAg转阴HBeAg未转阴IFN治疗HBeAg转阴后HBsAg转阴的比例550％HBeAg转换HBsAg消失/血清转换干扰素治疗取得HBeAg转换后，80％以上疗效维持稳定83-HBeAg转阴或转换1-4HBsAg消失/血清转换1.Ho慢乙肝治疗目标2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间EASL临床指南2009：对于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴(不论是否伴随血清转换至anti-HBs)；对于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点；对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg(+)患者、及HBeAg(-)患者，其次的理想终点是HBVDNA持续处于不可测水平84-慢乙肝治疗目标2010乙肝指南对慢乙肝治疗的总体目标：最大干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对于优先选择干扰素治疗的患者，经一段时间治疗后有病毒学或血清学应答者继续治疗；无应答者改变治疗方法，如联合或序贯使用核苷(酸)类似物治疗并不会影响后续治疗的效果。有些患者在干扰素治疗后由于免疫反应增强可能提高对核苷(酸)类似物的治疗应答。因此，干扰素治疗慢性乙型肝炎是实现“理想”治疗目标或“满意”治疗目标的重要治疗方法，干扰素是初治患者的优先选择药物。85-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议对于优先选择干扰干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议慢乙肝治疗目标：这些研究结果提示，干扰素对慢性乙型肝炎的治疗应答较持久、治疗目标相对更高，即有望在相对确定的疗程内达到HBVDNA明显下降或抑制病毒的“基本”目标，更有望争取实现HBeAg血清学转换的“满意”目标，甚至HBsAg消失的“理想”目标。86-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议慢乙肝治疗目标：这些研究结果提《慢性乙型肝炎防治指南》2010版荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者[49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90%，但持久应答率仅为10%~47%(平均24%)[30,31](Ⅰ)。87-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版荟萃分析表《慢性乙型肝炎防治指南》2010版普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。88-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版普通IFN-3~5干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗应答与治疗时间长短有关，对已发生应答的患者，维持治疗时间长短与持续应答率有关。推荐疗程是6个月到1年，这是根据临床试验设计确定的。但已有初步研究结果显示，适当延长治疗时间可提高应答率；对于已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发机会；对于部分应答患者，如HBVDNA明显下降、甚至降低到检测水平之下，但HBeAg不消失或未出现抗-HBe血清转换的患者，延长疗程有助于提高HBeAg血清学转换率。对于治疗一段时间后无应答的患者，经过继续观察治疗后仍无应答，可在未完成1年基本疗程时，改变治疗方案，如联合或改用其他药物治疗。89-干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗应答与治疗时《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2×10拷贝／ml；[<4×10IU/mL](3)女性；

(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出

其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素8790-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素抗病毒疗效的预测因素《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测以排除妊娠。91-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的监测和随访35《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的监测和随访治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每1~2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；(5)应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。92-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的监测和随访36《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素的不良反应及其处理1．流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。2．一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。可根据不同情况降低IFN-α剂量；或停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。3．精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4．自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。93-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素的不良反应及其处理3《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，94-《慢性乙型肝炎防治指南》2010版干扰素治疗的禁忌证38-

主要内容1干