代谢综合征及其防治

代谢综合征及其防治1第1页，共53页。内容概要代谢综合征定义及流行病学胰岛素抵抗发病机制胰岛素抵抗与相关疾病的关系代谢综合征的防治2第2页，共53页。代谢综合征的提出长期以来,人们即发现许多慢性疾病如糖尿病、高血压、血脂异常等常合并存在，它们之间是否存在内在联系及共同的病理生理基础是人们一直以来努力探询的问题.Reaven于1988年48界ADA年会上首次提出X综合征的概念，后也被称之为胰岛素抵抗综合征、代谢综合征等。3第3页，共53页。代谢综合征的提出1989年,Kaplan将男性肥胖、糖耐量异常、高甘油三酯血症和高血压综合起来并称为“死亡四重奏”。1999年，WTO正式提出和采用代谢综合征的定义，确定其为相对独立和具有独特临床意义的一种疾病。4第4页，共53页。代谢综合征是以胰岛素抵抗为基础，遗传与环境因素共同参与的多基因多因素复合病，是心血管疾病危险因素的会合和相互作用。将多种代谢异常与心脑血管疾病联系起来，使人们对多种慢性疾病本质有了新的认识，导致防治对策的改变,强调综合治疗。5第5页，共53页。代谢综合征的提出促进了包括内分泌、心脑血管病、妇产科及肾脏病科等多学科的交叉与渗透，十余年来一直是医学前沿研究中的一大亮点。6第6页，共53页。代谢综合征：冰山概念心血管负担就象是冰山的一角，而潜在的那一部分就是一系列的代谢异常（引自JPDespres）。环境代谢综合征生活方式遗传2型糖尿病血脂异常高血压肥胖3条或3条以上标准腰围高血压甘油三酯血糖HDL-C心血管事件发生率×37第7页，共53页。葡萄糖调节受损(糖耐量减低或空腹血糖异常或糖尿病)和(或)胰岛素低抵抗（在高胰岛素正常血糖情况下，葡萄糖摄取低于所研究的人群25%位点(lowestquartile)）代谢综合征:WHO定义同时伴有下列2种或更多的成分：

高血压≥140/90mmHg高甘油三酯血症和(或)0.9mmol/(35mg%);1

高密度脂蛋白胆固醇降低男性＜0.9mmol/(35mg%);1

女性＜1.0mmol/39mg%中心肥胖腰臀比(WHR):男性＞0.90;女性＞0.85BMI＞30kg/m2,(亚洲人BMI＞25)微量白蛋白尿尿白蛋白排泄率≥20gmin-1

或(白蛋白/肌酐值≥30mgg-1)8第8页，共53页。代谢综合征其他成分高尿酸血症多囊卵巢综合征瘦素抵抗凝血纤溶系统异常:如血PAI-19第9页，共53页。代谢综合征的诊断-来自WHO和NCEPATPIII的标准Mets指标WHONCEPATPIII高血压正在接受降压治疗BP>140/90mmHg降压治疗及/或BP>130/85mmHg血脂异常血浆TG>1.7mmol/L(150mg/dl)及/或HDL-C:男性<0.9mmol/L(35mg/dl),女性<1.0mmol/L(40mg/dl)血浆TG>150mg/dlHDL-C:男性<40mg/dl,女性<50mg/dl肥胖BMI>30kg/m2及/或腰臀比:男性>0.9,女性>0.85腰围:男性>102cm,女性>88cm血糖代谢异常IR&(or)2型糖尿病或糖耐量异常(IGT)空腹血糖>110mg/dl其他微量白蛋白尿=过夜尿白蛋白分泌率>20g/min(30mg/gCr)诊断标准IR&or2型糖尿病或IGT合并以上任何2项标准以上任何3项异常10第10页，共53页。代谢综合征流行病学11第11页，共53页。WHO定义EGIR定义代谢综合征发生率BalkauBetal.DiabetesMetab2002;28:364-76

EschwegeE.DiabetesMetab2003;29:6S19-2712第12页，共53页。美国人代谢综合征高度流行总体患病率为24％,男性与女性发病率相似代谢综合征发病率年龄(岁)根据NCEPATPIII诊断FordESetal.JAMA2001;286:1195-20013第13页，共53页。上海地区代谢综合征患病率

1998年9月-1999年10月,上海社区调查;完成调查1960例.

代谢综合征(高血糖-DM或IGT/IGF,同时合并高血压及血脂紊乱(高TG和/或低HDL-C血症)的患病率为20.87%,男女分别为19.07和22.08%,性别间无显著差异按照BMI分层后,无论性别,BMI>=25kg/m2者的代谢综合征患病率(29.88%)显著增加(p<0.01),是BMI<25kg/m2者(11.77%)的2.5倍.贾伟平等.<<老年医学与保健>>2000;6(3):125-12814第14页，共53页。代谢综合征病因代谢综合征是复杂的遗传与环境因素相互作用的结果，胰岛素抵抗（IR)是其中心环节。1995年，Stern提出著名的“共同土壤”学说，认为糖尿病、高血压、冠心病等都是在IR这个共同土壤中“生长”出来的。15第15页，共53页。胰岛素抵抗的定义是指胰岛素的靶器官或靶组织主要是骨骼肌、脂肪组织和肝脏对胰岛素的敏感性和反应性降低，因而正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应。16第16页，共53页。胰岛素抵抗的病因遗传因素侯选基因如：胰岛素受体基因，胰岛素受体底物基因，PI-3K基因，β3受体基因等环境因素饮食结构(如高脂饮食)肥胖尤其是中心性肥胖体力活动下降老龄化宫内营养不良17第17页，共53页。有关学说

节俭基因学说：人类在漫长的生存斗争中产生的“节俭基因”在社会进步，食物供应充足的今天使机体倾向于将过剩营养储存，从而容易引起肥胖和胰岛素抵抗。下丘脑垂体肾上腺轴（HPA)活性异常导致皮质醇及肾上腺来源雄激素分泌增多，性腺来源的性激素及生长激素分泌减少可导致腹型肥胖和胰岛素抵抗。18第18页，共53页。胰岛素抵抗的作用部位肝脏外周组织包括肌肉和脂肪最近的研究发现，胰岛β细胞本身也可能是胰岛素抵抗的靶位19第19页，共53页。胰岛素分子作用机制Cellmembrane-cell

95K

95KInsulinTranslocationGLUT4a

130Ka

130KSSSSSSGlucoseMediators

and/or

phosphorylationATPADPPPPP-TyrIntracellular

enzymes,

protein,RNA,

DNAsynthesis20第20页，共53页。INS抵抗受体前受体水平受体后INS分子结构异常INS拮抗物增加INS降解速度加速INS受体基因突变INS受体自身抗体肥胖对受体的影响受体底物↓葡萄糖运载体缺陷各种关键酶活化障碍INS分泌障碍胰岛素抵抗分子水平发病机理21第21页，共53页。科研工作中常见胰岛素敏感性评估方法正常血糖胰岛素钳技术（Clamp）：金标准微小模型（minimalModel）空腹胰岛素稳态模型（Homa-R）等胰岛素敏感指数胰岛素耐量试验22第22页，共53页。

临床工作中的胰岛素抵抗评估临床评分2型糖尿病或高血压或心梗家族史 2分WHR>0.85 1分血压>140/90mmHg 1分甘油三酯>1.9mmol/L 1分血尿酸>386.8mmol/L 1分脂肪肝（GT>25IU/L或B超显示） 1分<3分 3分 3分+IGT，DM或无胰岛素抵抗可疑抵抗 3分+NGT+FINS15mu/ml抵抗23第23页，共53页。胰岛素抵抗与相关疾病的关系24第24页，共53页。

IR与2型糖尿病IR是2型糖尿病的发病基础和中心环节,绝大部分患者均存在胰岛素抵抗；胰岛素抵抗可出现于疾病的较早期，即IGT和高危人群；胰岛素抵抗可作为单个预测指标；任何形式治疗均只能使之部分逆转；有关缺陷在NGT的2-DM后代中可发现。25第25页，共53页。胰岛素抵抗b细胞功能紊乱2型糖尿病26第26页，共53页。餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的细胞功能与胰岛素抵抗126mg/dL患糖尿病的年数2型糖尿病自然病程27第27页，共53页。28第28页，共53页。β细胞功能狭义:β细胞受葡萄糖刺激,引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力广义:β细胞受各种刺激,引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力29第29页，共53页。β细胞对血糖变化反应力度的能力β细胞对血糖变化反应速度的能力β细胞脉冲性分泌的能力正确理解β细胞功能30第30页，共53页。HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998UKPDS中的b细胞功能确诊后年数100-细胞功能-12-10-8-6-4-2024602040608031第31页，共53页。胰岛素抵抗是T2DM发病的基础大量研究表明，大部分2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗胰岛素抵抗可出现于2型糖尿病的早期胰岛素抵抗可以作为2型糖尿病的预测因子32第32页，共53页。胰岛素抵抗与胰岛细胞功能障碍相互作用导致IGT、2型糖尿病的发生、发展。33第33页，共53页。IR与肥胖肥胖尤其是中心性肥胖与胰岛素抵抗关系密切。肥胖常发生与IR之前，可通过多种机制诱发IR，而IR所伴随的高胰岛素血症也会反之使肥胖加重。肥胖者常常伴随高血压、高血脂等危险因素，均参与了胰岛素抵抗的发生。34第34页，共53页。肥胖诱导IR的机制脂肪细胞代谢及增生分化的异常脂肪细胞体积增大，导致胰岛素受体密度下降，胰岛素受体酪氨酸激酶异常等脂肪细胞分化障碍可能导致脂质的异位沉积脂肪组织细胞因子的作用：脂肪组织特异的细胞因子：瘦素、抵抗素、脂联素等炎症因子：TNF-α、IL-6、CRP、PAI-1等代谢产物：FFA35第35页，共53页。中心性肥胖的危害内脏脂肪对胰岛素抑制脂肪分解的作用相对抵抗，而其β3-肾上腺素能受体与儿茶酚胺的亲和力高、对其脂解作用敏感，因而内脏脂肪有更高的脂肪分解率，所释放的FFA大量直接进入门静脉循环，到达肝脏和其它外周组织（如肌肉组织），降低了其对胰岛素的敏感性。中心性肥胖者具有更明显的IR，更易导致IGT及2型糖尿病的发生。中心性肥胖更易出现血脂紊乱、纤溶活性异常继而导致动脉粥样硬化的发生。36第36页，共53页。肥胖、炎症和代谢综合征肥胖及有关代谢病生理变化可伴有慢性炎症反应，可由异常的细胞因子激活炎症的信号通路。流行病学、临床资料及实验研究结果提示，肥胖和炎症的关系是代谢综合征共同土壤的重要组成部分。炎症标志物（如超敏CRP）可用于代谢综合征的预测和诊断。37第37页，共53页。

IR与高血压高血压常与高胰岛素血症伴随存在，胰岛素引起高血压的机制：钠的潴留交感神经活动和去甲肾上腺素水平的升高抑制体内PGI2和

PGE2的合成使外周血管阻力增加细胞内钙及钙含量增加，对缩血管物质反应性增加38第38页，共53页。

IR与脂代谢紊乱:是因还是果?1）IR削弱了INS对脂肪代谢的作用，使脂肪分解加速，血中游离脂肪酸浓度升高，肝脏合成VLDL增加。2）IR降低了脂蛋白脂酶的活性，VLDL分解减少。使血甘油三酯水平升高。3）肝脂酶的活性增加使HDL-C分解增加，血中HDL2水平下降。IR对脂代谢的影响39第39页，共53页。游离脂肪酸等可诱导IR葡萄糖-脂肪酸循环是胰岛素抵抗发展的主要机理之一高水平FFA可通过抑制葡萄糖氧化酵解等机制抑制胰岛素介导的组织对葡萄糖的摄取FFA升高可促进肝糖异生,使肝葡萄糖输出增加高水平FFA可损害β细胞功能,产生“脂毒性”作用,脂质沉积可诱导β细胞的凋亡40第40页，共53页。IR与血管内皮功能

胰岛素具有血管活性功能，即胰岛素可引致内皮源性一氧化氮依赖性血管舒张。在胰岛素抵抗状态下，胰岛素介导的内皮依赖性血管舒张功能受损，内皮细胞功能异常，使患者发生大血管病变的危险性增加。41第41页，共53页。

IR与动脉粥样硬化

IR继发高胰岛素血症导致动脉粥样硬化的机制：1）胰岛素可诱导动脉壁细胞成分的生长和增殖2）脂代谢紊乱3）刺激各种生长因子，加速细胞增生4）使纤维蛋白溶解酶原激活剂抑制物（PAI）明显升高，使纤溶作用下降，同时PAI本身能够刺激血管壁增生

42第42页，共53页。胰岛素抵抗与心脑血管病变胰岛素抵抗遗传环境高胰岛素血症IGT/DM血脂异常高血压血凝/纤溶系统异常心脑血管病变血管内皮功能异常IGT/DM43第43页，共53页。代谢综合征的防治改善胰岛素抵抗是治疗的关键对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分，包括降糖、控压、减重、降脂抗凝等措施。强化宣教，防治应尽早开始。目前青少年肥胖发生率逐渐升高，他们将成为潜在的代谢综合征人群。44第44页，共53页。IR是代谢综合症的中心环节，改善IR是治疗的关键InsulinresistanceTargetHypertensionDyslipidemiaImpairedglucosetoleranceType2diabetesCoronaryheartdisease45第45页，共53页。胰岛素抵抗的治疗饮食控制总热量摄入，调整饮食结构。低脂、高碳水化合物、高纤维素饮食，补充微量元素。运动增加胰岛素敏感性，有利于控制血糖改善脂质代谢调整体重改善心肺功能药物干预及治疗46第46页，共53页。药物治疗增加机体对胰岛素的敏感性，不刺激胰岛素分泌抑制肝糖异生，减少肝糖输出促进外周组织骨骼肌,脂肪等摄取和利用葡萄糖促进胰岛素与受体结合活化受体β亚单位酪氨酸激酶促进糖原合成酶的活性和GLUT4及GLUT1的转位调节脂代谢,减少β细胞的脂毒性和脂凋亡改善纤溶活性,降低PAI-1水平和血小板的黏附聚集,因此有潜在的抗动脉硬化的作用双胍类药物作用机理47第47页，共53页。二甲双胍对血管的保护作用抗动脉粥样硬化作用纤溶活性增强对血小板凝集剂的敏感性降低增加动脉血流量，减轻动物实验性心肌梗塞可能有轻微降血压作用减轻胰岛素抵抗对心血管不良影响48第48页，共53页。二甲双胍的治疗效应减轻空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(1－2％)；降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高HDL胆固醇；减轻体重49第49页，共53页。药物治疗

胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物:

可作用于核受体PPARγ，促进葡萄糖转运利用，调节脂质代谢，可加强IRS、GLUT4、